李水琴，高　翔，李小玲

(1. 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710003；2. 延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

?

溫腎助陽益精填髓結(jié)合神經(jīng)生長因子治療脊髓損傷療效觀察

李水琴1，高翔2，李小玲2

(1. 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710003；2. 延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

目的觀察溫腎助陽益精填髓法聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療脊髓損傷的治療效果。方法將134例急性脊髓損傷患者隨機(jī)分為研究組和對照組各67例。對照組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療，研究組在對照組治療基礎(chǔ)上采用溫腎助陽益精填髓法治療，4周為1個療程，均治療2個療程，比較2組治療效果。結(jié)果治療后3個月、6個月，研究組運動功能和感覺功能評分均高于對照組(P均<0.05)，研究組Frankel分級提高情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后6個月研究組MBI和FIM均高于對照組(P均<0.05)。2組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論溫腎助陽益精填髓聯(lián)合大劑量激素沖擊療法及鼠神經(jīng)生長因子治療脊髓損傷可提高治療效果，具有臨床推廣應(yīng)用價值。

神經(jīng)生長因子；脊髓損傷；溫腎助陽益精填髓

脊髓損傷(SCI)多由交通事故、壓砸墜落傷等所致的脊柱骨折、脫位所導(dǎo)致，致殘率較高，故SCI后功能恢復(fù)為醫(yī)學(xué)界研究的熱點。SCI分原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷指機(jī)械外力導(dǎo)致的脊髓直接機(jī)械性損傷，繼發(fā)性損傷則是在原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上發(fā)生的復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，可導(dǎo)致SCI加重。原發(fā)性損傷具有即時性和不可逆性的特點，繼發(fā)性損傷具有可逆性，可通過臨床治療進(jìn)行控制[1]。大劑量糖皮質(zhì)激素可減少脊髓神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有利于損傷的脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)，是治療SCI的首選藥物[2]。鼠神經(jīng)生長因子為外源性神經(jīng)生長因子，可促進(jìn)神經(jīng)元突起生長、神經(jīng)細(xì)胞分化及成熟，抑制損傷的脊髓神經(jīng)細(xì)胞凋亡[3]。近年來的研究顯示，SCI病理生理過程受多種因素影響，中藥具有多靶點作用的特點，聯(lián)合用藥對改善SCI的預(yù)后具有重要意義[4]。中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，治療SCI應(yīng)從腎論治[5]。本研究觀察了溫腎助陽益精填髓法聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療SCI的療效，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療脊髓損傷的臨床價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2013年1月—2015年12月在西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院治療的急性脊髓損傷患者134例，均有創(chuàng)傷史和脊髓損傷癥狀，經(jīng)CT和磁共振確診，符合非穿透性急性脊髓損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；受傷至就診時間≤8 h；首次發(fā)生急性脊髓損傷；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除受傷前伴隨神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；合并心、肝、腎、凝血等功能障礙者；妊娠期女性；患者擬納入其他臨床研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成研究組和對照組各67例，2組性別、年齡、損傷分級和損傷部位、入院時間等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般情況比較

1.2治療方法所有患者入院后均完善相關(guān)檢查，給予制動、抗感染、脫水、止血、護(hù)胃及對癥支持治療，伴有骨折患者擇期行手術(shù)治療：頸椎損傷患者接受前路椎管減壓、椎間植骨加鋼板內(nèi)固定術(shù)治療；胸腰椎損傷患者接受后來椎板或半椎板切除椎管減壓，椎間植骨加釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定術(shù)。在此基礎(chǔ)上，對照組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(米樂松，國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727，40 mg)治療，首劑30 mg/kg，15 min內(nèi)靜脈注射，45 min后采用5.4 mg/(kg·h)速度連續(xù)靜脈滴注23 h，同時采用鼠神經(jīng)生長因子(蘇肽生，北京舒泰神藥業(yè)有限公司，S20060023，30 μg/支)30 μg溶于2 mL生理鹽水中肌肉注射，每日1次，連續(xù)用藥4周為1個療程。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上采用溫腎助陽益精填髓法治療，組方：黃芪30 g，熟地、山茱萸、山藥、黨參和斷續(xù)各15 g，枸杞子、當(dāng)歸尾、白術(shù)和茯苓各10 g，地龍、川芎、甘草和桂枝各6 g，1劑/d，用水煎服，于早晚各服用1次，4周為1個療程。2組均治療2個療程。

