馬容 陳咨余 姜冬梅 康波

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué) 畜禽遺傳資源發(fā)掘與創(chuàng)新利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 611130）

多胺在癌癥治療中的作用及機(jī)制

馬容 陳咨余 姜冬梅 康波

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué) 畜禽遺傳資源發(fā)掘與創(chuàng)新利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 611130）

多胺是真核細(xì)胞生長(zhǎng)及發(fā)育的必需物質(zhì)，多胺代謝功能的紊亂與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，抑制多胺生物合成途徑的限速酶鳥(niǎo)氨酸脫羧酶和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶能有效緩解癌癥的發(fā)展。此外，利用多胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的特異性，可將多胺類似物和綴合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)多胺水平，調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化和甲基化水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮其抗癌治療的作用。綜述了通過(guò)抑制多胺合成酶以及利用多胺類似物和綴合物治療癌癥的研究進(jìn)展，以期為今后利用多胺代謝途徑靶向治療癌癥的研究提供參考。

多胺；鳥(niǎo)氨酸脫羧酶；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶；多胺類似物；癌癥

天然多胺包括腐胺、亞精胺和精胺，是廣泛存在于真核細(xì)胞的一類低分子脂肪族陽(yáng)離子化合物，是細(xì)胞生長(zhǎng)的必需組分［1］。研究表明，多胺在DNA復(fù)制、細(xì)胞增殖、凋亡和動(dòng)物繁殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用［2］。正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)多胺水平受到多胺生物合成酶、分解代謝酶及其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的精確調(diào)控［3，4］。大量研究表明，多胺與多胺合成酶在腫瘤細(xì)胞中含量異常升高，而且機(jī)體多胺穩(wěn)態(tài)的紊亂與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［5，6］。因此，可通過(guò)調(diào)節(jié)多胺合成酶的活性和利用多胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)來(lái)靶向治療癌癥。鳥(niǎo)氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，AdoMetDC）作為多胺生物合成的限速酶，對(duì)細(xì)胞內(nèi)多胺水平的調(diào)節(jié)有著十分重要的作用。而多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)多胺結(jié)構(gòu)具有高度的特異性，能有效地將含有多胺結(jié)構(gòu)的多胺類似物或多胺與藥物綴合成的多胺綴合物轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。本文綜述了近年來(lái)基于多胺代謝途徑的相關(guān)抗癌治療，以及通過(guò)多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)利用多胺類似物和多胺綴合物等藥物進(jìn)行抗癌治療的研究進(jìn)展，旨在為今后利用多胺代謝途徑靶向治療癌癥的相關(guān)研究提供參考。

1 鳥(niǎo)氨酸脫羧酶在癌癥治療中的作用和機(jī)制

多胺不僅能調(diào)控細(xì)胞增殖，而且與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究表明，在結(jié)腸癌和皮膚癌等上皮組織相關(guān)癌癥的發(fā)生過(guò)程中，多胺水平和ODC表達(dá)顯著增加［7］。且有研究表明，多胺代謝途徑是Myc和Ras致癌基因的下游靶點(diǎn)，抑制多胺合成將擾亂這些基因的功能［8-11］。ODC不僅是多胺合成途徑中的第一限速酶，而且是致癌基因Myc的直接作用靶點(diǎn)［12］。因此，細(xì)胞內(nèi)ODC的表達(dá)水平與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。Kubota等和Smith等［13，14］研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)ODC不僅可以誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，還能增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性。2-氟甲基鳥(niǎo)氨酸（2-difluoromethylornithine，DFMO）可通過(guò)特異性抑制多胺合成途徑的第一限速酶ODC，從而降低細(xì)胞內(nèi)多胺含量，進(jìn)而發(fā)揮其抗癌效應(yīng)。

表1 DFMO在抗癌治療過(guò)程中作用

2 AdoMetDC在癌癥治療中的作用和機(jī)制

AdoMetDC是多胺合成代謝的第二限速酶［15］，甲基乙二醛雙脒腙（methylglyoxal bisguanylhydrazone，MGBG）是AdoMetDC的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑［16］，但是其在調(diào)節(jié)多胺穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮的抗增殖效應(yīng)可能與其線粒體毒性有關(guān)［17，18］。SAM486A也是一種AdoMetDC競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其對(duì)線粒體的毒性損傷較?。?9］。目前，SAM486A已經(jīng)在多種癌癥上進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)［20］。在用SAM486A治療非霍奇金淋巴瘤過(guò)程中，癌癥緩解率可達(dá)19%。AdoDATO是亞精胺合成酶的特異性抑制劑，可以導(dǎo)致亞精胺減少，而腐胺和精胺含量仍然增加，不能很好的抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［21］。另外，Holm和Pegg等［22］報(bào)道，一種類似于AdoDATO的精胺合成酶抑制劑也顯示對(duì)抗癌治療發(fā)揮的作用較小?？傊瑏喚泛途泛铣擅敢种苿┛赡苡捎诓荒芡瑫r(shí)減少細(xì)胞內(nèi)3種多胺的含量，從而限制了該類抑制劑的抗癌效應(yīng)，然而其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究闡明。

