賀勝龍孫浩

兩種手術方法治療局限性腎癌的生存分析

賀勝龍①孫浩②

目的：回顧性評估腎部分切除術和根治性腎切除術兩種手術方式對局限性腎癌患者總生存率的影響。方法：納入1995-2015年江蘇大學附屬醫(yī)院532例進行腎臟手術的局限性腎癌（T1-T2N0M0）患者，分析其臨床資料，并使用Kaplan-Meier和Cox比例風險回歸模型進行生存分析。結(jié)果：532例患者行根治性腎切除術（RN）363例（68.2%），選擇性腎部分切除術（ePN）136例（25.6%），強迫性腎部分切除（iPN）33例（6.2%）。對所有患者平均隨訪73個月。PN相較于RN，低分期腎癌、高分化腎癌、非透明細胞癌患者所占比例較大。5（10）年生存率分別為：ePN 91.3（75.1）%，iPN 83.7（57.1）%，RN 81.1（64.9）%（P＜0.001）。包括年齡、性別、腫瘤大小、分化、組織學類型和手術年份的多因素分析顯示，相較于RN，PN可作為一個獨立的因素提高總生存率。結(jié)論：對于局灶性腎癌患者，PN比RN有更好的生存期，較大腫瘤（＞4 cm）和年齡較大的患者同樣受益于PN。

局限性腎癌； 保留腎單位手術； 根治性腎切除術； 總生存

First-author’s address：J iangsu University，Zhenjiang 212000，China

外科手術是局限性腎癌（T1-T2N0M0）的首選治療方法［1］，而切除腎腫瘤的方式包括保留腎功能的腎部分切除術（partial nephrectomy，PN）和根治性腎切除術（radical nephrectomy，RN）。保留腎功能的腎部分切除術，起先用于解剖性或功能性的孤立腎或者那些有遠期腎功能減退的患者。然而隨著技術的日益成熟，腎部分切除的使用范圍大為增加，甚至應用于對側(cè)腎功能正常的單側(cè)局灶性腎癌［2］，因其長期腫瘤結(jié)果等同于腎癌根治術［3］。結(jié)合有限的圍手術期發(fā)病率，PN已成為T1aN0M0期腎癌的首選治療方法［1，4］。一些學者認為PN在T1bN0M0甚至高風險腫瘤患者當中也是安全可行的［5］。這可能由于近期部分研究顯示PN保留了腎功能和降低了心血管疾病的發(fā)生率［5-7］，選擇性腎部分切除術（elective partial nephrectomy，ePN）長期死亡率低于RN［7］，以及保留腎單位手術患者術后生存質(zhì)量優(yōu)于根治性腎切除患者有關［8］。雖然PN保留腎功能這點無可爭議，但這種手術方式是否引起慢性腎臟病和心血管疾病以及非腎癌相關性死亡仍然一直存在爭論［9-11］。尤其是在van Poppel等［12］的一項前瞻性隨機化研究結(jié)果顯示ePN 比RN沒有明顯的生存優(yōu)勢之后成為熱點。

鑒于這些矛盾的結(jié)果，現(xiàn)對江蘇大學附屬醫(yī)院1995-2015年532例進行腎臟手術的局限性腎癌患者進行回顧性研究，探討PN和RN手術對患者總生存（overall survival，OS）的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析江蘇大學附屬醫(yī)院1995-2015年532例接受手術治療的局灶性腎癌（T1-T2N0M0）患者。術前大多行B超、CT、或MRI檢查。腫瘤分期根據(jù)2010年版AJCC的TNM分期系統(tǒng)。患者病歷資料來自醫(yī)院病案室。

