張丹丹　滕振杰　吳紹澤　呂佩源

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腦內(nèi)鐵代謝與神經(jīng)退行性疾病

張丹丹滕振杰吳紹澤呂佩源

鐵的正常代謝是大腦發(fā)揮正常功能的必要因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)鐵的代謝紊亂在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文對腦內(nèi)鐵正常和異常代謝調(diào)節(jié)情況及其與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系做一綜述。

鐵代謝；神經(jīng)退行性疾?。话柎暮Ｄ?；帕金森病；亨廷頓病

神經(jīng)退行性疾病是一種以神經(jīng)元退行性變?yōu)橹饕卣鞯穆赃M(jìn)行性疾病，主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)和亨廷頓病(Huntington disease，HD)。而鐵作為哺乳動(dòng)物新陳代謝不可缺少的元素，在維持大腦正常生理功能中起至關(guān)重要的作用。近年來，越來越多的研究指出，腦內(nèi)鐵代謝異常與神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)系。因此，對腦內(nèi)鐵代謝的調(diào)控可能為疾病的治療提供潛在靶點(diǎn)。

1　腦內(nèi)鐵的正常代謝

1.1腦內(nèi)鐵的吸收由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)和血-腦脊液屏障的存在，鐵進(jìn)入CNS必須首先穿過BBB，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不能直接獲取鐵[1]。BBB是由3種不同類型的細(xì)胞相互協(xié)調(diào)而形成的屏障系統(tǒng)，包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cell，BMVEC)、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞。一般認(rèn)為，BBB內(nèi)的周細(xì)胞與血管收縮和擴(kuò)張有關(guān)，而BMVEC和星形膠質(zhì)細(xì)胞則為調(diào)節(jié)腦內(nèi)鐵吸收過程的核心。BMVEC是一種極化細(xì)胞，其頂端處于飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白和脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白的循環(huán)系統(tǒng)中，而基底面暴露于具有亞鐵氧化酶活性的hephaestin(Hp)和血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，Cp)的環(huán)境中。每個(gè)BMVEC的質(zhì)膜上約含100 000個(gè)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)，從而有利于細(xì)胞通過典型的Tf-TfR途徑吸收鐵。

在BMVEC頂端，飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白上鐵的吸收開始于Tf與TfR結(jié)合，Tf-TfR復(fù)合物通過相關(guān)蛋白的內(nèi)吞作用形成早期內(nèi)涵體。隨后內(nèi)涵體Tf上的Fe3+通過胞內(nèi)還原酶被還原為Fe2+。同時(shí)內(nèi)涵體內(nèi)復(fù)合物的電化學(xué)勢能可進(jìn)一步促進(jìn)Fe2+從內(nèi)涵體內(nèi)釋放，這個(gè)過程需要二價(jià)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1，DMT1)的參與。DMT1是BMVEC上唯一的二價(jià)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[2]。此外，脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白上鐵的吸收也發(fā)生在BMVEC頂面，最終也通過DMT1進(jìn)入細(xì)胞。

1.2腦內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)目前對鐵在BMVEC胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)節(jié)仍不完全清楚，一旦Fe2+進(jìn)入BMVEC內(nèi)，它將被分布到整個(gè)細(xì)胞。一些研究認(rèn)為[3]，當(dāng)Fe2+到達(dá)細(xì)胞基底面時(shí)，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)pn)可將其從BMVEC內(nèi)排出并轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織內(nèi)。同時(shí)BMVEC頂面也有Fpn位點(diǎn)，若Fe2+到達(dá)細(xì)胞頂面，則將會(huì)被Fpn轉(zhuǎn)運(yùn)回到BMVEC胞外。因此，F(xiàn)pn可作為將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)體，是大腦正常發(fā)育和行使功能必不可少的蛋白。例如，研究者們利用Fpn基因敲除[4]和Fpn基因突變[5]的小鼠觀察Fpn的作用發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎發(fā)育過程中，神經(jīng)系統(tǒng)均出現(xiàn)一定程度的缺陷，甚至胚胎死亡。另外，也有研究[6]認(rèn)為，F(xiàn)e2+從BMVEC轉(zhuǎn)運(yùn)出來可能還有內(nèi)源性Hp和Cp的參與，但是對于其具體作用途徑還有待進(jìn)一步研究。

