楊晉田　王晞星　劉麗坤△　李宜放　吳仁杰　許二鳳　戴筱杰

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【實驗研究】

復(fù)方藤芷膏預(yù)防小鼠化療性靜脈炎的實驗研究*

楊晉田1王晞星1劉麗坤1△李宜放1吳仁杰2許二鳳1戴筱杰2

化療性靜脈炎的發(fā)生給患者帶來不必要的痛苦，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，影響患者治療的有序進(jìn)行。臨床經(jīng)驗方復(fù)方藤芷膏，通過實驗研究證實使用后各組靜脈炎發(fā)生率及靜脈炎癥程度與喜遼妥組比較，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組鼠尾靜脈損傷的病理特征如血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、炎細(xì)胞浸潤、管腔充血、血管周圍出血、纖維增生和血栓形成中，復(fù)方藤芷膏組較輕。研究結(jié)果證實復(fù)方藤芷膏能有效預(yù)防化療性靜脈炎。

復(fù)方藤芷膏；化療性靜脈炎；中醫(yī)預(yù)防；治未病

化療性靜脈炎是化療過程中常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為輸液部位灼痛或者刺痛，局部發(fā)紅、腫脹，形成水泡、潰爛，甚至靜脈硬化引起閉塞?；熜造o脈炎的發(fā)生給患者帶來不必要痛苦，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，使化療不能如期、順利進(jìn)行。我們應(yīng)用中藥復(fù)方藤芷膏預(yù)防化療性靜脈炎取得了較好的臨床效果。

1　材料與方法

1.1實驗動物健康昆明種小鼠，體質(zhì)量(31±2)g，由山西省中醫(yī)藥研究院實驗動物室提供，合格證號：晉動(A)-003號。實驗前1周飼養(yǎng)于山西省中醫(yī)藥研究院動物實驗中心以適應(yīng)實驗室環(huán)境，實驗室溫度(20±2)℃，相對濕度34%RH，持續(xù)12小時明暗交替。小鼠雌雄分籠，自由活動，自由飲水，標(biāo)準(zhǔn)鼠食喂養(yǎng)。

1.2實驗藥品及試劑復(fù)方藤芷膏：山西省中醫(yī)院制劑室。酒石酸長春瑞濱注射液：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號20080218。羊毛脂：天津文申泰化學(xué)試劑有限公司，批號080301。凡士林：山東利爾康消毒科技有限公司，批號091021。喜遼妥：德國三共藥廠，批號309001。病理切片HE染色試劑：70%酒精，75%酒精，80%酒精，85%酒精，90%酒精，95%酒精，100%酒精，鹽酸酒精，二甲苯，石蠟，蘇木素，伊紅。

1.3實驗主要器材Olympus光學(xué)顯微鏡，日本 Olympus 公司。LEICA-2135型旋轉(zhuǎn)切片機(jī),德國。

1.4實驗方法

1.4.1小鼠化療性靜脈炎模型的建立參照文獻(xiàn)[1]和預(yù)實驗結(jié)果進(jìn)行模型制備。實驗小鼠尾靜脈常規(guī)備皮消毒，微量注射器接4號針頭，于小鼠右側(cè)尾靜脈中、遠(yuǎn)三分之一處向近心端穿刺，成功后注射生理鹽水約0.1ml確保針頭在靜脈內(nèi)，保持針頭位置不變，快速推注長春瑞濱，隨后0.5ml生理鹽水沖洗。注射完成后檢查血管，疑有外滲者立刻廢棄。注射化療藥劑量：根據(jù)長春瑞濱臨床常規(guī)用藥劑量通過藥理學(xué)公式換算[2,3]，按實驗小鼠體質(zhì)量算出小鼠用藥量為4.75mg/kg，按照7倍量注射(經(jīng)預(yù)試驗此量注射成模率100%，無動物死亡)，注射體積為0.1ml/10 g，空白組注射等體積生理鹽水。

1.4.2分組及預(yù)防給藥取昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組：空白對照組、模型對照組、喜遼妥對照組、治療高劑量組、治療低劑量組。靜脈注射長春瑞濱后立即使用三種不同的藥物預(yù)防化療性靜脈的發(fā)生?？瞻讓φ战M、模型對照組使用賦形劑[羊毛脂：凡士林(3∶13)]，治療高劑量組使用55.6%濃度的、治療低劑量組使用38.5%濃度的復(fù)方藤芷膏。2次/日，每次保留6小時，2次間隔8小時，連續(xù)用藥5天。

1.4.3樣本采集預(yù)防用藥結(jié)束，進(jìn)行大體觀察，對各組小鼠尾靜脈進(jìn)行分級評價。然后脫臼處死。取鼠尾自尾端2cm以上節(jié)取2cm，用10%甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，進(jìn)行組織病理學(xué)檢測。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1病理觀察指標(biāo)參照陳一芬[4]、辛燕飛[5]和龐溯擯[6]的評價指標(biāo)，從7個方面進(jìn)行損傷程度的判定：血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、炎細(xì)胞浸潤、血管壁損傷程度、管腔充血、血管周圍出血、纖維增生、血栓形成等。每一項目分為4 個等級：-(無)、+(輕微)、++(中度)、+++(重度)。由專業(yè)病理科醫(yī)師盲法判斷。