1.3觀察指標(biāo)①脊髓神經(jīng)功能：分別于治療前及治療后3個月、6個月采用國際脊髓損傷神經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)(ASIA)評分評價患者的感覺和運動功能，感覺功能滿分224分，運動功能滿分100分，得分越高功能越好[7]。②治療后6個月2組脊髓功能：按照脊髓損傷分級(Frankel)對患者脊髓功能恢復(fù)狀況予以評判，共分為5個等級，患者恢復(fù)情況良好，且有病理反射現(xiàn)象出現(xiàn)為Ⅴ級；能夠借助輔助器械直立行走為Ⅳ級，有少量肌肉功能為Ⅲ級；患者有淺層感覺為Ⅱ級，患者機(jī)體損傷平面感覺和肌肉功能完全消失為Ⅰ級[8]。③治療后6個月依據(jù)改良BI指數(shù)(MBI)、功能獨立性量表(FIM)評分評判患者日常生活能力及獨立性生活能力，滿分均為100分，得分越高表示患者生活能力越好[9]。④2組住院期間應(yīng)激性潰瘍、肺部感染、泌尿系感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后ASIA評分比較治療前2組運動功能和感覺功能評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個月、6個月，研究組運動功能和感覺功能評分高于對照組(P均<0.05)；2組隨時間延長運動功能和感覺功能評分均逐漸增加(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后ASIA評分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.22組治療后Frankel分級提高情況比較研究組Frankel分級提高情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

2.32組治療前后MBI和FIM比較治療前2組MBI和FIM比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后6個月2組MBI和FIM均明顯升高(P均<0.05)，且研究組MBI和FIM均高于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組并發(fā)癥發(fā)生率比較2組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表3　2組治療后Frankel分級提高情況比較　　　例

表4　2組治療前后MBI和FIM比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

3　討　　論

繼發(fā)性脊髓損傷指在原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上啟動的一系列細(xì)胞和分子水平的生化級聯(lián)反應(yīng)，出現(xiàn)局部組織水腫、炎癥反應(yīng)、缺血、谷氨酸受體過度激活、脂質(zhì)過氧化、鈣離子超載等一系列病理生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[10]。激素可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，防止脊髓組織鉀離子丟失，抗脂質(zhì)過氧化，減少組織水腫，改善脊髓微循環(huán)，減少自由基生成，治療SCI具有神經(jīng)保護(hù)作用，是臨床常用的治療SCI繼發(fā)性損傷的藥物。曹鵬等[11]研究顯示，急性脊髓損傷8 h內(nèi)給予15 min內(nèi)30 mg/kg甲基潑尼松龍沖擊治療，45 min后予以5.4 mg/(kg·h)的劑量維持24 h，具有促進(jìn)神經(jīng)再生的效果。鼠神經(jīng)生長因子是外源性的神經(jīng)生長因子，可抑制Fas蛋白、Caspase-3、bax表達(dá)，上調(diào)bcl-2表達(dá)，抑制神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對脊髓損傷有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。鼠神經(jīng)生長因子還可激活PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，具有促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)的作用[13]。李俊杰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療后1個月、3個月的運動功能和感覺功能評分均優(yōu)于采用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療者。

表5　2組并發(fā)癥發(fā)生率比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=0.147，P=0.701。