1.2方法 患者根據(jù)病情采用不同的手術方法。包括根治性腎切除術（RN），選擇性腎部分切除術及強迫性腎部分切除（iPN）。PN的選擇基于腫瘤的大小、位置和術者的偏好及患者的抉擇。對側(cè)腎臟預先存在嚴重腎功能不全（GFR＜60 mL/min）和/或無正常腎臟的患者均采用iPN。而其他有手術適應證的PN采用可選擇性PN（elective partial nephrectomy，ePN）。同時分析患者的臨床資料。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用 χ2檢驗和Fisher確切率檢驗，Kaplan-Meier檢驗生存率，log rank檢驗用于組間比較，多變量Cox比例風險回歸模型評估生存率與所選擇的手術相關協(xié)變量之間的關聯(lián)。在所有檢驗中，雙側(cè)P＜0.05被認為是指標有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 532例患者中男329例（61.8%），女 203例（38.2%）； 年 齡 16～92歲， 平 均（60.3±11.7）歲。436例（82.0%）為透明細胞癌，61例（11.5%）為乳頭狀癌，22例（4.1%）為嫌色細胞癌，13例（2.4%）為未分類細胞癌。401例（75.4%） 為 T1N0M0期，131例（24.6%）為T2N0M0期腎細胞癌。478例（89.8%）為高分化腎癌，51例（9.6%）為中分化腎癌，3例（0.6%）為低分化腎癌。腫瘤直徑1.0～14.9 cm，平均（4.9±2.7）cm。所有患者隨訪10～149個月，平均73個月。截止數(shù)據(jù)收集日期，已經(jīng)有130例（24.4%）患者死亡或者其他原因失訪。RN平均隨訪（75±17）個月，與ePN（72±14）個月比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.07），但是與iPN（65±9）個月比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。

2.2手術方法與患者/腫瘤特征的相關性 患者中 ePN有 136例（25.6%），iPN 33例（6.2%），RN 364例（68.2%）。PN組腫瘤直徑明顯小于RN組（P＜0.001），因此，早期腎癌患者往往比更高分期的患者更易獲得PN治療。相比RN（14.2%），ePN（23.4%）與iPN（20.4%）中非透明細胞癌患者比例更高。非透明細胞癌直徑（4.9±2.2）cm與透明細胞癌（5.0±2.3）cm比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.57）?；颊吣挲gePN組（58.3±11.5）歲明顯比RN組（62.4±11.6）歲年輕（P＜0.001）。接受ePN治療的患者中，男性多于女性（28.0%與21.8%，P＜0.001），男性腫瘤直徑（4.9±2.3）cm與女性腫瘤直徑（5.0±2.6）cm比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.14）。

2.3腫瘤/患者特征及手術類型與總生存的關系 使用單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，與男性（HR 1.04，95%CI 0.92-1.18，P=0.51）和非透明細胞癌（HR 0.93，95%CI 0.79-1.10，P=0.40）相比，下列因素分別顯著降低總生存：年齡（HR 1.05，95%CI 1.04-1.06，P＜0.001），腫瘤分期（P＜0.001），腫瘤直徑增加（HR 1.08，95%CI 1.06-1.10，P＜0.001），減 弱 腫 瘤 分 化（HR 2.10，95%CI 1.76-2.50，P＜0.001）。腫瘤手術類型也與總生存顯著相關：不同于 iPN（HR 1.12，95%CI 0.88-1.43，P=0.35），ePN的OS明顯長于RN（HR 0.61，95%CI 0.51-0.71，P＜0.001）。Kaplan-Meier 5（10）年總生存率為 ePN 91.3（75.1）%，iPN 83.7（57.1）%，RN 81.1（64.9）%（P＜0.001）。術后患者生存曲線比較見圖1。

圖1　患者術后生存曲線比較

進一步評估ePN比RN的潛在優(yōu)勢，分別評估腫瘤直徑≤4 cm和＞4 cm的患者，在兩種情況下ePN均明顯提升OS（≤4 cm：HR 0.67，95%CI 0.54-0.84，P=0.001；＞4 cm：HR 0.68，95%CI 0.50-0.91，P=0.02）。年齡的影響也被考慮在內(nèi)，ePN相較于RN的優(yōu)勢在4個年齡分組中體現(xiàn)（＜56歲，56～64歲，64～70歲和＞70歲）：HR 0.53（95%CI 0.34-0.79），HR 0.70（95%CI 0.52-0.97），HR 0.58 （95%CI 0.41-0.84），HR 0.71（95%CI 0.55-0.95）。ePN相較于RN，生存期的優(yōu)勢體現(xiàn)在4個時期的估算，1995-1999年：HR 0.61（95%CI 0.47-0.84），2000-2004年：HR 0.52（95%CI 0.37-0.71），2005-2009年：HR 0.57（95%CI 0.38-0.85），≥2010年：HR 0.56（95%CI 0.28-1.14）。