1.3腦內(nèi)鐵的儲(chǔ)存和分布儲(chǔ)存在CNS中的鐵不僅可以穩(wěn)定鐵蛋白，而且可以產(chǎn)生多種具有活性的產(chǎn)物，如神經(jīng)黑色素和含鐵血黃素。而且，鐵的含量隨著年齡而變化：出生時(shí)腦內(nèi)的鐵處于較低水平，在之后的第一個(gè)20年內(nèi)其濃度增加迅速，此后緩慢上升[7]。有趣的是，鐵儲(chǔ)存的細(xì)胞也會(huì)發(fā)生改變。研究表明，在發(fā)育過程中，鐵和鐵蛋白最初被發(fā)現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)髓鞘出現(xiàn)時(shí)，它們在少突膠質(zhì)細(xì)胞儲(chǔ)存以促進(jìn)髓鞘的形成[8]。雖然單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)也含少量的鐵，但一般于突發(fā)性事件中才高表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鐵主要以NTBI結(jié)合鐵的形式存在。同時(shí)，腦組織的不同區(qū)域的鐵含量也存在差異，其中蒼白球、尾核、殼核、小腦齒狀核、紅核、黑質(zhì)內(nèi)的鐵含量最高。

2　腦內(nèi)鐵的異常代謝

眾所周知，適當(dāng)濃度的鐵對于大腦的正常發(fā)育是必要的。然而，隨著人類衰老和疾病的出現(xiàn)，鐵正常代謝常被干擾。腦內(nèi)鐵代謝異常主要包括鐵含量降低和鐵過載兩種情況。相關(guān)研究表明，無論是產(chǎn)前還是產(chǎn)后鐵缺乏都會(huì)導(dǎo)致患者神經(jīng)功能發(fā)育受限，包括學(xué)習(xí)和記憶障礙[9]。而腦內(nèi)鐵過載通常表現(xiàn)為鐵異常沉積，其原因可能有：鐵運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程不平衡、線粒體功能障礙、神經(jīng)血管機(jī)制以及髓鞘崩解和破損等[10]。例如，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞受損可能導(dǎo)致其內(nèi)含鐵的蛋白質(zhì)大量釋放，引起鐵在其他部位異常沉積。同時(shí)，血管周圍的炎性反應(yīng)作為神經(jīng)退行性變的主要特征被認(rèn)為是引起血管壁損傷及通透性改變的原因，其可引起紅細(xì)胞外滲進(jìn)入CNS[11]。另外，線粒體在正常代謝過程中可以產(chǎn)生過氧化氫，其本身沒有毒性，但研究表明[12]，高濃度的Fe2+可通過芬頓反應(yīng)將一個(gè)電子傳給過氧化氫而產(chǎn)生自由基，同時(shí)，F(xiàn)e2+還可以與氧分子或其他分子相互作用，通過正反饋回路形成更多自由基，使神經(jīng)細(xì)胞受到氧化損傷，進(jìn)一步增加鐵沉積，引起緩慢、進(jìn)行性神經(jīng)退行性改變。需注意的是，最近研究表明，自噬在神經(jīng)退行性變中也起著重要的作用，其可導(dǎo)致金屬(如鐵離子)的異常沉積和有毒蛋白質(zhì)的聚集，促進(jìn)氧化應(yīng)激[13]。此外，衰老與腦內(nèi)鐵的沉積相伴隨，最常見的鐵沉積腦區(qū)有黑質(zhì)、殼核、蒼白球、尾狀核及皮質(zhì)。且這些區(qū)域與AD、PD和HD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[14]。

