李　瑩　劉　芯　張還珠

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 廣州 510230)

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·臨床研究·

R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤后感染特點(diǎn)及相關(guān)因素分析

李瑩*劉芯張還珠

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 廣州 510230)

目的:探討R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者感染特點(diǎn)及相關(guān)因素。方法： 選取2014年9月至2015年9月本院本科新診斷并使用R-CHOP方案化療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者28例行回顧性分析。結(jié)果：28例患者完成了145療程化療，有17例患者發(fā)生28例次感染，感染發(fā)生率為60.7%，發(fā)生比率為19.3%。感染部位主要為肺部感染，所有患者治療后均出現(xiàn)外周血免疫球蛋白下降，其中IgM的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。感染與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、患者年齡及臨床分期無關(guān)。結(jié)論：R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床效果顯著，但治療期間外周血免疫球蛋白顯著下降，導(dǎo)致感染發(fā)生幾率增加，在整個(gè)治療過程中，需注意監(jiān)測(cè)外周血免疫球蛋白水平，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療感染，降低感染病死率。

R-CHOP； 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤； 感染； 免疫球蛋白

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)患者中異質(zhì)性最大的亞型[1-3]，對(duì)常規(guī)化療、放療比較敏感，但復(fù)發(fā)率較高且易產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。隨著美羅華(抗CD20的利妥昔單抗)聯(lián)合CHOP方案成為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，這部分患者的緩解率和生存期大大提高[4]；但是另一方面，隨著美羅華應(yīng)用的增多，包括感染在內(nèi)的不良反應(yīng)也越來越受關(guān)注。本研究選取我科2014年9月至2015年9月新診斷并使用R-CHOP方案治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者28例，分析其發(fā)生感染的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素。

1　資料與方法

1.1一般資料

對(duì)2014年9月至2015年9月在我科住院并經(jīng)病理組織學(xué)診斷的初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行回顧性分析，共研究28例患者，其中男性10例，女性18例，年齡20～82歲，平均年齡(57.8±0.5)歲。分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期4例，Ⅲ期2例，Ⅳ期17例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

DLBCL診斷采用2008年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；感染診斷參考衛(wèi)生部2001年頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；臨床分期采用Ann Arbor分期。

1.3治療方法

美羅華 375 mg/m2d0，環(huán)磷酰胺 750 mg/m2d1，阿霉素 50 mg/m2d1，長(zhǎng)春新堿 1.4 mg/m2d1(最大量不超過2 mg)，地塞米松 15 mg d1～d5，每21天重復(fù)一個(gè)療程。28例患者共完成2～8療程化療，共計(jì)完成145療程。

1.4觀察指標(biāo)

感染發(fā)生的次數(shù)、時(shí)間、部位、病原體，經(jīng)治療后感染的轉(zhuǎn)歸，每次化療前免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)檢測(cè)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)　果

2.1感染發(fā)生率分析

17例患者發(fā)生了感染，發(fā)生感染患者的比率為60.7%，發(fā)生感染的患者在145個(gè)化療療程共有28個(gè)療程中發(fā)生了感染，發(fā)生比率為19.3%。感染發(fā)生部位：以肺部為主(見表1)。病原學(xué)：細(xì)菌：20例次；真菌：5例次；病毒：3例次。所有感染患者均給予積極抗感染治療后感染有效控制，其中1例患者因重癥肺部感染合并敗血癥轉(zhuǎn)入ICU治療后好轉(zhuǎn)。無治療相關(guān)死亡。

表1　感染部位構(gòu)成比

2.2免疫球蛋白水平分析

患者外周血中正常免疫球蛋白A、G、M水平逐漸下降，其中IgM的下降最為明顯，在第一療程化療后已低于正常值，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　化療前后外周血免疫球蛋白水平比較分析 ±s)

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3白細(xì)胞減少情況

28例次感染患者中，出現(xiàn)Ⅰ度白細(xì)胞減少2例次，Ⅱ度白細(xì)胞減少7例次，Ⅲ白細(xì)胞減少4例次，Ⅳ度白細(xì)胞減少8例次，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4感染與年齡的關(guān)系

17例發(fā)生感染患者中，≥60歲9例，<60例8例，年齡差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；28例次感染≥60歲16例次，<60歲12例次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5感染與臨床分期的關(guān)系

17例發(fā)生感染患者，Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期感染發(fā)生率作卡方檢驗(yàn)，χ2=0.001,P=0.976，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3　感染與臨床分期的關(guān)系

3　討　論

目前美羅華聯(lián)合CHOP方案已成為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，DLBCL是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤,機(jī)體本身免疫功能低下,且化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損害正常組織,直接損害和破壞了機(jī)體防御機(jī)制和免疫系統(tǒng)功能[6],糖皮質(zhì)激素亦可通過多種途徑導(dǎo)致免疫功能異常[7],故DLBCL患者在R-CHOP治療后易發(fā)生醫(yī)院感染。本研究中感染的發(fā)生率為19.7%，與何暉[8]報(bào)道的使用美羅華治療第一年大約17%的患者發(fā)生感染相近。本研究中，感染部位主要集中在呼吸道，以肺部感染為主，考慮化療后皮膚黏膜屏障功能受損，呼吸道黏膜黏液系統(tǒng)、IgA及纖維素等細(xì)菌清除系統(tǒng)均受損，加之呼吸道與外界直接相通，病原體容易通過飛沫傳播，因而出現(xiàn)肺部感染最為常見。病原學(xué)以細(xì)菌為主，除1例患者為重癥感染需轉(zhuǎn)ICU治療后好轉(zhuǎn)外，其余感染主要為中度感染，出現(xiàn)感染病例經(jīng)過積極抗感染治療均能好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)感染致死亡病例。如何減少肺部感染的發(fā)生對(duì)降低總體感染率有重要意義。

