趙云龍　丁程　姜博倫　郭惠琴

北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義

趙云龍丁程姜博倫郭惠琴#

北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是一種較新的應用于小細胞肺癌檢測的腫瘤標志物，血清ProGRP水平測定對小細胞肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異度，較神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）更適宜用于小細胞肺癌的早期診斷。其在小細胞肺癌治療過程中的療效評價及復發(fā)監(jiān)測上也體現(xiàn)了優(yōu)越性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率降低是其假陽性的主要因素。臨床上聯(lián)合檢測ProGRP和NSE，對小細胞肺癌的早期診斷、療效評價、復發(fā)監(jiān)測價值更大。

小細胞肺癌；血清ProGRP；腫瘤標志物

1　ProGRP的生物學特性

ProGRP是胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體結(jié)構(gòu)，存在于胎兒及新生兒肺組織和原發(fā)性肺癌組織中，特別是在SCLC組織中。GRP是一種由McDonald等［8］于1978年從豬非胃竇組織中分離出的，由27個氨基酸組成的類似蛙皮素的肽類物質(zhì)，具有促胃泌素分泌作用，故將其命名為GRP。研究發(fā)現(xiàn)，SCLC細胞能合成和釋放GRP，而GRP通過自分泌及旁分泌作用刺激腫瘤生長，并參與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程。然而GRP在血漿中不穩(wěn)定，半衰期只有2 min，不適于臨床檢測。而GRP前體的3種分子亞型的共同片段ProGRP（31～98）在血清中比GRP更穩(wěn)定［5］，被證實其在血清中的含量與GRP呈正相關(guān)［9］，而且在早期SCLC患者的腫瘤組織和血清中檢測均可升高［10-11］。因此，ProGRP作為診斷SCLC的腫瘤標志物，潛力巨大。

2　 ProGRP在SCLC診斷中的價值

2.1ProGRP在健康人及良性肺疾病患者血清中的濃度

健康人血清中ProGRP濃度的上限是50 pg/ ml，97%良性疾病患者血清中ProGRP濃度不超過80 pg/ml［7］。Stieber［12］檢測了74例良性肺疾病患者，只有5%的患者血清中ProGRP濃度高于50 pg/ml，全部患者ProGRP濃度低于75 pg/ml。Shibayama等［3］檢測了353例血標本，其中包括了103例肺良性疾病患者及108名健康者血清ProGRP水平。設閾值為49 pg/ml，健康組無血清ProGRP濃度超過該值，良性疾病組的假陽性率為6.8%。Lamy［13］檢測了59例良性肺疾病患者的血標本，達到96%特異度的閾值為53 pg/ml。Pawel等［14］檢測了1750例血標本，其中70名健康者平均濃度為10 pg/ml，390例良性疾病患者95%特異度在10～28 pg/ml，各組達到95%特異度閾值分別為健康者22 pg/ml，良性肺疾病者54 pg/ml。

2.2ProGRP在SCLC患者血清中的濃度

大量臨床資料顯示，ProGRP在SCLC患者血清中表現(xiàn)出很高的濃度［7，13］。Pawel等［14］檢測了1750例血標本，其中有肺癌667例。武靜［15］收集了1221例病例，其中NSCLC患者951例。SCLC患者270例，健康者500例。孫桂榮等［16］檢測了46例初診SCLC（局限期26例、廣泛期20例）、51例非小細胞肺癌（NSCLC）、45例肺良性疾病患者及56名健康者血清ProGRP水平，三項研究均顯示了ProGRP在SCLC患者血清中表現(xiàn)出很高的濃度。（表1）

2.3ProGRP鑒別SCLC的敏感度及特異度

不同的臨床試驗顯示［7，13］，ProGRP在診斷和鑒別SCLC中的作用與傳統(tǒng)用于鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標志物NSE相似，同時，多項研究認為，ProGRP在SCLC中明顯升高，與其他病理類型的肺癌或結(jié)核、肺炎相比具有明顯差異，與NSE相比較，ProGRP在SCLS診斷中的特異度與敏感度均高于NSE，是SCLC診斷及鑒別診斷中非常好的標志物［15，17］?，F(xiàn)有研究［17］認為，ProGRP平均值在男性與女性患者之間，在年齡＞60歲與＜60歲患者之間均無統(tǒng)計學差異。

