樸勇洙，張　巖，齊明明

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150041)

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當(dāng)歸四逆湯治療系統(tǒng)性硬化癥的療效及對(duì)生存質(zhì)量的影響

樸勇洙1，張巖2，齊明明2

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150041)

目的觀察當(dāng)歸四逆湯治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床療效及對(duì)患者生存質(zhì)量的影響。方法將60例系統(tǒng)性硬化癥患者隨機(jī)分為當(dāng)歸四逆湯組、當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組及青霉胺組，每組20例，分別給予相應(yīng)藥物治療2個(gè)月。觀察3組治療前后Steen評(píng)分、生存質(zhì)量評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后3組Steen評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，生存質(zhì)量評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，且當(dāng)歸四逆湯組和當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優(yōu)于青霉胺組(P均<0.05)，當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優(yōu)于當(dāng)歸四逆湯組( P均<0.05)；當(dāng)歸四逆湯組+青霉胺組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于青霉胺組(P<0.05)。結(jié)論當(dāng)歸四逆湯可有效改善系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，與青霉胺聯(lián)用，可提高療效，并減輕西藥不良反應(yīng)，緩解患者身心痛苦。

當(dāng)歸四逆湯；系統(tǒng)性硬化癥；Steen評(píng)分；生存質(zhì)量

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種全身自身免疫性疾病，以膠原過(guò)度產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積導(dǎo)致組織纖維化為特征。據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率為50～300/100萬(wàn)[1]。該病以女性多見，高發(fā)年齡為30～50歲。本病病因不明，一般認(rèn)為是遺傳因素、環(huán)境因素、免疫功能異常、血管功能異常等多種因素聯(lián)合作用而發(fā)病[2]。本病主要臨床表現(xiàn)為皮膚腫脹、增厚變硬直至萎縮，并累及心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等全身多臟器，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至因肺部感染、心臟衰竭、腎衰竭等導(dǎo)致患者死亡。該病治療非常困難，西藥主要有免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑，但療效有限，不能有效逆轉(zhuǎn)組織纖維化，且不良反應(yīng)較多[3]。2010年1月—2015年12月，筆者對(duì)比觀察了古方當(dāng)歸四逆湯單用和聯(lián)合西藥青霉胺治療系統(tǒng)性硬化癥患者的療效、對(duì)患者生存質(zhì)量的影響及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇上述時(shí)期在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診診治的系統(tǒng)性硬化癥患者60例，均符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要條件為肢端硬化；次要條件為指端硬化，指端凹陷性瘢痕或指腹組織消失，肺纖維化；具有以上主要條件或至少2項(xiàng)次要條件時(shí)，可以診斷為系統(tǒng)性硬化癥。排除年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，精神病患者。將系統(tǒng)性硬化癥患者隨機(jī)分為3組：當(dāng)歸四逆湯組20例，男3例，女17例；年齡25～62歲，平均42.75歲；病程3～38個(gè)月，平均24.65個(gè)月。當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組20例，男2例，女18例；年齡20～64歲，平均43.25歲；病程2～36個(gè)月，平均26.77個(gè)月。青霉胺組20例，男3例，女17例；年齡26～59歲，平均40.65歲；病程4～30個(gè)月，平均22.54個(gè)月。3組間性別、年齡、病程比較差均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2治療方法當(dāng)歸四逆湯組給予當(dāng)歸四逆湯口服，組方：當(dāng)歸15 g、桂枝10 g、芍藥10 g、細(xì)辛3 g、通草5 g、炙甘草5 g，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院制劑室制備，1劑/d，分早晚2次服，每次100 mL；青霉胺組給予青霉胺(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H31022286)口服，根據(jù)個(gè)體差異調(diào)整劑量，不超過(guò)1 g/d；當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組同時(shí)給予當(dāng)歸四逆湯和青霉胺口服，劑量、方法同上。3組均以2個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1癥狀評(píng)分參照Steen評(píng)分法，觀察受試者26個(gè)部位的皮膚硬度。硬化情況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為正常皮膚；3分為皮膚變厚，皺紋消失，膚色正常或輕度色素沉著；6分為皮膚增厚變硬，不能提起，色素沉著明顯，皮膚表面有光澤；9分為皮膚硬化萎縮變薄，緊貼于皮下骨面，皮紋消失，不出汗，毛發(fā)脫落，色素沉著與脫失交錯(cuò)。

1.3.2生存質(zhì)量評(píng)分采用WHO推薦的健康調(diào)查表SF-36，通過(guò)面談答題方式評(píng)價(jià)受試者的生存質(zhì)量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康8項(xiàng)，每個(gè)方面有2～10個(gè)條目。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)，所得分?jǐn)?shù)均為百分制，標(biāo)準(zhǔn)積分越高則說(shuō)明健康狀態(tài)越好。標(biāo)準(zhǔn)積分=(原始積分-該條目最低分值)/(該條目最高分值-該條目最低值)×100%。

2　結(jié)　　果

2.13組治療前后Steen評(píng)分比較治療后3組Steen評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且當(dāng)歸四逆湯組和當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組均明顯低于青霉胺組(P均<0.05)，當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組明顯低于當(dāng)歸四逆湯組(P均<0.05)。見表1。