2.4影響總生存參數(shù)的多變量分析結(jié)果 多因素分析證實在未檢測到癌轉(zhuǎn)移的Ⅰ、Ⅱ期腎癌患者中，手術類型是一個獨立的預測OS因素，ePN與RN的風險比為0.79（95%CI 0.67-0.95，P=0.009）。見表1。

表1　影響總生存參數(shù)的多變量分析

3　討論

以往的研究中，根治性腎切除術（radical nephrectomy，RN）一般都作為局灶性腎癌治療的金標準［13］。近年來，這種教條已經(jīng)大大改變［14］，因為大量的研究顯示腎部分切除術（partial nephrectomy，PN）除了略高的并發(fā)癥發(fā)生率外，在技術上是可行的，手術方法上是安全的。另外，就局部復發(fā)和腫瘤特異生存而言，腫瘤學結(jié)果相同。且PN通過保留腎功能而明顯降低術后腎功能衰竭的發(fā)生率［12］。因此，PN尤其是可選擇性PN（elective partial nephrectomy，ePN），現(xiàn)在被認為是治療小腎癌的金標準［4，14］。PN的選擇基于腫瘤的大小、位置和術者的偏好及患者的抉擇。在對側(cè)腎臟預先存在嚴重腎功能不全（GFR＜60 mL/min）和/或無正常腎臟的患者當中，PN被認為是“勢在必行”，即強迫性腎部分切除術（imperative partial nephrectomy，iPN）。然而，最終的“勢在必行”取決于每位手術醫(yī)生對每位患者的具體判斷。本研究的切入點為患者總生存（overall survival，OS）。

最近一些非隨機化研究顯示在較小腫瘤患者中PN比RN生存期更長［15］。這是由于PN有著更低的手術相關性腎衰竭和術后心血管事件發(fā)生率。然而，這些結(jié)果并非一成不變［9］，因為研究很大程度上存在著相同的局限性：回顧性分析和不全面的數(shù)據(jù)采集，大多為小樣本資料和可能存在選擇偏倚；此外，尚未完全闡明是否由于手術引起的腎衰，如慢性腎衰引起的各種體內(nèi)疾病，也會增加術后心血管事件的風險和隨后的死亡率［10］。

截止目前，只有一個關于局限性腎癌的PN與RN安全性和有效性比較的前瞻性Ⅲ期隨機對照研究（EORTC-GU 30904）［12］。研究中541例患者腫瘤直徑達到5 cm。在平均超過9年的隨訪時間里，接受PN的患者生存期未發(fā)現(xiàn)有明顯優(yōu)勢。相反，意向治療的患者10年生存率RN為64.9%，ePN為75.1%，且PN組心血管事件發(fā)生率沒有更低（9.3% 與7.3%）。腫瘤特異性生存率幾乎相等。然而這項研究的限制在于來自17個國家的45個中心經(jīng)驗不同，且未能收集到預期的樣本量（1300例）。因此，這項隨機調(diào)查不能表現(xiàn)PN的生存優(yōu)勢。不同于EORTC實驗，筆者的回顧性研究只包括已經(jīng)病理證實的腎癌患者。由于患者群中接受PN的患者平均年齡更小，腫瘤更小，分化更好，因此較RN有更長的生存期并不奇怪。并且隨后的多因素分析也表明了ePN組有明顯的生存優(yōu)勢。

即使筆者在處理回顧性分析時不包括合并癥，但這一大研究顯示ePN比RN生存期更好而不是更差。值得一提的是有絕對適應證的患者接受PN相較于RN組沒有更差的預后，即使他們可能往往有較嚴重的合并癥。因此，筆者的結(jié)果符合Kim等［16］最近發(fā)表的一項Meta分析：PN減少所有死亡率的19%風險。然而與本研究評估的來自于手術切除腎癌的同質(zhì)患者相比，Kim等［16］研究包括了良性腫瘤患者和觀察性研究患者。

本研究支持目前對小腫瘤（＜4 cm）患者施行PN手術的建議。同時與近期其他一些研究相似［5］，在各組比較中發(fā)現(xiàn)，對于較大的腫瘤（＞4 cm），PN也可能會有潛在的較好預后。

