王國朝　張　平　張福麗

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放療配合中藥霧化吸入預(yù)防急性放射性肺炎研究*

王國朝張平張福麗

目的觀察中藥霧化對急性放射性肺炎的預(yù)防作用。方法93例II期及III期非小細(xì)胞肺癌，治療組47例，對照組46例，治療組配合中藥霧化，于治療中及隨訪時間內(nèi)行CT及胸片檢查,觀察患者臨床癥狀。結(jié)果所有患者完成治療，中藥霧化組急性放射性肺炎發(fā)生率為36.2%(17/47)，對照組發(fā)生率為56.5%(26/46)。結(jié)論放療配合中藥霧化，可降低急性肺損傷的發(fā)生率，對II、III級損傷預(yù)防更為明顯。

中藥霧化；放療；急性放射性肺炎

放射治療是不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，放射性肺損傷是放療中常見的并發(fā)癥，也是影響放療劑量的主要因素，因此預(yù)防放射性肺損傷的發(fā)生，對提高患者的生活質(zhì)量及預(yù)后有重要意義。我們從2012年06月—2015年02月，采用中藥霧化配合放療，研究預(yù)防急性放射性肺炎的發(fā)生。

1　資料與方法

1.1一般資料2012年06月—2015年02月接受調(diào)強(qiáng)放療的肺癌患者93例。全部病例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌。治療組47例，其中男性26例，女性21例；年齡50～74歲，中位年齡62歲；KPS評分≥80分，IIA患者13例，IIB患者30例，IIIA患者4例；鱗癌26例，腺癌21例。對照組46例，男性29例，女性17例；年齡48～74歲，中位年齡為59歲；KPS評分≥80分，IIA患者11例，IIB患者29例，IIIA患者6例；鱗癌27例，腺癌19例。兩組患者均為初次放療，無明顯心臟、肺臟等慢性病史，在年齡、分期及評分等方面統(tǒng)計學(xué)無差異，治療組有2例IIIA患者放療前化療2周期，對照組有1例IIIA患者放療前化療一周期。

1.2治療方法霧化中藥:魚腥草3 g，天花粉5 g，百合3 g，丹參5 g，桃仁3 g，杏仁3 g，桔梗5 g，石韋3 g，清半夏3 g，炮姜3 g。放療采用三維適型調(diào)強(qiáng)放療，每周5次，總劑量為64 Gy/32次。對照組單純放療，治療組于放療前2小時及后2小時分別霧化一次，時間為20分鐘。放療中患者出現(xiàn)肺炎癥狀均配合消炎、鎮(zhèn)咳治療。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪根據(jù)RTOG急性肺損傷標(biāo)準(zhǔn)分級[1]：0級：無變化；I級：輕度干咳或勞累時呼吸困難；II級：持續(xù)性咳嗽需麻醉性鎮(zhèn)咳藥/稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難；III級：重度咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，或休息時呼吸困難/臨床或影像有急性放射性肺炎的證據(jù)/間斷吸氧或可能激素治療；IV級：嚴(yán)重呼吸功能不全/持續(xù)吸氧或輔助通氣。所有患者隨訪到放療開始后90天, 隨訪率100%，分別于放療前、放療20次、結(jié)束及90天行胸部CT及胸片檢查。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理運用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行資料分析，組間差異用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療組有1例放療前化療患者發(fā)生II級反應(yīng)，對照組無。見表1。

表1　兩組急性放射性肺炎的發(fā)生比較　(例,%)

注：χ2=3.87,P<0.05，統(tǒng)計學(xué)差異有意義

3　討論

放射治療是II期及III期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，化療對非小細(xì)胞肺癌的療效不滿意，考慮化療對放射性肺損傷發(fā)生的影響，因此本研究患者以放療為主，于觀察期結(jié)束后可酌情化療。研究表明，隨著放射劑量的提高，腫瘤的局部控制率也可提高，但同時放射性肺損傷的發(fā)生幾率也隨之升高，因此如何預(yù)防是一個問題。