3　腦內(nèi)鐵異常沉積與神經(jīng)退行性疾病

3.1腦內(nèi)鐵異常沉積與ADAD是老年癡呆最常見類型，具有兩個(gè)主要的病理特征：一是淀粉樣蛋白β(amyloid β-protein，Aβ)聚集，其是神經(jīng)元老年斑的主要組成成分；二是微管相關(guān)蛋白Tau蛋白的過度磷酸化，其可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)體的形成。雖然，大量研究認(rèn)為AD病理機(jī)制與Aβ的形成、積累和毒性有密切的聯(lián)系，但最近研究表明，僅依賴Aβ聚集不能完全解釋AD病理進(jìn)展，可能還與金屬動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)、膠質(zhì)細(xì)胞受損、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等過程有關(guān)[15]。一般認(rèn)為，當(dāng)氧化還原狀態(tài)的金屬不存在時(shí)，Aβ不具有神經(jīng)毒性。因此，認(rèn)為與Aβ有關(guān)的氧化損傷是由其和金屬的高度親和力所致。國內(nèi)有研究指出[16]，F(xiàn)e2+可促進(jìn)Aβ聚集、低聚反應(yīng)和淀粉樣變，鐵與Aβ形成的復(fù)合物具有細(xì)胞毒性，其還可催化過氧化氫形成和加速氧化損傷。也有研究認(rèn)為Aβ還可作為一種生物還原劑將Fe3+還原為Fe2+，進(jìn)一步加強(qiáng)氧化損傷[17]。同時(shí)有研究證實(shí)，F(xiàn)e2+介導(dǎo)的Aβ的細(xì)胞毒性可被鐵螯合減弱[18]，進(jìn)一步表明了鐵在Aβ形成和毒性聚集中的作用。

此外，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)作為一種跨膜蛋白，其5′UTR區(qū)具有編碼功能性鐵反應(yīng)元件(iron-responsive element，IRE)核糖核酸莖環(huán)的功能[19]，一般認(rèn)為其可參與突觸的形成、神經(jīng)可塑性和鐵離子運(yùn)輸[20]。同時(shí)APP通過淀粉樣途徑可形成Aβ。一些研究表明，APP的翻譯可以被細(xì)胞內(nèi)鐵直接調(diào)節(jié)，增加鐵濃度可增加神經(jīng)元內(nèi)APP蛋白的數(shù)量，從而刺激Aβ產(chǎn)生[8]，這將為治療AD提供一個(gè)新方向。

除了Aβ聚集外，鐵還可以與Tau蛋白結(jié)合，影響Tau蛋白磷酸化，從而誘導(dǎo)過度磷酸化的Tau蛋白聚集[21]。研究表明，Tau蛋白纏結(jié)和異常淀粉樣變可引起突觸丟失和氧化應(yīng)激[22]。國內(nèi)研究認(rèn)為[23]，在神經(jīng)纖維纏結(jié)處，Tau蛋白沉積也與血紅素氧合酶1(heme oxygenase 1，HO-1)的表達(dá)增加有關(guān)。一般認(rèn)為HO-1具有潛在的抗氧化作用，但過多的HO-1也可促進(jìn)Fe2+的釋放，通過自由基的形成而引發(fā)氧化應(yīng)激[24]，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的鐵死亡。同時(shí)，自噬功能障礙也會(huì)導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的鐵離子不能通過溶酶體降解，從而加重其沉積[13,23]。因此對于AD的治療，除了單一的應(yīng)用鐵螯合劑和抗氧化劑外，努力研制出具有多靶點(diǎn)的藥物來對抗AD復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制是必要的。

3.2 腦內(nèi)鐵異常沉積與PDPD作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)中多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的缺失以及嗜酸性Lewy小體的形成為特點(diǎn)。PD黑質(zhì)的病理改變可能與金屬沉積、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)缺陷和炎性反應(yīng)有關(guān)[25]，而且這些病理過程最終可導(dǎo)致DA能神經(jīng)元退行性變。研究表明，鐵濃度增加的程度與PD嚴(yán)重程度有關(guān)。Wieler等[26]通過多梯度回波磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重，則黑質(zhì)致密部的鐵含量越多。然而，導(dǎo)致PD患者黑質(zhì)內(nèi)鐵異常沉積的途徑有許多：可通過DMT1、Tf/TfR和乳鐵蛋白/乳鐵蛋白受體增加鐵的吸收，或通過Fpn1和Cp減少鐵的排出；也可通過鐵蛋白、溶酶體或其他鐵結(jié)合蛋白使鐵的儲(chǔ)存異常[27]。PD患者Fe2+含量增加在通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的同時(shí)也會(huì)加重其他病原體所引起的神經(jīng)毒性，損害蛋白酶體的功能，促進(jìn)毒性蛋白質(zhì)聚集，最終致DA能神經(jīng)元損傷。泛素-蛋白酶體損傷也可導(dǎo)致PD發(fā)生發(fā)展。例如，在對嚙齒類動(dòng)物應(yīng)用蛋白酶體抑制劑(如lactacystin)的研究結(jié)果顯示，其可通過干擾鐵調(diào)節(jié)蛋白2(iron regulatory protein 2，IRP2)、TfR1、DMT1和鐵蛋白重鏈而導(dǎo)致鐵調(diào)節(jié)失衡并加重氧化損傷[28]。國內(nèi)相關(guān)研究指出，在PD小鼠內(nèi)，通過腹腔注射具有BBB通透性的鐵螯合劑VK-28或其衍生物M30，不僅可以減輕DA能神經(jīng)元退行性變，還可恢復(fù)蛋白酶體的活性[29]。