Hillyer等［17］最近闡述了盡管是年齡較大的腎癌患者，如實施PN手術不僅不會顯著增加手術風險，還會從PN中受益。Smaldone等［18］也描述了高達85歲的患者采用PN比RN有生存優(yōu)勢。Chang等［19］分析PN與RN在美國保健系統(tǒng)的二次經(jīng)濟影響，得出的結(jié)論是PN比RN的后續(xù)費用低且不分年齡，同時也反應了PN術后較低的并發(fā)癥發(fā)生率。筆者把患者群分為4個組，以評估年齡對手術預后相關性的影響。組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異：ePN與短生存期的低風險相關而非年齡。

然而，本研究也有著明顯的局限性，它是一個回顧性非隨機研究，其中患者的合并癥和一般狀況沒有考慮在內(nèi)，也缺乏對術前腎功能的詳細信息。此外，對手術方式的選擇沒有嚴格的標準化準則，沒有中央病理審查。因此，顯著選擇偏倚不能被排除。而Brian等［20］認為選擇偏倚可能呈現(xiàn)出觀察數(shù)據(jù)中RN可能比通常所認為的傷害低［20-21］。另一方面，本研究突出在能夠評估ePN或者iPN的適應證，這一定義不依據(jù)嚴格的標準，而是依據(jù)外科醫(yī)生的個人主觀評估（依據(jù)腎臟的數(shù)量、腎功能、和合并癥）。值得注意的是，iPN組比ePN組預后較差，但相較于RN組，生存期沒有顯著變差。最后一個限制為無法對缺乏可靠死因信息者進行腫瘤特異性存活分析。

總之，本研究結(jié)果表明，PN與潛在更好的生存期有關，而無關于年齡、腫瘤大小。這可以由一個樣本量足夠大的隨機研究，提供了患者的全身情況詳細評估，包括合并癥、腎功能和腫瘤特異性來證實；當然一個有效的測量分或許也可以考慮在內(nèi)［22］。就PN而言，無論ePN或者iPN，后續(xù)腎衰的發(fā)生率和嚴重性都明顯降低，而圍手術期發(fā)病率不顯著增加，且腫瘤學結(jié)果與RN相當。無論是否手術導致的腎衰與心血管事件發(fā)生直接相關，就目前研究而言，PN在技術上是可行的，在腫瘤學上是安全的。

綜上所述，即使考慮到回顧性分析涉及到的顯著不足與選擇偏倚，本研究結(jié)果仍表明，對于局灶性腎癌患者，PN比RN有更好的生存期，較大腫瘤（＞4 cm）和年齡較大的患者同樣受益于PN。

［1］那彥群，孫則禹，葉章群，等.中國泌尿外科診斷治療指南（2014版）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：1-29.

［2］ Sun M，Abdollah F，Bianchi M，et al.Treatment management of small renal masses in the 21st century：a paradigm shift.［J］.Annals of Surgical Oncology，2012，19（7）：2380-2387.

［3］ Sandra S，Kerstin J，Roos F C，et al.Small renal cell carcinomas-How dangerous are they really？Results of a large multicenter study［J］.European Journal of Cancer， 2014，50（4）：739-745.

［4］ Ljungberg B，Bensalah K，Canfield S，et al.EAU guidelines on renal cell carcinoma：2014 Update［J］.European Urology，2015，67（5）：913-924.

［5］ Becker F，Roos F C，Janssen M，et al.Short-Term Functional and Oncologic Outcomes of Nephron-Sparing Surgery for Renal Tumours ≥7 cm［J］.European Urology， 2011，59（6）：931-937.

［6］ Laguna M P.Renal function after nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy： results from EORTC randomized trial 30904［J］.European Urology，2014，65（2）：369-370.

［7］ Huang W，Elkin E A，Jang T，et al.Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors——is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes［J］. Journal of Urology，2009，181（1）：55-61.

［8］鄧健.保留腎單位腎癌切除術的臨床研究［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2015，12（7）：37-39.

［9］ Miller D C，Matthias S，Litwin M S，et al.Renal and cardiovascular morbidity after partial or radical nephrectomy［J］. Cancer，2008，112（3）：511-520.

［10］ Campbell S C.Words of wisdom.Re： a prospective， randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma［J］.European Urology，2012，62（3）：564-565.