放射性肺損傷是NSCLC放射治療的主要并發(fā)癥，表現(xiàn)為急性放射性肺炎和慢性放射性肺纖維化，根治性放療時，其發(fā)生率為13%～37%[2]。急性放射性肺炎經(jīng)常發(fā)生于放射治療開始后3～6周，放射治療3個月后較少出現(xiàn)。Anscher等[3]指出，放射性肺損傷實質(zhì)是一個在肺組織受到射線引起的炎性損傷后，受各種細(xì)胞因子的介導(dǎo)而導(dǎo)致膠原纖維的合成與降解失衡，并引起膠原纖維過度沉積及各型膠原排列、分布及含量的改變，從而使肺實質(zhì)被膠原纖維組織取代的過程。其發(fā)生是多因素引起的，既牽涉到射線所損傷的多個靶細(xì)胞，又涉及到這些靶細(xì)胞和其相關(guān)細(xì)胞所釋放出來的多種細(xì)胞因子，諸多因素共同存在、相互影響和綜合作用，從而導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生和發(fā)展。目前放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)理還未完全闡明，但普遍認(rèn)為與射線導(dǎo)致肺泡II型細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、自由基產(chǎn)生過多、細(xì)胞因子含量增多等有關(guān)，特別是血漿轉(zhuǎn)化因子TGF-β1含量的變化與放射性損傷的程度相關(guān)，馮勤付[4]研究結(jié)果顯示TGF-β1在放射性肺損傷和修復(fù)中起非常重要的作用，TGF-β1是與肺損傷和肺纖維化有密切關(guān)系的主要因子，它在損傷的早期出現(xiàn)，起啟動、調(diào)解和放大放射性損傷和修復(fù)的作用，可伴隨整個過程。

急性放射性肺炎重點在于預(yù)防，臨床治療比較棘手，主要是用大量糖皮質(zhì)激素和擴(kuò)張支氣管的藥物，必要時給予吸氧，有繼發(fā)感染時用抗生素。由于放射性肺損傷多為不可逆的一種病理變化，治療效果不理想，急性期部分患者可以緩解病情進(jìn)展，大部分患者仍然進(jìn)展為慢性期。

從中醫(yī)角度看，放射線屬于熱毒之邪，灼傷肺陰，導(dǎo)致津枯肺燥，因此理論上中醫(yī)治療采取養(yǎng)陰潤燥、清解熱毒，但如果考慮肺的中醫(yī)生理特點，則可能有不妥。中醫(yī)認(rèn)為，肺為嬌臟，不耐寒熱，為水之上源，貯痰之器，其作用一是通調(diào)水道，通過肺的宣發(fā)和肅降對體內(nèi)的水液的輸布、運行和排泄起著疏通和調(diào)節(jié)的作用，此功能減退，就可能發(fā)生水液停聚而生痰成飲。二是肺主一身之氣，朝百脈，是指全身的血液都要聚會于肺，通過肺的呼吸，進(jìn)行氣體交換，再輸布到全身。肺臟功能失調(diào)，就容易導(dǎo)致痰濕內(nèi)蘊及血運不暢，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實血栓癥是惡性腫瘤患者常見的一種并發(fā)癥[5], 國內(nèi)學(xué)者[6]觀察肺癌患者血液流變學(xué)，發(fā)現(xiàn)有不同程度的高凝狀態(tài)，并與轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)放射性肺損傷的發(fā)生與肺泡Ⅱ型細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷關(guān)系密切，照射后幾天內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)的改變，細(xì)胞呈多形性，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜裸露，并可以發(fā)生微血栓形成，毛細(xì)血管堵塞[7]，此為中醫(yī)學(xué)范疇的血瘀。并且肺受到一定劑量照射后，出現(xiàn)肺泡間質(zhì)水腫，肺泡內(nèi)滲出物增多，此為中醫(yī)學(xué)范疇的痰濁，痰濁在中醫(yī)理論上是一個包羅萬象、內(nèi)容非常廣泛的概念，人體器官內(nèi)的病理性的黏濁產(chǎn)物都可稱為痰濁，瘀血為血中之黏性物質(zhì)，其本質(zhì)就是血中之痰，因此從中醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度講，放射性肺損傷的過程存在血栓形成、血液流變學(xué)異常及痰濁生成等，但其主要機(jī)制為痰濁。