1.5.2靜脈炎分級評價標(biāo)準(zhǔn)參考國際靜脈輸液護(hù)理學(xué)會靜脈炎的臨床分級標(biāo)準(zhǔn)：0級正常無靜脈炎發(fā)生；Ⅰ級穿刺點(diǎn)出現(xiàn)紅斑和或水腫，靜脈無條索狀改變，未觸及硬結(jié)；Ⅱ級穿刺點(diǎn)出現(xiàn)紅斑和/或水腫，沿靜脈出現(xiàn)條索狀改變(腫脹變紅)，未觸及硬結(jié)；Ⅲ級穿刺點(diǎn)紅斑和/或水腫，靜脈有條索狀改變，可觸及硬結(jié)。

1.6統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析采用SAS9.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為差別有統(tǒng)計意義。統(tǒng)計描述：各組的計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述；計數(shù)資料采用構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計描述。對計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，對數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布或方差不齊者進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換或作非參數(shù)檢驗。計量資料組間差異比較用方差分析。計數(shù)資料組間差異比較用(R×C表)秩和檢驗。

2　結(jié)果

2.1各組靜脈炎發(fā)生率及靜脈炎癥程度比較除空白對照組外，其余各組注射長春瑞濱后，均表現(xiàn)為即刻的外周靜脈刺激癥狀：沿靜脈走向及側(cè)支靜脈充血發(fā)紅，皮溫升高，持續(xù)約15min。實驗用藥48h后，治療高劑量組、治療低劑量組鼠尾皮膚顏色多數(shù)接近正常；喜遼妥組注射部位發(fā)紅，尾部腫脹。用藥5d后，有大部分小鼠靜脈顏色正常、無腫脹及條索狀改變，未發(fā)生化療性靜脈炎。各給藥組靜脈炎癥的程度表現(xiàn)不盡相同。用秩和檢驗(Kruskal-Wallis Test檢驗)可得：秩和統(tǒng)計量為32.2078，P=0.0001<0.05，認(rèn)為組間在靜脈炎發(fā)生率及炎癥程度上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1　各組靜脈炎發(fā)生率及炎癥程度比較

2.2各組靜脈炎發(fā)生率及炎癥程度兩兩比較檢驗結(jié)果空白對照組與模型對照組比較，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示造模成功。治療高劑量組、治療低劑量組、喜遼妥對照組與模型對照組比較，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；提示三組預(yù)防靜脈炎有效；治療高劑量組靜脈炎發(fā)生率為30.00%。治療低劑量組靜脈炎發(fā)生率為40.00%。喜遼妥對照組靜脈炎發(fā)生率為70.00%。治療高劑量組與喜遼妥組比較，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；提示治療高劑量組預(yù)防靜脈炎效果優(yōu)于喜遼妥對照組。治療低劑量組與喜遼妥對照組比較，組間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；提示治療低劑量組預(yù)防靜脈炎效果與喜遼妥對照組無明顯差別。見表2。

2.3各組光鏡下組織病理變化比較實驗用藥結(jié)束小鼠脫臼處死，取鼠尾自尾端2cm以上節(jié)取2cm，用10%甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，進(jìn)行尾靜脈及周圍組織病理切片，判斷局部組織的病理損傷程度。給藥5d后不同給藥組的病理組織改變：各組鼠尾靜脈損傷的病理特征表現(xiàn)不盡一致。突出表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、炎細(xì)胞浸潤、管腔充血、血管周圍出血、纖維增生和血栓形成等程度不同(P<0.05)，模型組損傷程度最嚴(yán)重。治療高劑量組、治療低劑量組與喜遼妥對照組比較，在血栓形成、血管周圍出血、纖維增生、管腔充血和血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表2　各組靜脈炎發(fā)生率及炎癥程度兩兩比較檢驗結(jié)果

喜遼妥對照組在血栓形成、血管周圍出血、纖維增生、管腔充血和血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落程度均重于治療高劑量組與治療低劑量組。治療高劑量組與治療低劑量組比較，除纖維增生程度不同(P<0.05)，其他各項均不存在統(tǒng)計學(xué)差異。見表3。

