靳　玫　馬世江　沈長波　王文晟.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學：第三附屬醫(yī)：神經內科，河南新鄉(xiāng)453003；.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學：第一附屬醫(yī)：結核病研究所，河南衛(wèi)輝45300

老年缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率及影響因素分析

靳玫1馬世江1沈長波1王文晟2
1.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學：第三附屬醫(yī)：神經內科，河南新鄉(xiāng)453003；2.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學：第一附屬醫(yī)：結核病研究所，河南衛(wèi)輝453100

目的探討老年缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗（AR）發(fā)生率及其影響因素。方法研究對象為新鄉(xiāng)醫(yī)學：第三附屬醫(yī)：神經內科2013年1月～2015年1月就診的口服阿司匹林1個月以上的老年缺血性腦血管病患者380例。對患者進行血栓彈力圖（TEG）檢測，把花生四烯酸（AA）誘導血小板聚集率50%及以上定義為AR，50%以下定義為阿司匹林敏感（AS）。統(tǒng)計了AR發(fā)生率，對AR患者（30例）與阿司匹林敏感（AS）患者（350例）的年齡、性別、血糖、血脂等指標進行了多因素logistic回歸分析。結果AR發(fā)生率為7.89%；AR患者不良事件發(fā)生率為56.67%，顯著高于AS患者的30.00%（P＜0.05）。AR患者中女性比例為53.33%，顯著高于AS患者的31.14%（P＜0.05）；AR患者空腹血糖、P選擇素分別為（6.45±1.54）mmol/L、（25.24±16.25）%，均顯著高于AS患者的［（5.85±1.28）mmol/L、（18.78±15.01）%］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結果，性別為女性（OR=5.094，95%CI：2.080～12.475）、空腹血糖（OR=3.850，95%CI：2.313～6.408）、P選擇素（OR=2.812，95%CI：1.747～4.528）為AR發(fā)生的獨立影響因素。結論TEG檢測老年缺血性腦血管病患者AR發(fā)生率不高，其發(fā)生與患者性別、空腹血糖、P選擇素有關。

缺血性腦血管疾病曰阿司匹林抵抗曰血栓彈力圖曰影響因素

[Abstract]Objective To investigate the incidence and effect factors of aspirin resistance（AR0 in elderly patientswith ischemic cerebrovascular diseases.M ethods The study subjectswere 380 elderly patients with ischemic cerebrovascular diseaseswho were treated orally with aspirin in the Department of Internal Medicine of Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from January 2013 to January 2015.The patients were examined by thrombelastogram（TEG）.The rate of platelet aggregation induced by arachidonic acid（AA）was≥50%was defined as AR，and＜50% was defined as aspirin sensitivity（AS）.The incidence of AR（30 cases）was statistically analyzed.Age，gender，blood glucose，blood lipid and other indexes were compared between patients with AR（30 cases）and aspirin sensitivity（AS，350 cases）.Multivariate logistic regression analysiswas performed to analyze the effect factors.Results The incidence of AR was 7.89%；the incidence of adverse events in patients with AR（56.67%）was significantly higher than that in patientswith AS（30.00%）（P＜0.05）.The proportion of female patients with AR（53.33%）was significantly higher than that of patients with AS（31.14%）（P＜0.05）；the fasting blood glucose and P selectin in patients with AR［（6.45±1.54）mmol/L，（25.24±16.25）%］were significantly higher than those in patientswith AS［（5.85±1.28）mmol/L，（18.78±15.01）%］（P＜0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that female（OR=5.094，95%CI：2.080-12.475），fasting blood glucose（OR=3.850，95%CI：2.313-6.408）and P selectin（OR=2.812，95%CI：1.747-4.528）were independent effect factors of AR in elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases.Conclusion The detection rate of AR by TEG in elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases is not high.The occurrence is correlated with gender，fasting blood glucose and P selectin.

[Key words]Ischemic cerebrovascular diseases；Aspirin resistance；Thrombelastogram；Effect factors

