曹偉靖，張文娟，王原明，張　樂

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

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清利濕熱方聯(lián)合光動力療法治療糜爛型口腔扁平苔蘚療效觀察

曹偉靖，張文娟，王原明，張樂

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

目的觀察清利濕熱方聯(lián)合光動力療法治療糜爛型口腔扁平苔蘚的療效。方法將102例糜爛型口腔扁平苔癬采用隨機(jī)抽樣方法分為觀察組和對照組，每組各51例。所有患者均給予基礎(chǔ)治療，對照組給予光動力療法，觀察組給予清利濕熱方聯(lián)合光動力療法。觀察2組體征和疼痛評分、臨床療效、炎癥因子水平、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療后2組體征和疼痛評分、血清TNF-α、IL-4和IL-10水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論清利濕熱方聯(lián)合光動力療法可以顯著改善體征和血清炎癥因子水平，減輕疼痛程度，且總有效率和安全性高，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，具有較高臨床應(yīng)用價值。

清利濕熱方；光動力療法；糜爛型口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚(OLP)是較為常見的口腔黏膜性病變，具有較高發(fā)病率，且被WHO列為癌前狀態(tài)[1]。據(jù)調(diào)查資料顯示[2]，糜爛型OLP發(fā)病率為0.1%～4.0%，而癌變率為0.1%～3.2%。糜爛型OLP好發(fā)于中年人群，且女性發(fā)病率明顯高于男性，該病痛感劇烈，給患者的生活和工作帶來嚴(yán)重不良影響。目前臨床上常采用免疫療法以減輕痛苦、控制病變，降低癌變風(fēng)險，但是缺乏合適藥物作用靶點，大多免疫抑制劑缺乏特異性，療效不佳。以往研究表明，中醫(yī)藥不僅可以顯著改善糜爛型OLP患者局部癥狀、減輕痛感、增強(qiáng)療效，同時還可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善臨床癥狀，對病情進(jìn)展起到顯著控制作用[3]。筆者觀察了清利濕熱方聯(lián)合光動力療法治療糜爛型OLP患者的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院口腔科2014年1月—2015年5月收治的糜爛型OLP患者102例，西醫(yī)參照《口腔黏膜病學(xué)》[4]糜爛型OLP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①病變部位口腔黏膜存在丘疹，呈現(xiàn)白色環(huán)狀、網(wǎng)狀或線狀斑塊或條紋，且受損黏膜發(fā)紅，部分形成皰，嚴(yán)重者出現(xiàn)糜爛；②存在刺激痛或自發(fā)痛；③病理檢查顯示固有層中淋巴細(xì)胞呈彌散或帶狀浸潤，表層過度角化，上皮基底層液化。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)》[5]糜爛型OLP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：牙齦、兩頰、舌唇可見白色角化斑紋，紅斑水腫，周圍充血狀，表淺糜爛面形狀不規(guī)則，局部疼痛；②次癥：胃脘嘈雜，納食易饑，胸肋悶脹，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)。同時具備2項主癥和2項次癥即可診斷為糜爛型OLP?；颊吣挲g18～65歲；近1個月內(nèi)未使用抗生素或免疫制劑；病程≥3個月，且無研究所用方案禁忌證；對本研究知情同意。排除佩戴活動義齒，或充填某些藥物及銀汞合金等可能引起苔蘚樣病變者；合并其他類型口腔黏膜疾病者；合并糖尿病、皮損、免疫缺陷、惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期或備孕者；合并嚴(yán)重器官功能障礙或有出血傾向者。采用隨機(jī)抽樣方法分為觀察組和對照組，各51例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料比較