然而，鐵濃度增加并不能完全解釋所觀察到的PD患者黑質(zhì)致密層損傷。Azuma等通過3T磁共振技術(shù)對PD患者黑質(zhì)鐵含量進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)鐵沉積存在空間差異性和橫向非對稱性，主要存在于黑質(zhì)后部[30]。Faucheux等通過對小鼠黑質(zhì)區(qū)域進(jìn)行觀察也發(fā)現(xiàn)：在黑質(zhì)不同區(qū)域，鐵的分布存在差異[31]，主要儲(chǔ)存在黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元的神經(jīng)黑色素內(nèi)。最近，通過對PD相關(guān)金屬基因進(jìn)行篩選和遺傳調(diào)查研究認(rèn)為，性別也影響鐵的濃度[32]。此外，既往研究認(rèn)為，PD中Fe3+∶Fe2+也發(fā)生改變，健康人為2∶1，而PD患者為1∶2[33]。但是關(guān)于PD中鐵比例的變化，目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)。

3.3腦內(nèi)鐵異常沉積與HDHD是一種顯性遺傳性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要由編碼Htt蛋白基因的CAG序列擴(kuò)展突變而致。在HD中，基底節(jié)是最易受累的結(jié)構(gòu)，主要的病理改變?yōu)闈u進(jìn)性神經(jīng)元丟失、Htt包涵體形成、炎性反應(yīng)和鐵異常沉積。HD內(nèi)鐵含量增加可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞的作用有關(guān)，突變的Htt基因可影響神經(jīng)元軸突小泡的運(yùn)輸，從而使未成熟的髓鞘溶解，導(dǎo)致與穩(wěn)態(tài)有關(guān)的少突膠質(zhì)細(xì)胞成倍地增加以修復(fù)損傷區(qū)域[34]。伴隨鐵異常沉積，鐵運(yùn)輸和儲(chǔ)存機(jī)制也逐漸惡化，導(dǎo)致儲(chǔ)存在鐵蛋白外的活性鐵通過氧化應(yīng)激而使細(xì)胞的完整性受到損傷[35]，使其更容易受到毒素和一系列病理過程的干擾。最近國外研究者通過T2和T1加權(quán)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)[36]，在HD癥狀前期，尾狀核、殼核和蒼白球內(nèi)就有鐵沉積，并伴有三個(gè)核團(tuán)的體積減小。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HD的進(jìn)展和CAG重復(fù)序列的數(shù)量可能影響鐵沉積和這些核團(tuán)的體積，如疾病的病程越長、CAG重復(fù)序列越多，鐵的水平越高，核團(tuán)的體積則越小。但目前對于鐵沉積是引起HD的病因還是疾病的過程尚不清楚。

綜上所述，盡管不同的神經(jīng)退行性疾病的病理特征不同，但鐵穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激和線粒體損傷是多種神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的共同通路。這也給研究者們提供了一個(gè)極好的潛在治療靶點(diǎn)，可以考慮用鐵螯合劑或抗氧化劑來清除腦內(nèi)過多的鐵。同時(shí)，由于目前對鐵異常沉積是導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的啟動(dòng)事件還是病理過程尚不清楚，因此未來需要研究一種新的技術(shù)來具體地觀察時(shí)間與鐵沉積動(dòng)態(tài)的改變。此外，縱向研究對于闡述腦內(nèi)鐵含量增加的病理生理學(xué)和其在疾病進(jìn)展中的作用也很必要。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.012

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2013307046)；河北省重大醫(yī)學(xué)科研課題項(xiàng)目(zd2013005)

050017 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(張丹丹、滕振杰、吳紹澤、呂佩源)；05005l 河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(呂佩源)

呂佩源，Email：peiyuanlu@163.com

R742.5；R742.8+9

A

1006-2963(2016)05-0360-04

2016-04-02)