目前老年人群中腦血管事件發(fā)生概率大，復發(fā)率高，與抗血小板治療效果不理想有關。阿司匹林作為腦血管病防治的重要藥物，其作用機制為對血小板環(huán)氧化酶不可逆性抑制［1］。近年來臨床發(fā)現(xiàn)部分患者口服阿司匹林后對血小板聚集抑制不充分，即出現(xiàn)阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），進而增加心腦血管事件發(fā)生概率［2］。為此采取有效措施降低AR發(fā)生率成為當下研究重點。AR發(fā)生機制尚不清楚，其影響因素復雜，有研究［3-4］表明AR發(fā)生危險因素較多，如女性、年齡、糖尿病等，認為女性相比男性、糖尿病相比非糖尿病患者AR發(fā)生率明顯高。為減少AR發(fā)生，提高阿司匹林用藥效果，為老年腦血管病防治提供重要參考，本研究通過血栓彈力圖（TEG）對老年缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率及其相關因素進行分析，現(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取新鄉(xiāng)醫(yī)學：第三附屬醫(yī)：于2013年1月～2015年1月就診的老年缺血性腦血管疾病患者380例，納入標準：①缺血性腦血管病患有1種或1種以上，其中包括短暫腦缺血發(fā)作、腦栓塞、腦血栓形成、分水嶺腦梗死、腔隙性腦梗死等［5］；②口服阿司匹林1個月以上；③患者知情并同意阿司匹林用藥；④相關資料完整。排除及剔除標準：①近期（1個月內）氯吡格雷、低分子肝素等相關藥物使用史；②近1周外科手術史；③出血史；④過敏體質；⑤血小板計數(shù)（platelet count，PLT）150×109/L以下或450×109/L以上，血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）80 g/L以下；⑥納入后發(fā)現(xiàn)與研究不符；⑦相關資料不全者。其中男255例，女125例；年齡64～92歲，平均（74.02±7.31）歲。

1.2方法

1.2.1基線資料采集對患者年齡、性別、血壓、血糖、身高、體重、腦血管病史、吸煙史等相關資料登記，計算體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2（kg/m2）。通過隨訪（時間12～15個月）了解患者不良事件的發(fā)生情況。不良事件主要為危及生命的血栓事件，包括心肌梗死、腦梗死、血管性死亡、短暫性腦缺血發(fā)作或經CT或MRI證實的無癥狀腦梗死。

1.2.2標本采集抽取380例患者清晨空腹肘靜脈血13mL（前面1mL血舍棄）。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（PAC-1）、P選擇素測定采用貝克曼庫爾特FC500流式細胞儀及配套試劑盒；血常規(guī)測定采用日本sysmex-2100全自動分析儀及配套試劑盒；超敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（0HDL-C）、谷丙轉氨酶（ALT）、血肌酐（Scr）、尿酸等指標測定采用日立7600-020生化分析儀及配套試劑盒。

1.2.3血栓彈力圖檢測用美國TEG-5000型血栓彈力圖分析儀對高嶺土、F激活劑、F激活劑+花生四烯酸（arachidonic acid，AA，1 mmol/L）相關通道檢測，嚴格按照說明書操作。AA誘導血小板聚集率50%及以上定義為AR，血小板聚集率50%以下定義為AS。

1.3統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1AR發(fā)生率

380例患者中AR發(fā)生30例，占7.89%；AS者350例，占92.11%。

2.2不良事件比較

隨訪12～15個月，30例AR患者中不良事件17例（56.67%），350例AS患者中不良事件105例（30.00%），兩者不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 9.014，P＜0.05）。

2.3AR與AS患者性別堯糖尿病等計數(shù)資料比較

AR患者女性比例明顯高于AS患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AR與AS患者在腦血管疾病、高血壓、糖尿病、吸煙史、他汀類藥物、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑、阿司匹林用量劑量方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　AR與AS患者性別等計數(shù)資料比較［n（%）］

2.4 AR與AS患者年齡等計量資料的比較

AR患者空腹血糖、P選擇素水平均明顯高于AS患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AR與AS患者年齡、BMI、Hcy、TG、PAC-1等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　AR與AS患者年齡等計量資料比較（x±s）

2.5AR多因素Logistic回歸分析

以性別（1=男，2=女）、空腹血糖（mmol/L）、P選擇素（%）及血脂等為自變量，以是否發(fā)生AR（1=發(fā)生，0=未發(fā)生）為因變量，采用前向逐步回歸法進行Logistic回歸分析，結果提示女性、空腹血糖、P選擇素為AR發(fā)生獨立影響因素，Cox&Snell T2=0.212。見表3。

表3　老年腦血管疾病患者AR多因素Logistic回歸分析

3　討論

阿司匹林因其抗血小板活性、安全性高、價格低廉等特點在心腦血管疾病防治中應用較多［6］，且阿司匹林抑制血小板作用具有永久性特點。為此中國專家于2005年始推薦阿司匹林為心腦血管疾病二級預防用藥。但近年來臨床阿司匹林抵抗現(xiàn)象不斷發(fā)現(xiàn)，不僅影響治療效果，而且可能增加心腦血管疾病風險，最終可能導致患者死亡。為此重視AR至關重要。