1.2治療方法所有患者均給予基礎(chǔ)治療：①潔牙、調(diào)磨牙齒尖銳邊緣、調(diào)頜等，以消除局部刺激；②復(fù)方氯已定含漱液(深圳南粵藥業(yè)有限公司，規(guī)格：30 mL；國藥準(zhǔn)字H10920104)分別于早中晚含漱，持續(xù)治療4周；③維生素A(上海東海制藥股份有限公司東海制藥廠，規(guī)格：2.5萬IU，國藥準(zhǔn)字H31020836)1粒/次，1次/d，于餐后溫開水送服，持續(xù)治療2周；④維生素C(協(xié)和藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 g，國藥準(zhǔn)字H19990071)1片/次，2次/d，分別于早晚餐后含服，持續(xù)治療4周。對照組給予光動力療法：先行光敏劑(PSD-007)皮試，確定陰性后，取5 mg/kg于5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，6 h后采用半導(dǎo)體激光治療儀(上海鐳?？滇t(yī)療設(shè)備有限公司，型號：LFK-SLT30)，波長為630 nm，使用點狀光纖照射病變部位，依據(jù)患者口腔黏膜病變程度，分為1～5個光斑照射，每次照射30 min，功率密度150 mW/cm2，能量密度90 J/cm2，1次/周，持續(xù)治療4周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予清利濕熱方治療，組方：菌陳20 g，黃芩15 g，玄參、雞血藤各12 g，石菖蒲、厚樸、石斛、木香、茯苓、白鮮皮、蒼術(shù)、薏苡仁各10 g，白芨9 g，大黃和甘草各3 g，每天1劑，分別于早晚餐后口服，持續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療前后體征和疼痛評分體征采用《口腔扁平苔蘚(萎縮型、糜爛型)療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定：黏膜正常、無病損為0分；白色條紋輕微，充血、糜爛或萎縮均無為1分；白色條紋伴有輕微充血，萎縮面0～1 cm2為2分；白色條紋伴充血，萎縮面>1 cm2為3分；白色條紋，糜爛面0～1 cm2為4分；白色條紋，糜爛面>1 cm2為5分。疼痛采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)[7]評定，總分為0～10分，且分值越高，表示疼痛程度越嚴(yán)重。

1.3.2治療前后血清TNF-α、IL-4和IL-10水平分別于治療前后同一時間段抽取靜脈血5 mL，常規(guī)離心分離處理后，采用對應(yīng)試劑盒(由南京建成生物研究所提供)和全自動生化分析儀(購自貝克曼庫爾特公司，型號AU5800)在無菌規(guī)范條件下利用酶聯(lián)免疫法依照說明書操作步驟進(jìn)行檢測。

1.3.3臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)痊愈：充血、糜爛癥狀完全消失，且無白色條紋，主觀疼痛完全消失；顯效：充血、糜爛、白色條紋癥狀均顯著減輕，主觀疼痛感顯著減輕；有效：充血、糜爛面積均縮小，白色條紋明顯減少，主觀疼痛感可忍受；無效：充血、糜爛面積無變化甚至增加，白色條紋無變化甚至增多，主觀疼痛感無減輕甚至加重。

1.3.4不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，每周1次復(fù)查血、尿常規(guī)，心電圖、BUN、ALT、Cr等，觀察兩種治療方法的安全性；于治療結(jié)束后跟蹤隨訪6個月，觀察復(fù)發(fā)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件包行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料用例(%)表示，采用2檢驗；計量資料用±s表示，采用t檢驗，若是等級資料比較，則采用F或U檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1治療前后體征和疼痛評分比較治療前2組體征和VAS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.2治療前后血清TNF-α、IL-4和IL-10水平比較治療前2組血清TNF-α、IL-4和IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療后2組血清TNF-α、IL-4和IL-10水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后體征和疼痛評分比較±s,分)

表3　2組治療前后血清TNF-α、IL-4和IL-10水平比較

2.3臨床療效觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4　2組臨床療效比較　例 (%)

2.4不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況治療過程中2組血尿常規(guī)/心電圖、BUN、ALT、Cr等常規(guī)檢查均正常，觀察組僅有2例(3.92%)胃腸道不適癥狀，對照組有2例(7.84%)胃腸道不適、2例(7.84%)頭暈癥狀，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.18，P=0.67)，且均于停藥后自行消退。隨訪期間，觀察組2例(3.92%)復(fù)發(fā)，對照組10例(19.61%)復(fù)發(fā)，2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.63，P=0.03)。