表1　ProGRP在各組血清中的濃度（中位數(shù)）

孫桂榮等［16］的研究顯示：以對照組、肺良性疾病組、NSCLC組為對照，ProGRP的敏感度高于NSE，且ROC曲線下面積前者大于后者，提示ProGRP用于診斷SCLC較好，相比NSE而言，其對SCLC患者具有更高的輔助診斷價值。（表2）

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赫捷等［19］的Meta分析比較了ProGRP和NSE對SCLC的診斷效能。其分析共納入10篇文獻，累計病例為2536例，其中SCLC 935例，NSCLC 1601例，對照組849例。結(jié)果顯示，用于鑒別SCLC和NSCLC時，ProGRP的敏感度和特異度均優(yōu)于NSE。（表3）

2.4腫瘤標志物聯(lián)合檢測

由于單項血清腫瘤標志物對肺癌診斷的敏感度較低，故在特異度下降幅度不大的情況下，聯(lián)合檢測肺癌的首選血清標志物組合能有效地提高敏感度。

因ProGRP和NSE均為SCLC的特異性標志物，與SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌特性有關(guān)，研究表明［15，17］，二者聯(lián)合檢測具有更大的診斷價值。幾項ProGRP和NSE作為SCLC的診斷及預后指標的比較研究［3，20］認為，血清NSE水平是較好的預后指標，而ProGRP水平測定在SCLC與NSCLC疾病診斷方面則更具有臨床意義。國內(nèi)也有研究［15］得出結(jié)論，認為血清ProGRP水平可作為SCLC診斷、病情監(jiān)測、療效評估、預后判斷的敏感度和特異度指標，與NSE聯(lián)合檢測可進一步提高診斷的敏感度（94.1%）。

相反的是，國外也有研究認為［3，7，21］，ProGRP與ProGRP+NSE聯(lián)合檢測對SCLC診斷的敏感度無顯著性差異（P＞0.05）。國內(nèi)有學者研究［16］也認為，對SCLC的診斷，ProGRP和NSE聯(lián)合檢測的敏感度和特異度與ProGRP單項檢測比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

3　ProGRP在SCLC療效評價和復發(fā)監(jiān)測中的作用

目前，臨床療效評價主要依賴影像學檢查結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)［15，22］，化療后患者血清ProGRP的變化與影像學檢測的腫瘤大小變化具有良好的相關(guān)性，即腫瘤縮小或消失時，ProGRP較化療前明顯降低；腫瘤出現(xiàn)擴散轉(zhuǎn)移時，ProGRP較化療前明顯升高。在對SCLC進行治療的過程中，定期進行血清ProGRP水平測定，有助于對臨床治療效果的評估和復發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)。

3.1療效評價

Niho等［21］觀察了66例SCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%的患者血清ProGRP水平隨病情演變而變化，即化療前ProGRP升高，有效化療后ProGRP下降，腫瘤復發(fā)時再度升高。文獻顯示［7，22-23］，在予SCLC患者綜合治療前后，血清ProGRP水平變化反映了治療效果，血清ProGRP變化與患者對治療的反應具有良好的相關(guān)性，Akira等［22］報道，以治療前后CT掃描下的腫瘤直徑變化作為療效的衡量指標，血清ProGRP水平治療前后與腫瘤直徑變化百分率的相關(guān)系數(shù)為0.504（P＜0.0001）。國內(nèi)的研究［15］也得出了類似的結(jié)論，在經(jīng)治療已完全緩解的SCLC患者中，血清ProGRP水平已全部降至界值以下；部分緩解者約半數(shù)降到臨界值；而病情惡化的患者則檢測出結(jié)果呈上升趨勢。３.2復發(fā)監(jiān)測

表2　ProGRP和NSE對SCLC診斷的敏感度和特異度的比較

ProGRP可作為早期復發(fā)的獨立指標。已有研究［21，24-26］顯示，ProGRP在早期預測SCLC復發(fā)上較NSE更具有優(yōu)勢。Niho等［21］報道，在其研究的66例復發(fā)的SCLC患者中，86%的患者ProGRP水平在臨床診斷復發(fā)前出現(xiàn)異常。Okusaka等［25］報道，SCLC復發(fā)時，83%的患者ProGRP水平再次升高，較臨床癥狀出現(xiàn)平均提前35 d，而同時NSE升高比率為39%，較臨床癥狀出現(xiàn)平均提前20 d，差異具有統(tǒng)計學意義，說明ProGRP是一個早期預測SCLC復發(fā)的敏感指標。