中醫(yī)認(rèn)為，脊髓損傷主要損傷督脈，督脈是陽經(jīng)之會，督傷絡(luò)阻，因而下肢或四肢出現(xiàn)癱瘓及一系列并發(fā)癥，督脈貫脊絡(luò)腎，督脈受損則必傷腎，治療宜腎論治[15]。本研究采用溫腎助陽益精填髓方中桂枝溫腎助陽，地龍溫補(bǔ)腎元、通筋活絡(luò)，熟地補(bǔ)血養(yǎng)陰填精益髓，山茱萸補(bǔ)血固精，山藥補(bǔ)腎澀精，黨參配熟地可補(bǔ)腎氣，枸杞子補(bǔ)腎益精，黃芪補(bǔ)脾益氣，白術(shù)、茯苓健脾益氣、利水滲濕，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血化瘀，甘草調(diào)和諸藥，諸藥共奏健脾溫腎、溫經(jīng)通絡(luò)、填精補(bǔ)髓之功效，使機(jī)體皮肉、筋脈、骨節(jié)充養(yǎng)有源，促進(jìn)督脈功能修復(fù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)[4，15-18]研究顯示，黃芪可改善脊髓血供，促進(jìn)神經(jīng)纖維生長；川芎的主要成分川芎嗪可抑制脂質(zhì)過氧化，減少鈣超載，改善脊髓微循環(huán)；當(dāng)歸、地龍等有效成分可改善神經(jīng)代謝促進(jìn)神經(jīng)再生；桂枝提取物可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化具有神經(jīng)保護(hù)作用；熟地黃的成分之一梓醇可調(diào)節(jié)激酶通路抑制NO和iNOS誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，還具有抗氧化、抗炎癥和促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長和再生，加速神經(jīng)功能恢復(fù)；山茱萸的有效成分莫諾苷可抑制過氧化物導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還可增加BDNF促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化；山藥成分山藥多糖可抑制Capase-3和bax表達(dá)，提高bcl-2表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞的缺氧性凋亡；黨參多糖對缺氧再灌注神經(jīng)細(xì)胞凋亡有抑制作用；白術(shù)的成分白術(shù)多糖可降低Capase-3表達(dá)，抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡；鈣離子超載是導(dǎo)致脊髓繼發(fā)性損傷的重要機(jī)制，茯苓水提取物可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)神經(jīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組ASIA評分、Frankel分級、MBI和FIM改善效果均優(yōu)于對照組，提示在激素聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用溫腎助陽益精填髓可提高治療效果，考慮可能與中藥的多靶點作用機(jī)制有關(guān)。

綜上所述，溫腎助陽益精填髓聯(lián)合大劑量激素沖擊療法及鼠神經(jīng)生長因子治療脊髓損傷可提高治療效果，可能與組方中藥物可從不同靶點作用減輕脊髓繼發(fā)性損傷和促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)有關(guān)，詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。

[1]Kumar I,Chaudhuri A,Acharya S,et al. Recovery patterns of spinal cord injury after traumatic cervical cord injury in a developing country[J]. Saudi J Sports Med,2016,16(2):128-132

[2]鄭力恒，林宏生，李錦聰，等. 脊髓損傷后急性期甲基強(qiáng)的松龍干預(yù)對脊髓神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中國脊柱脊髓雜志，2012，22(5)：452-458

[3]魯軍體，湯祥軍，張相軍，等. 小鼠神經(jīng)生長因子在人急性脊髓損傷中的應(yīng)用價值[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(5)：15-17

[4]陳宇飛，王四旺，羅卓荊，等. 中藥治療脊髓損傷的研究現(xiàn)狀[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10(10)：1983-1986

[5]鐘誠，李宇明. 脊髓損傷的中醫(yī)認(rèn)識與實驗研究概況[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，35(10)：66-69

[6]石良晨,秦峰. 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植與傳統(tǒng)方法治療脊髓損傷研究進(jìn)展[J]. 中華實用診斷與治療雜志,2015,29(5):423-425

[7]王方永，李建軍. 脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國際標(biāo)準(zhǔn)(ASIA2011版)最新修訂及標(biāo)準(zhǔn)解讀[J]. 中國康復(fù)理論與實踐，2012，18(8)：797-800