綜上所述，從中醫(yī)角度講，我們可以這樣理解，肺癌的主要生理和病理表現(xiàn)為痰瘀互結(jié)，放療又能加重其痰瘀程度，急性放射性肺炎就是放射線在痰濁瘀血基礎(chǔ)上，產(chǎn)生燥熱和陰津不足，其中醫(yī)病機(jī)為痰瘀互結(jié)為本，燥熱傷陰為標(biāo)，也就是因痰致燥，因瘀致燥，由于肺臟的通調(diào)宣發(fā)肅降水液功能失調(diào)，導(dǎo)致更多的生理性水液轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇蕴禎?，出現(xiàn)燥熱和陰津不足，肺的朝百脈功能失調(diào)，瘀血加重，津血互換不足，更加重燥熱和陰津的不足。

基于以上的討論，因此中醫(yī)治療急性放射性肺炎就不能單純的給予解毒清熱養(yǎng)陰,而應(yīng)在祛痰化瘀的基礎(chǔ)上潤燥解毒，由于腫瘤病機(jī)復(fù)雜，患者經(jīng)過放療或化療后，其中醫(yī)病機(jī)更為復(fù)雜，虛實寒熱兼有，雖然急性放射性肺炎局部可能以熱毒傷陰為表現(xiàn)，但患者整體病機(jī)未必如此，因此清熱解毒養(yǎng)陰治療放射性肺損傷可能偏離中醫(yī)辨證的基本要求，中醫(yī)理論認(rèn)為肺為嬌臟，不耐寒熱，這句話可能提示我們治療用藥時，中藥配伍從寒熱方面講，不能大寒大熱。同時肺為貯痰之器，痰為陰邪，過用涼藥，更加重痰飲之邪。

肺臟是一個開放的器官，氣管肺泡系統(tǒng)分布著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)及淋巴網(wǎng)，有很強(qiáng)的吸收儲存功能，超聲波霧化可形成1～8um的微粒氣溶膠，經(jīng)口腔、氣道直達(dá)肺內(nèi)腫瘤部位，分布作用于支氣管及肺泡，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)直徑約5um以下的霧滴就可進(jìn)入肺泡[8]，由于腫瘤新生血管多，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)疏松，缺乏平滑肌等外層組織，局部凹凸不平，因此吸收存儲能力高于正常組織，檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中藥物含量高于正常組織5～15倍[9]，因此氣溶膠滯留時間長，治療效果持續(xù)。中醫(yī)有內(nèi)病外治之法，我們把肺組織看成是通過氣道與外界相通的折疊皮膚，那么肺癌就類似皮膚惡瘡，霧化后的氣霧滴，直接作用于表面，起外治作用。

本研究目的是研究中藥霧化對急性放射性肺炎的預(yù)防及治療作用，運用霧化吸入，減輕患者服中藥的困難，依從性佳。同時霧化吸入本身起局部潤燥作用。再者中藥口服處方需辨證施治、因人而變化，規(guī)律性差，而通過中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)用藥，形成較為固定的中藥處方，用藥針對并且規(guī)律，霧化處方中天花粉、百合等藥物，養(yǎng)陰潤燥解毒，起消炎作用，丹參、桃仁等藥物活血化瘀，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液循環(huán)、緩解血管痙攣等作用，并能抑制膠原纖維合成及抗纖維化，楊明會等[10]研究認(rèn)為早期應(yīng)用活血化瘀中藥對急性放射性肺炎有抑制作用，同時也延緩了放射性纖維化的進(jìn)程，減輕肺纖維化的程度，大鼠的生存狀況得到明顯改善。杏仁、桔梗等化痰藥物可以減輕肺泡滲出和間質(zhì)水腫，對肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能有保護(hù)作用，炮姜既活血同時溫化痰飲。

本研究有患者于放療前化療，數(shù)量少，對放射性肺炎的發(fā)生是否影響，不做評價。放療后腫物消退程度也可能影響放射性肺炎的判定，臨床對此不進(jìn)一步分析。

中藥霧化簡便易行，能夠保持局部藥物濃度，不良作用小，并能夠有針對性用藥，配合放療能預(yù)防急性放射性肺損傷的發(fā)生，尤其在II級、III級損傷上體現(xiàn)更明顯。

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山西省科技攻關(guān)項目(No.20130313021-7)

山西省腫瘤醫(yī)院放療中心(太原 030013)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.027

1003-8914(2016)-18-2667-03

(本文校對：曹建忠2016-2-25)