3　討　　論

糜爛型OLP多為慢性癥狀，和表面皮膚病損相比較病情更難控制，且極少自行緩解，即使經(jīng)過治療，仍有部分患者反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。該病是OLP黏膜病損中較為嚴(yán)重的疾病類型之一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病和精神因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素和感染因素等均存在一定關(guān)聯(lián)[8]，但是其具體機(jī)制尚未明確。因發(fā)作時常表現(xiàn)出疼痛、灼燒感，給患者言語、進(jìn)食等造成不便，嚴(yán)重影響情緒和日常生活，加之該病具有較高的癌變風(fēng)險，因此積極治療、控制癥狀、減輕疼痛感、降低復(fù)發(fā)率是當(dāng)前臨床上針對糜爛型OLP患者首要解決的問題。國外相關(guān)研究指出[9]，糜爛型OLP的發(fā)生和發(fā)展與自身免疫功能存在緊密關(guān)聯(lián)，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)免疫損傷，最終導(dǎo)致病情加重，反復(fù)難愈。TNF-α主要由Th1細(xì)胞合成并分泌，在細(xì)胞毒和炎癥反應(yīng)免疫應(yīng)答中起到重要的介導(dǎo)作用，且該因子具有多種生物學(xué)特性，可以通過增強(qiáng)細(xì)胞趨化因子水平促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤口腔黏膜，和本病遷延反復(fù)特征有關(guān)[10]。IL-4和IL-10主要由Th2細(xì)胞合成分泌，前者可以活化細(xì)胞毒性，促進(jìn)產(chǎn)生抗體，從而介導(dǎo)體液免疫；后者能夠通過抑制抗原合成和促炎癥因子水平起到抗炎和抗過敏作用。因糜爛型OLP患者口腔病損，導(dǎo)致大量IL-4和IL-10被釋放入血，以增強(qiáng)免疫能力，因此在口腔糜爛型OLP患者中TNF-α、IL-4和IL-10均呈高表達(dá)，也可將其作為評估療效的重要標(biāo)志。

免疫療法是目前西醫(yī)常用手段，以治愈糜爛、減輕疼痛感、控制病變、降低癌變風(fēng)險為基本原則，但大多藥物缺乏特異性作用靶點，因此其療效遠(yuǎn)未達(dá)到理想水平。皮質(zhì)類固醇激素治療糜爛型OLP效果較好，但是往往需要長期使用，且不良反應(yīng)較多，多數(shù)患者用藥時病情顯著改善，癥狀也明顯減輕甚至消失，一旦停藥，便會反復(fù)發(fā)作[11]。光動力療法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病治療新技術(shù)，利用光敏劑和靶向組織細(xì)胞間的反應(yīng)，在特定波長光照射作用下，產(chǎn)生作用，最終達(dá)到促進(jìn)受損細(xì)胞死亡、修復(fù)黏膜病變的目的，得到皮膚科醫(yī)生的一致認(rèn)可[12]。在糜爛型OLP患者中，光敏劑可以直接滲入細(xì)胞膜，并且滯留時間較長，能夠強(qiáng)烈吸收波長為630 nm的可見紅光。光敏劑吸收光線后，可以轉(zhuǎn)化為具有活性的單線態(tài)，和氧發(fā)生反應(yīng)，最終形成激發(fā)態(tài)反應(yīng)性單態(tài)氧，和鄰近分子反應(yīng)后生成毒性光化學(xué)產(chǎn)物，促進(jìn)口腔黏膜損傷細(xì)胞壞死和凋亡。相關(guān)研究指出[13]，對糜爛型OLP患者采用光動力療法不僅能快速修復(fù)口腔黏膜，還具有較強(qiáng)的抗菌效應(yīng)，且不損傷其他機(jī)體組織器官，安全性高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而采用中西醫(yī)結(jié)合方案可以通過改善血清炎癥因子水平進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

祖國醫(yī)學(xué)將OLP歸于“口蕈”“口破”“七星瘡”范疇，認(rèn)為該病由脾濕運化、濕熱內(nèi)生、上侵頰口所致[14]；或肝脾不足、氣滯血瘀、脾失健運，則濕熱瘀滯、久致血瘀之癥；或陰血不足、肝腎陰虛、血虛生風(fēng)、積熱化火，則黏膜失養(yǎng)，乃現(xiàn)皮糙斑紋；或情志不遂、惱怒傷肝、怒火旺盛，“氣有余便是火”，郁火灼炎循肝而上，津液傷耗、黏膜灼傷，復(fù)飲食辛辣、恣食肥甘厚膩，而損傷脾胃、濕熱內(nèi)生，上蒸于口，而致口蕈；或因久病耗損、外傷失血而致肝血虧虛、肝腎陰虛，口腔失養(yǎng)、拘急痙攣，乃生丘疹網(wǎng)紋，行不規(guī)則、面不平整，久病則糜爛充血、粗糙萎縮，反復(fù)遷延。由此可知，糜爛型OLP乃“口蕈”中較為嚴(yán)重的類型，病機(jī)可歸納為濕熱內(nèi)生、上侵頰口，肝脾不足、氣滯血瘀，肝腎陰虛、積熱化火，情志不遂、怒火旺盛，飲食辛辣、肥甘不節(jié)，久病耗損、外傷失血。 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為口腔是經(jīng)脈交會處，而脾胃是口腔發(fā)生病變的關(guān)鍵和基礎(chǔ)[15]。脾胃互為表里，司腐熟水谷氣血化生之職，另有升清降濁之功，乃后天之本。脾主肌肉，脾和則濡潤口肌，口肌健旺而知五味；脾濕胃火，濕濁橫逆犯胃，困結(jié)于口，乃致病發(fā)。若感染侵襲，則可發(fā)生扁平苔蘚樣破損，或加重病情。因此，在治療過程中應(yīng)針對不同病因，給予辨證施治，方達(dá)預(yù)期成效，而健脾益氣、清熱利濕則為治療“口蕈”病癥之根本。