［11］ Lane B R，Campbell S C，Demirjian S，et al.Surgically induced chronic kidney disease may be associated with a lower risk of progression and mortality than medical chronic kidney disease［J］. Journal of Urology，2013，189（5）：1649-1655.

［12］ Hendrik V P，Luigi D P，Walter A，et al.A prospective，randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma［J］. European Urology，2011， 59（4）：543-552.

［13］ Robson C J，Churchill B M，Anderson W.The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma［J］.Journal of Urology，1969，101（3）：873-875.

［14］ Campbell S C，Novick A C，Belldegrun A，et al.Guideline for management of the clinical T1 renal mass［J］.Journal of Urology，2009，182（4）：1271-1279.

［15］ Weight C J，Larson B T，Gao T，et al.Elective partial nephrectomy in patients with clinical T1b renal tumors is associated with improved overall survival［J］.Urology，2010，76 （3）：631-637.

［16］ Kim S P，Murad M H，Thompson R H，et al.Comparative effectiveness for survival and renal function of partial and radical nephrectomy for localized renal tumors： a systematic review andmeta-analysis［J］.Journal of Urology，2012，188（1）：51-57.

［17］ Hillyer S P，Autorino P，Spana G，et al.Perioperative outcomes of robotic-assisted partial nephrectomy in elderly patients：a matched-cohort study［J］.Urology，2012， 79（5）：1063-1067.

［18］ Smaldone M C，Brian E， Uzzo R G，et al.Does partial nephrectomy result in a durable overall survival benefit in the Medicare population［J］.Journal of Urology，2012，188（6）：2089-2094.

［19］ Chang S L，Cipriano L E，Brunelli S M，et al.1526 economic and clinical consequences of new onset post-operative chronic kidney disease following radical and partial nephrectomy in the management of small renal masses［J］.Journal of Urology，2011， 185（4）：e612-e613.

［20］ Brian S，Janet H，Julie L，et al.Overall survival advantage with partial nephrectomy：A bias of observational data［J］.Cancer，2013，119（16）：2981-2989.

［21］ Boorjian S A.Re：overall survival advantage with partial nephrectomy：a bias of observational data［J］.European Urology，2015，191（2）：346-347.

［22］ Hew M，Baseskioglu B，Barwari K，et al.Critical appraisal of the PADUA classification and assessment of the RENAL nephrometry score in patients undergoing partial nephrectomy［J］. Journal of Urology，2011，186（1）：42-46.

Survival Analysis of Two K inds of Surgical Methods for the Treatment of Localized Renal Cell Carcinoma/

HE Sheng-long，SUN Hao.//Medical Innovation of China，2016，13（26）：005-009

Objective：To evaluate the effects of partial nephrectomy or radical nephrectomy on the total survival rate of patients with localized renal cell carcinoma retrospectively.Method：There were 532 patients with localized renal cell carcinoma （T1-T2N0M0） of the Affiliated Hospital of Jiangsu University from 1995 to 2015 in this research，and their Clinical data was analyzed.Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression model were applied for survival analysis.Result：The 532 patients with average 73 months followed up，including 363 patients （68.2%） for radical nephrectomy（RN），136 cases （25.6%） for elective partial nephrectomy（ePN），and 33 cases （6.2%） for imperative partial Nephrectomy （iPN）.Compared with RN， PN was operated in a higher proportion of patients with low stage renal cell carcinoma， high differentiated renal cell carcinoma， and non clear cell carcinoma. Results of 5 （10） year survival rates were ePN 91.3 （75.1）%， iPN 83.7 （57.1）% and RN 81.1 （64.9）%（P＜0.001）.Based on an overall consideration of various factors such as age，gender，tumor size，differentiation，histological type and year of surgery，it showed that PN might be an independent factor to improve total survival rate compared with RN.Conclusion：PN has a higher survival rate than RN in patients with localized renal cell carcinoma or larger tumor （＞4 cm）as well as in elder patients.

Localized renal cell carcinoma； Nephron-sparing surgery； Radical nephrectomy；Overall survival

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.002

2016-01-04） （本文編輯：蔡元元）

①江蘇大學 江蘇 鎮(zhèn)江 212000

②江蘇大學附屬醫(yī)院

孫浩