表3　不同給藥組鼠尾靜脈病理損傷程度

注a：五個組比較總的病理損傷程度的差異；b：治療高劑量組、治療低劑量組與喜遼妥對照組比較病理損傷程度的差異；c：治療高劑量組與治療低劑量組比較病理損傷程度的差異

3　討論

化療性靜脈炎是化療過程中常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為靜脈注藥部位疼痛，沿靜脈走向皮膚發(fā)紅，進(jìn)而暗紅變黑、脫皮，血管變硬呈條索狀，血流受阻，嚴(yán)重時出現(xiàn)潰瘍、壞死。由于化療藥物本身的特點(diǎn):在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常組織細(xì)胞、器官不可避免地產(chǎn)生損害，除對造血系統(tǒng)及全身重要臟器產(chǎn)生毒性以外，局部毒性反應(yīng)包括靜脈炎；以及化療的特殊性需要多周期治療，使沒有完全修復(fù)好的血管多次受到化療藥物的侵襲，導(dǎo)致化療性靜脈炎的發(fā)生率較高，文獻(xiàn)報道[7]高達(dá)57.6 % ?；熜造o脈炎的發(fā)生，增加患者的痛苦，影響患者的生活質(zhì)量，使化療不能如期、順利進(jìn)行，干擾規(guī)范治療的有序進(jìn)行，同時增加患者的醫(yī)療費(fèi)用。中心靜脈導(dǎo)管的使用能有效避免化療性靜脈炎的發(fā)生，但是受患者依從性、血管條件、經(jīng)濟(jì)條件、操作技術(shù)水平等因素的影響，仍有眾多患者化療時使用周圍靜脈穿刺。因此化療性靜脈炎的預(yù)防非常必要，目前得到廣大醫(yī)護(hù)人員的高度重視，預(yù)防勝于治療已經(jīng)成為共識，有效的預(yù)防可使患者免受化療靜脈炎帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量，保證患者治療的順利進(jìn)行，同時也可降低患者醫(yī)療費(fèi)用。

中醫(yī)認(rèn)為化療藥為熱毒之邪，邪入脈道，熱毒與血互結(jié)成瘀，阻塞絡(luò)脈，導(dǎo)致血凝不流，血脈阻塞；化療藥為藥毒之邪，直接攻伐脈道，傷及脈絡(luò)，濕熱毒邪外侵，致瘀血內(nèi)蘊(yùn)，阻滯血脈，氣血不暢，毒結(jié)凝滯?；熜造o脈炎病機(jī)在于濕熱瘀毒內(nèi)阻，脈絡(luò)不通。治療應(yīng)從瘀毒入手，活血化瘀與清熱解毒并重，同時加強(qiáng)清熱解毒利濕之力。復(fù)方藤芷膏正是針對濕熱瘀毒內(nèi)阻，脈絡(luò)不通這一病機(jī)研制出的一種純中藥膏劑。以具有清熱解毒、破血散結(jié)、消腫止痛的藤黃為君藥，其攻毒蝕瘡效宏；以白芷和生大黃為臣，涼血解毒、逐瘀通絡(luò)、祛風(fēng)利濕、排膿消腫，加強(qiáng)藤黃解毒化瘀功效；以浙貝母、廣木香、樟腦為佐，清熱解毒散結(jié)、行氣消腫止痛；以薄荷、冰片為使，通諸竅、散郁火、清熱毒，兼有透皮作用，增強(qiáng)藥物的吸收作用。諸藥合用，共成清熱利濕，解毒排膿，消腫止痛，活血祛瘀，通經(jīng)活絡(luò)之功效，與化療性靜脈炎的病機(jī)相契合。復(fù)方藤芷膏中羊毛脂與凡士林按一定比例聯(lián)合使用，增強(qiáng)了藥物的吸收利用，增加了患者局部皮膚的舒適度。

復(fù)方藤芷膏是我們經(jīng)過長期的臨床實踐研制的預(yù)防和治療化療性靜脈炎的專屬藥物，使用復(fù)方藤芷膏作為化療前的預(yù)防用藥，從根本上遏制了化療性靜脈炎致病因素，極大降低了化療性靜脈炎的發(fā)生率。通過實驗研究證實使用復(fù)方藤芷膏后各組靜脈炎發(fā)生率及靜脈炎癥程度，復(fù)方藤芷膏組與喜遼妥組比較，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組鼠尾靜脈損傷的病理特征如血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、炎細(xì)胞浸潤、管腔充血、血管周圍出血、纖維增生和血栓形成中，復(fù)方藤芷膏組較輕。提示復(fù)方藤芷膏的預(yù)防效果優(yōu)于對照藥喜遼妥。

復(fù)方藤芷膏在使用中直接局部外敷，藥物直達(dá)病所，可使藥物充分吸收和利用，迅速達(dá)到治療目的。復(fù)方藤芷膏藥物取材方便，價格低廉，使用方法簡單易行，無痛苦，臨床上易被患者接受，預(yù)期在化療性靜脈炎的預(yù)防中將會有廣泛的前景和重要的意義。

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山西省科技攻關(guān)項目(No.200762)

1.山西省中醫(yī)院腫瘤科(太原 030012)；2.山西省中醫(yī)藥研究院碩士研究生2010級(太原 030012)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.024

1003-8914(2016)-18-2659-04

(本文校對：高晉生2016-05-09)