[8]呂春風(fēng),李京,曹銳,等. 高壓氧聯(lián)合中藥“蝎七方”改善急性脊髓損傷患者神經(jīng)功能的臨床觀察[J]. 中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2015,22(6):437-440

[9]陳銀海,張慧,李萌,等. 早期康復(fù)介入對脊髓損傷患者功能恢復(fù)的影響[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(1):57-59

[10]趙偉，張連雙，林紅星，等. 聯(lián)合應(yīng)用PARP-1與Caspase-3抑制劑對脊髓損傷大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中國脊髓脊柱雜志，2015，25(10)：926-934

[11]曹鵬，石長貴，袁文. 甲基強(qiáng)的松龍在急性脊髓損傷中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國脊柱脊髓雜志，2015，25(2)：174-178

[12]趙冰，黃玉國，盧占斌，等. 外科手術(shù)結(jié)合注射用鼠神經(jīng)生長因子治療胸腰段脊髓損傷的臨床應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，17(8)：832-834

[13]孟慶溪,張帆,于朋,等. 注射用鼠神經(jīng)生長因子治療急性脊髓損傷療效的觀察研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2014，16(12):1483-1484

[14]李俊杰，梁舒涵，饒耀劍. 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療早期急性脊髓損傷臨床療效觀察[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12(2)：138-140

[15]楊俊鋒，顧曉林，王建偉. 中醫(yī)藥治療脊髓損傷的研究進(jìn)展[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(10)：1431-1433

[16]張秀杰，尹案春，劉晶. 中西醫(yī)結(jié)合角度談地黃活性成分梓醇的神經(jīng)保護(hù)作用及治療前景[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2013，40(6)：1273-1276

[17]向勤，蒲明，胡微煦，等. 山藥多糖抗神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡機(jī)制研究[J]. 中成藥，2013，35(12)：2564-2569

[18]胡微煦，向勤，付愛珍，等. 白術(shù)多糖對神經(jīng)細(xì)胞毒性及抗缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2014，30(3)：89-91

Observation of the curative effect of Wenshen Zhuyang, Yijing Tiansui therapy combined with nerve growth factor on spinal cord injuries

LI Shuiqin1, GAO Xiang2, LI Xiaoling2

(1. The First Affiliated Hospital of Xi’an Medical College, Xi’an 710003, Shaanxi, China；2. The Affiliated Hospital of Yanan University, Yanan 716000, Shaanxi, China)

Objective It is to observe the curative effect of Wenshen Zhuyang, Yijing Tiansui therapy combined with nerve growth factor on spinal cord injuries. Methods 134 patients with acute spinal cord injury were randomly divided into study group and control group, each group had 67 cases. The control group was treated with methylprednisolone sodium succinate for injection combined with mouse nerve growth factor, the study group was treated with Wenshen Zhuyang, Yijing Tiansui therapy on the basis of treatment in control group. 4 weeks was one treatment course, and both groups were treated for 2 courses, then the curative effect was compared between the two groups. Results In 3, 6 months after treatment, the scores of motor function and sensory function in study group were all significantly higher than that in control group (P<0.05), the improvements of Frankel degree in study group were better than that in control group (P<0.05). In 6 months after treatment, MBI and FIM in study group were higher than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in total occurrence of side effect between the two groups (P>0.05). Conclusion Wenshen Zhuyang, Yijing Tiansui therapy combined with large dosage hormone stosstherapy and mouse nerve growth factor have good curative effect on spinal cord injury, and is worthy of population and application in clinic.

nerve growth factor; spinal cord injury; Wenshen Zhuyang; Yijing Tiansui

李水琴，女，副主任醫(yī)師，研究方向為神經(jīng)康復(fù)。

高翔，E-mail:89747554@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.25.005

R651.2

A

1008-8849(2016)25-2751-04

2016-02-25