美羅華(利妥昔單抗)是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。然而，由于95%以上的正常B淋巴細(xì)胞也表達(dá)CD20抗原，故美羅華在殺傷淋巴瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)傷及正常的B淋巴細(xì)胞，造成正常免疫球蛋白下降。國內(nèi)李艷紅[9]、楊繼翔[10]等的研究表明使用美羅華治療期間外周血免疫球蛋白含量會(huì)顯著下降，國外Yuko Kanbayashi[11]發(fā)現(xiàn)使用美羅華治療后外周血IgM顯著下降，本研究中的28例次患者外周血IgG、IgA、IgM治療后均較治療前出現(xiàn)下降，且隨著療程的增多，呈進(jìn)行性下降，但I(xiàn)gM的下降尤其明顯，且第一療程后已低于正常值，與治療前相比，下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外周血正常免疫球蛋白減少，導(dǎo)致免疫功能有損，從而使患者易發(fā)生感染。國外有Sorena Kiani-Alikhan[12]等報(bào)道使用美羅華治療后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腸道病毒感染，Steven D. Mawhorter[13]等報(bào)道使用美羅華后出現(xiàn)致命性的西尼羅病毒感染，他們均發(fā)現(xiàn)患者合并有低免疫球蛋白血癥。

R-CHOP治療患者也會(huì)出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少，特別是化療引起白細(xì)胞缺乏的患者醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)更高[14,15]，故治療期間也需監(jiān)測(cè)白細(xì)胞，并對(duì)白細(xì)胞減少患者進(jìn)行積極處理。本研究28例次感染患者中除3例次患者未監(jiān)測(cè)到白細(xì)胞減少，其余患者均出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少程度與感染發(fā)生率相關(guān)，可能與樣本量偏少，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差有關(guān)。

有研究[16,17]認(rèn)為老年人機(jī)體自身免疫功能下降，活動(dòng)量小，臥床時(shí)間長(zhǎng)，營養(yǎng)狀況差，且多合并其他慢性疾病，故更易出現(xiàn)感染，但在本研究中，17例出現(xiàn)感染患者中，≥60歲的老年患者9例，28例次感染患者中，≥60歲的老年患者16例次，與<60歲的年輕患者對(duì)比，均無顯著性差異，結(jié)果可能跟例數(shù)偏少，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差相關(guān)。另外，有研究[16]認(rèn)為，DLBCL使用R-CHOP方案化療，感染的發(fā)生率與分期有關(guān)，而本研究中17例發(fā)生感染患者Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期感染發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，原因考慮亦因樣本量偏少有關(guān)。

綜上所述，R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤雖可取得較好的治療效果，但在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)治療后感染也有所增多，通過本研究發(fā)現(xiàn)治療期間會(huì)出現(xiàn)外周血免疫球蛋白進(jìn)行性下降，患者免疫功能受損易發(fā)生感染，在整個(gè)治療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)外周血免疫球蛋白水平，必要時(shí)給予輸注丙種球蛋白，但是外源性補(bǔ)充丙種球蛋白是否可以糾正免疫球蛋白減少及減少感染的發(fā)生，暫時(shí)沒有相關(guān)研究證明。雖然本研究中以中度感染為主，抗感染治療有效，但也導(dǎo)致了住院時(shí)間的延長(zhǎng)及住院費(fèi)用增加，故整個(gè)治療過程中，對(duì)感染仍需及早發(fā)現(xiàn)，及早治療，降低感染病死率。

本研究主要不足是樣本偏少，結(jié)果可能有一定偏差。因此R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤后感染的相關(guān)因素仍需大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯:鄭穎)

Characteristics and related factors of infection in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP regimen

LiYing*,LiuXin,ZhangHuanzhu

(DepartmentofOncology,FirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510230,China)

*Correspondingauthor:Email:maraschino_ly@163.com

Objective:To investigate the characteristics and related factors of infection in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP regimen. Methods: A retrospective analysis was performed on 28 patients who were with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma and treated with R-CHOP chemotherapy in our department between September 2014 and September 2015. Results: The 28 patients completed 145 cycles of chemotherapy. Of them,17 patients experienced 28 episodes of secondary infection,accounting for an infection rate of 60.7% and an incidence rate of 19.3%. The infections were most frequently located in lungs. All patients showed decline in peripheral blood immunoglobulins after the chemotherapy; in particular,the decline in IgM was statistically significant. The infection in these patients was independent of white blood cell count,patient age and clinical staging. Conclusion: Although R-CHOP regimen may lead to significantly clinical efficacy in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma,a remarkable reduction in peripheral blood immunoglobulin during treatment can increase the risk of infection. Throughout the whole course of treatment,it is important to monitor the levels of peripheral blood immunoglobulin. Early detection and timely treatment of infections may lower the mortality related to infections.

R-CHOP; diffuse large B-cell lymphoma; infection; immunoglobulin

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.02.007

Email:maraschino_ly@163.com

R733.41

A

2095-9664(2016)02-0026-04

2016-03-09)