清利濕熱方以茵陳、黃芪為君藥，茵陳可清熱利濕、瀉火平肝；黃芩可瀉火解毒、清熱燥濕，二者共主清熱解毒、燥濕理氣之功；濕熱留滯，而致氣機(jī)瘀阻，故以厚樸、木香和石菖蒲為臣藥，厚樸味苦燥辛散，可燥濕理氣、溫中止痛、降逆行氣；木香芳香濃烈，可溫通滯氣、健脾養(yǎng)胃；石菖蒲可化濕濁、行氣滯、通脾胃，歸心、胃經(jīng)，三者共司燥濕理氣、醒脾健胃之責(zé)。佐以蒼術(shù)、茯苓和薏苡仁，以增利水滲濕、健脾益氣之效，蒼術(shù)燥濕健脾、明目祛濕；茯苓利水滲濕、健脾養(yǎng)胃、寧心安神；薏苡仁健脾滲濕、止瀉除痹、利水消腫，共奏健脾補中、和胃益氣、燥濕消腫、鎮(zhèn)痛安神之效。配以白鮮皮、石斛、玄參、白芨、大黃、甘草、雞血藤等，可健脾養(yǎng)胃、標(biāo)本兼治，白蘚皮祛風(fēng)止癢、清熱燥濕、解毒瀉火；石斛清熱利尿、養(yǎng)陰益胃；玄參滋陰降火、清熱涼血、解毒散結(jié)；白芨收斂止血、消腫生肌；大黃瀉火涼血、解毒祛瘀；甘草清熱解毒、祛痰；雞血藤活血舒筋、養(yǎng)血益氣。諸藥合用，共達(dá)清熱解毒、燥濕理氣、養(yǎng)陰益氣、消腫生肌之效。故而清利濕熱方既可清熱解毒、祛邪扶正，又可滋陰降火、生津止渴，有助于增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)口腔黏膜修復(fù)，改善口腔血液循環(huán)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，菌陳具有調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生功能，還可改善微循環(huán)，減少炎癥因子TNF-α、IL-4和IL-10滲出；黃芩能夠增強(qiáng)T細(xì)胞免疫活性，提高免疫能力[16]；白芨可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞游走，進(jìn)而加快皮膚黏膜創(chuàng)傷愈合進(jìn)程；厚樸對真菌感染性皮炎具有快速高效滅菌作用，還可改善糜爛型OLP實驗動物模型口腔黏膜實質(zhì)性病理損害。相關(guān)研究指出[17]，在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上采用清利濕熱方治療糜爛型OLP患者療效顯著，其中醫(yī)證候顯著改善，且治療后血清炎癥因子TNF-α、IL-4和IL-10水平較治療前顯著降低，加快口腔黏膜進(jìn)程。

本研究結(jié)果表明，治療后觀察組體征和疼痛評分均較治療前和對照組顯著降低，且血清TNF-α、IL-4和IL-4水平改善狀況亦明顯優(yōu)于對照組，治療總有效率顯著升高，而復(fù)發(fā)率明顯降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率也比較低。提示清利濕熱方聯(lián)合光動力療法治療糜爛型OLP患者效果良好，可以明顯減輕臨床癥狀和疼痛程度，減輕炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，最終增強(qiáng)治療效果，是安全高效、值得在臨床推廣應(yīng)用的治療方案。

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