圖1 靶向多胺代謝途徑的抗癌治療

3 多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在癌癥治療中的作用和機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)多胺含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，因此，干擾多胺代謝而耗竭細(xì)胞內(nèi)的多胺，拮抗多胺的促細(xì)胞生長(zhǎng)功能逐漸成為當(dāng)今抗腫瘤治療和藥物設(shè)計(jì)的新策略［5，23］。多胺類似物能與天然多胺競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合多胺轉(zhuǎn)運(yùn)通道，借助多胺轉(zhuǎn)運(yùn)通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，下調(diào)多個(gè)多胺合成酶的活性，促進(jìn)多胺的分解代謝，從而引起細(xì)胞內(nèi)多胺的耗損，減少細(xì)胞內(nèi)天然多胺的含量。因此，多胺類似物可作為潛在的抗腫瘤藥物。此外，當(dāng)天然多胺或人工合成多胺與細(xì)胞毒性藥物綴合后，綴合物能被腫瘤細(xì)胞膜上的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體識(shí)別，并被運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮靶向的抗腫瘤效應(yīng)。因此，多胺類似物和多胺綴合物都可通過(guò)多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞從而發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

3.1 減少機(jī)體多胺水平

含有多胺基本結(jié)構(gòu)的多胺類似物和綴合物能被多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識(shí)別并被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。因此，近年來(lái)研究者們嘗試運(yùn)用多胺結(jié)構(gòu)作為載體將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞造成細(xì)胞毒性進(jìn)而達(dá)到抗癌治療的目的。Delcros等［24］研究表明，一些多胺類似物能抑制多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的活性，減少細(xì)胞對(duì)外源多胺的攝取，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)多胺水平。此外，Porter等［25］研究表明，多胺類似物BESPM不僅能抑制ODC和AdoMetDC的活性，而且能顯著的增加黑素瘤細(xì)胞SAT的活性，促進(jìn)多胺的降解，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)多胺水平。因此，多胺類似物不僅能抑制細(xì)胞對(duì)外源多胺的攝取，還能通過(guò)下調(diào)細(xì)胞多胺生物合成，增強(qiáng)細(xì)胞多胺的分解代謝，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)多胺水平，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。

3.2 調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?/p>

多胺和多胺類似物能與DNA產(chǎn)生交互作用。在核心組蛋白賴氨酸的尾端修飾組蛋白被認(rèn)為是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵，而且這與癌癥的發(fā)展和治療密切相關(guān)［26］。組蛋白乙?；癄顟B(tài)異常將抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)，因此組蛋白去乙酰化酶抑制劑在癌癥治療過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［27，28］。研究表明，多胺能改變細(xì)胞內(nèi)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；敢种苿┑幕钚裕?9，30］。在小鼠皮膚過(guò)表達(dá)ODC，能顯著增加細(xì)胞內(nèi)多胺水平，并改變組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；敢种苿┑幕钚裕?1］。而細(xì)胞內(nèi)多胺濃度的變化所導(dǎo)致的核染色質(zhì)的局部改變將增加某些特定原癌基因的表達(dá)，并抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)［23］。因此，多胺類似物可以通過(guò)影響多胺代謝，靶向改變腫瘤細(xì)胞的乙?；癄顟B(tài)，進(jìn)而在癌癥治療中發(fā)揮作用。

3.3 調(diào)節(jié)組蛋白甲基化水平

組蛋白尾端的甲基化狀態(tài)也在基因表達(dá)調(diào)控的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中組蛋白末端的賴氨酸甲基化狀態(tài)是決定甲基轉(zhuǎn)移酶活性的關(guān)鍵。組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1（Lysine-specific demethylase 1，LSD1）可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄抑制因子作用從而沉默腫瘤抑制基因的表達(dá)［32］。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，多胺類似物是LSD1的有效抑制因子，可恢復(fù)已沉默的腫瘤抑制基因的表達(dá)［33］。Zhu等［34］研究表明，在胸腺癌細(xì)胞中多胺類似物能有效的抑制LSD1，從而改變基因的表達(dá)和染色體結(jié)構(gòu)。因此，多胺類似物能通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài)，從而發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。