表3　ProGRP與NSE對SCLC診斷價值的Meta分析

ProGRP水平變化與影像學檢測的腫瘤縮小具有良好的相關(guān)性［23］，并且緩解后再復發(fā)時，ProGRP水平的升高多比影像學顯示的結(jié)果提早出現(xiàn)。有案例報道［27］，SCLC患者在化療后血清ProGRP水平由727 pg/ml降至19 pg/ml，CT掃描見病灶明顯縮小，全身正電子發(fā)射斷層現(xiàn)象（18F-fluorodesoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）未見放射性異常攝取，臨床確定CR，接下來在隨訪中發(fā)現(xiàn)血清ProGRP水平升高，再次行全身FDG-PET掃描發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結(jié)出現(xiàn)復發(fā)，同時CT掃描卻無陽性發(fā)現(xiàn)，說明ProGRP水平監(jiān)測可作為肺癌復發(fā)的檢測指標。Okusaka等［25］和Sunaga等［26］的研究結(jié)果也表明，治療過程中和治療后定期進行血清ProGRP水平測定，有助于對臨床療效的評估和復發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)。

4　ProGRP測定的假陽性問題

文獻資料［28］顯示，ProGRP的假陽性主要來源于腎功能衰竭患者。據(jù)統(tǒng)計，在良性肺疾病中血ProGRP升高，51.6%為腎功能不全所致，排除腎功能異常患者（肌酐＞1.5 mg/dl）后，其假陽性率僅為2.5%。故臨床檢測ProGRP用于SCLC的診斷、判斷療效和復發(fā)時，必須同時檢查患者的腎功能，以排除腎小球濾過率降低所出現(xiàn)的血清ProGRP升高。

另外，部分結(jié)直腸癌、甲狀腺髓樣癌和前列腺癌患者ProGRP水平亦增高［29］，但總體水平較SCLC患者偏低（P＜0.05）。研究提示，檢測ProGRP時需排除慢性腎功能衰竭、結(jié)直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤，確保ProGRP對SCLC輔助診斷的可靠性。

Kudo等［30］發(fā)現(xiàn)，在ProGRP水平升高的NSCLC患者中，其臨床特性不同于其他NSCLC患者，提示血清ProGRP呈陽性的NSCLC患者，其腫瘤組織中可能具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化成分。故當NSCLC患者血清ProGRP水平高于正常時應高度警惕。

有案例報道［31］，ProGRP在不典型類癌的患者中也有升高，且病灶切除后血ProGRP水平下降，考慮可能是由于SCLC與不典型類癌的病灶組織都來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的緣故。

在臨床實踐中，也可以推斷當血清ProGRP＞0時，對SCLC具有診斷意義；而ProGRP＜200 pg/ml時，需要與NSCLC及其他情況（如：慢性腎功能衰竭、結(jié)直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤）相鑒別。

5　小結(jié)

目前，SCLC的確診主要依據(jù)：經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、痰細胞學檢查及手術(shù)；而病情變化的動態(tài)監(jiān)測主要依據(jù)影像學檢查（CT和/或PET/CT）。纖維支氣管鏡檢查及經(jīng)皮肺穿刺活檢，雖然確診率高，但為有創(chuàng)檢查，患者感受較為痛苦，且存在活檢失敗而無法獲得腫瘤組織、出血等風險，故多數(shù)患者難以接受再次及多次檢查；痰細胞學檢查為無創(chuàng)無痛檢查，但診斷的敏感度較低。而血清ProGRP水平檢測方便，患者也易接受。有研究者提出，在腎功能正常的情況下，把臨界值提高為200 ng/L，可用于高危人群的診斷，如吸煙者的篩查，這樣有利于早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的SCLC患者［32］，且對于無法獲得病理診斷的肺部占位性病變患者具有診斷意義。

綜上所述，ProGRP與NSE水平測定對SCLC患者有相似的診斷價值，但ProGRP測定的假陽性率更低，較NSE更具優(yōu)勢。檢測血清中ProGRP水平，對肺癌組織病理學分類有很大的價值，可用于SCLC的早期診斷，并可準確反映SCLC患者病情，評估治療效果和監(jiān)測腫瘤復發(fā)，而且其靈敏度和特異度均高于NSE。總之，血清ProGRP水平測定對SCLC患者的診治具有很高的臨床實用價值，值得臨床推廣。

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R734.2文獻標志嗎：A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.13

2015-12-16）

（corresponding author），郵箱：guohuiqin2@163.com