目前臨床用于阿司匹林抵抗檢測方法包括比濁法、血栓彈力圖等，其中比濁法被認為是AR檢測的金標準［7］，但臨床實際中該方法檢測誤差相對大。TEG主要是通過血液凝固過程觀察分析以判斷是否發(fā)生AR，除了反映血小板功能外，還對凝血狀況全面分析，操作簡單、快速，診斷敏感性高，但TEG需對全血標本測定，易受凝血因子、纖溶因子等影響。本研究380例患者均經血栓彈力圖測定AR，且均排除出血史、低分子肝素等相關藥物使用史，避免或減少上述因素對TEG檢測AR結果的不良影響。本研究TEG檢測380例老年缺血性腦血管病患者中AR發(fā)生率為7.89%。本研究結果顯示AR老年缺血性腦血管病患者不良事件發(fā)生率56.67%，比AS患者的30.00%明顯高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明老年缺血性腦血管病患者AR相比AS不良事件發(fā)生概率高。

AR發(fā)生機制尚不明確，但有文獻［8-9］發(fā)現(xiàn)AR發(fā)生與患者性別、ALT升高、糖尿病有關。葉圓圓等［10］統(tǒng)一患者性別為女性、疾病為腦梗死，研究發(fā)現(xiàn)女性患者AR與血糖控制有關。本研究在前人研究基礎上以老年缺血性腦血管病患者為研究對象，單因素及Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)老年缺血性腦血管病患者AR發(fā)生獨立影響因素包括：①性別：較多研究證實心腦血管疾病患者阿司匹林防治存在性別差異［11-12］。本研究結果顯示AR患者女性比例明顯比AS患者高（53.33%比31.14%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這可能是因為雌激素對血管系統(tǒng)有一定的保護作用，能有效降血脂、降血管張力，同時雌激素對內皮功能保護，對血小板聚集抑制［13］。老年女性患者處于絕經狀態(tài)，雌激素水平下降［14］，增加AR發(fā)生概率。但關于雌激素保護腦血管系統(tǒng)作用未統(tǒng)一定論，為此關于性別是否是AR發(fā)生獨立影響因素仍需進一步研究。②空腹血糖：Simpson等［15］研究表明阿司匹林一級預防對糖尿病無益，這可能與高血糖影響阿司匹林對環(huán)氧化酶乙酰基化有關［16-17］，增加阿司匹林抵抗風險有關。臨床實踐發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者AR發(fā)生率高，這是因為2型糖尿病本身被認為是慢性炎癥疾病，能促使環(huán)氧化酶-2增多，而其生成的血栓素A2不能被阿司匹林阻斷，加上2型糖尿病患者機體氧化應激水平比正常人體顯著高，可能導致AR發(fā)生。本研究結果顯示AR患者空腹血糖水平明顯比AS患者高［（6.45± 1.54）mmol比（5.85±1.28）mmol］，表明AR發(fā)生與空腹血糖有關，與Ford等［18］研究結論基本一致，為此使用阿司匹林治療的同時需嚴格控制患者空腹血糖水平［19］。③P選擇素：P選擇素屬于糖蛋白一種，于血小板α顆粒膜上存在，對粒細胞、單核細胞與血小板的黏附有所介導，主要反映血小板活性。本研究結果顯示AR發(fā)生與P選擇素高水平密切相關，與曹劍［20］、Lev等［21］研究結果一致。有學者［22］認為針對腦梗死阿司匹林抵抗現(xiàn)象，通過阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板干預能改善AR，本研究主要分析AR發(fā)生影響因素，旨在從影響因素上避免或減少AR發(fā)生，而尚未涉及AR發(fā)生后干預措施，為本研究不足，也為筆者日后研究指明方向。

綜上所述，血栓彈力圖檢測老年缺血性腦血管患者阿司匹林抵抗發(fā)生率7.89%，患者性別（女性）、空腹血糖、P選擇素是AR發(fā)生的獨立影響因素，但受選擇對象納入標準、AR檢測方法等多因素影響，對腦血管疾病AR發(fā)生危險因素需進一步研究證實。

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Incidence and effect factors of aspirin resistance in elderly patients w ith ischem ic cerebrovascular diseases

JIN Mei1MA Shijiang1SHEN Changbo1WANGWensheng2

1.Department of Neurology，the 3rd Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，He＇nan Province，Xinxiang 453003，China；2.The Institute for Tuberculosis Research，the 1st Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，He＇nan Province，Weihui 453100，China

R973

A

1674-4721（2016）08（c）-0156-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）

靳玫（1970.9-），女，碩士，副主任醫(yī)師；研究方向：腦血管病、癲癇、癡呆。

王文晟（1968.2-），男，博士，教授；研究方向：神經疾病。