3.4 影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡

研究表明，多胺類似物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡。多胺類似物能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)SAT和SMOX活性，在氧化分解細(xì)胞內(nèi)多胺的同時(shí)產(chǎn)生H2O2，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［35］。Tian等［36］研究表明，多胺類似物DENSPM處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)SAT高表達(dá)，從而能部分促進(jìn)細(xì)胞脫離和凋亡。Stanic等［37］用DENSPM處理人C-28/12軟骨細(xì)胞后，結(jié)果表明DENSPM能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。王世召等［38］用DENSPM處理人膠質(zhì)瘤LN299細(xì)胞后，其存活率隨藥物濃度的增加而逐漸降低，亞精胺/精胺-N1-乙?；D(zhuǎn)移酶、多胺氧化酶、ODC水平上升，細(xì)胞內(nèi)腐胺、亞精胺和精胺水平顯著下降，提示DENSPM可能通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)多胺表達(dá)水平來(lái)抑制LN229細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。因此，多胺類似物能通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮其抗癌效應(yīng)。謝松強(qiáng)等［39］研究表明，多胺綴合物NNINspm可通過(guò)抑制p70S6K和mTOR蛋白的磷酸化，下調(diào)Bcl-2、CDK4，上調(diào)p27，從而使肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Yang等［40］研究表明，單萘酰亞胺-亞精胺綴合物（Mononaphthalimidespermidine，MNISpd）可增強(qiáng)p21表達(dá)，減少cdc2表達(dá)，進(jìn)而使HeLa細(xì)胞周期停滯；且MNISpd能激活caspase-3，抑制凋亡抑制蛋白XIAP的表達(dá)，從而誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。另外，Yang等［41］研究表明，MNISpd能通過(guò)誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞細(xì)胞色素C的釋放，提高caspase-3/9的活性，上調(diào)Bax蛋白和下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步研究表明，MNISpd可通過(guò)原有的caspase依賴性途徑和AIF介導(dǎo)的非caspase依賴途徑誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。綜上所述，多胺綴合物和多胺類似物可顯著阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，作為抗腫瘤治療藥物有著十分廣闊的前景。

4 結(jié)語(yǔ)

上述研究表明，通過(guò)調(diào)控多胺代謝途徑合成酶的活性，可有效緩解癌癥的發(fā)展；利用多胺轉(zhuǎn)運(yùn)通道對(duì)多胺結(jié)構(gòu)的高度特異性，將多胺類似物和綴合物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)多胺水平，調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化和甲基化狀態(tài)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抗癌效應(yīng)。然而，目前多胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)制仍不清楚。因此，多胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究將是未來(lái)多胺抗癌研究的熱點(diǎn)，而針對(duì)多胺類似物和綴合物的相關(guān)研究將為開(kāi)發(fā)抗癌藥物提供新的切入點(diǎn)。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

The Role and Mechanism of Polyamine in Cancer Therapy

MA Rong CHEN Zi-yu JIANG Dong-mei KANG Bo
（Key Laboratory of Sichuan Province for Farm Animal Genetic Resources Exploration and Innovation，Sichuan Agricultural University，Chengdu 611130）

Polyamine is a necessary substance in eukaryotic cells growth and development， the disorder of polyamine metabolism is closely related to the occurrence of cancer. Research shows that enzyme ornithine decarboxylase and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibiting polyamine biosynthesis effectively relieve the development of cancer. In addition， using the specificity of transmembrane transport system of polyamine， synthesized polyamine analogues and conjugates are transported to the cells， then it plays the role in anti-cancer therapy by decreasing the levels of polyamine， regulating the acetylation and methylation of histone proteins， and effectively promoting the apoptosis of tumor cells. In order to provide reference for the research of targeted therapy to cancer by using metabolic pathway of polyamine in the future， the research progress on the inhibition of polyamine synthase and using polyamine analogues and conjugates for treating cancer are reviewed in this paper.

polyamine；ornithine decarboxylase；S-adenosylmethionine decarboxylase；polyamine analogue；cancer

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.02.006

2015-05-08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（31201798）

馬容，女，碩士研究生，研究方向：動(dòng)物卵泡發(fā)育；E-mail：marong53@sina.com

康波，男，博士，副教授，研究方向：動(dòng)物生殖生理與環(huán)境生理；E-mail：albertkb119@163.com