表1　3組治療前后Steen評(píng)分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與青霉胺組比較，P<0.05；③與當(dāng)歸四逆湯組比較，P<0.05。

2.23組治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較治療后3組生存質(zhì)量評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且當(dāng)歸四逆湯組和當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組均明顯高于青霉胺組(P均<0.05)，當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組明顯高于當(dāng)歸四逆湯組(P均<0.05)。見表2。

表2　3組治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與青霉胺組比較，P<0.05；③與當(dāng)歸四逆湯組比較，P<0.05。

2.33組不良反應(yīng)發(fā)生情況治療后，當(dāng)歸四逆湯組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組出現(xiàn)皮膚癥狀1例，胃腸道不良反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；青霉胺組出現(xiàn)皮膚癥狀5例，胃腸道不良反應(yīng)7例，腎損害1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為65%。當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于青霉胺組(2=12.91，P=0.001)。

3　討　　論

青霉胺是系統(tǒng)性硬化癥的臨床常用藥物，其能分解巨球蛋白和類風(fēng)濕因子，使免疫復(fù)合物去聚合，且抑制免疫球蛋白的分泌，從而減輕系統(tǒng)性硬化癥的臨床癥狀[4-6]。但應(yīng)用青霉胺療程長(zhǎng)、總劑量大，不良反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損、藥物性肌炎等明顯，患者依從性差。有研究報(bào)道，伊馬替尼可通過(guò)抑制PDGFR 和TGF-β，并可能通過(guò)影響調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的增殖和功能達(dá)到治療系統(tǒng)性硬化癥的目的[3]，但是在臨床試驗(yàn)研究方面才剛剛起步，目前僅有少數(shù)的病例報(bào)道，尚缺乏大規(guī)模臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此臨床上對(duì)于系統(tǒng)性硬化癥的治療亟須新策略。

針對(duì)疑難病、慢性病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)越來(lái)越推崇中西醫(yī)結(jié)合治療。系統(tǒng)性硬化癥歸屬中醫(yī)“痹證”“皮痹證”范疇，本病的病因與風(fēng)寒濕三邪相關(guān)，病機(jī)關(guān)鍵在于正虛寒凝、血瘀阻絡(luò)。當(dāng)歸四逆湯出自《傷寒論》厥陰病篇：“手足、厥寒、脈細(xì)欲施者，當(dāng)歸四逆湯主之。”許宏也提出：“陰血內(nèi)虛，則不能榮于脈，陽(yáng)氣外虛則不能溫于四末，故手足厥寒，脈細(xì)欲絕也”(《金鏡內(nèi)含方議》)。目前有學(xué)者已應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法對(duì)系統(tǒng)性硬化癥進(jìn)行治療研究。郭敏驊等[7]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血溫腎中藥聯(lián)合青霉胺小劑量遞加療法治療系統(tǒng)性硬化病，可明顯改善皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象及肺纖維化,療效優(yōu)于單用中藥或西藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥組低。朱峪英等[8]觀察刺絡(luò)放血療法聯(lián)合沙利度胺和醋酸潑尼松治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床療效優(yōu)于單純口服西藥,其受益OR=0.13。嚴(yán)艷玲[9]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較溫陽(yáng)活血通絡(luò)法聯(lián)合醋酸潑尼松和單獨(dú)應(yīng)用醋酸潑尼松治療系統(tǒng)性硬化癥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用有效率明顯高于單用，且安全性好，血沉下降更為明顯。另外，楊莉等[10]、魏璐[11]以及卞華等[12]也研究證實(shí)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性硬化癥有良好療效。

當(dāng)歸四逆湯方中當(dāng)歸為君藥，補(bǔ)血養(yǎng)血；臣以芍藥養(yǎng)營(yíng)氣破寒凝，以桂枝發(fā)汗解表、溫通血脈；細(xì)辛可把陰經(jīng)寒邪由內(nèi)托外,故佐以細(xì)辛散寒溫氣；通草上清心肺，下利濕熱，故又佐通草通行脈道；炙甘草為使，健脾補(bǔ)中，調(diào)和藥性。全方共奏養(yǎng)血通脈、溫經(jīng)散寒之功，故可有效治療皮痹證。紀(jì)偉[13]采用當(dāng)歸四逆湯加減療法治療18例系統(tǒng)性硬化癥患者，總有效率達(dá)88.9%，證實(shí)當(dāng)歸四逆湯可從多個(gè)環(huán)節(jié)，針對(duì)系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病特征及病理改變發(fā)揮治療作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，當(dāng)歸四逆湯可明顯改善神經(jīng)血管功能和血液循環(huán)障礙，增加血管數(shù)量[14-15]；且可通過(guò)提高巨噬細(xì)胞吞噬功能，降低炎癥遞質(zhì)AFP和IL-I釋放，從而抑制炎癥，減輕由于炎癥所引起的相關(guān)臨床癥狀[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后3組Steen評(píng)分均明顯降低，生存質(zhì)量評(píng)分均明顯升高，且當(dāng)歸四逆湯組和當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優(yōu)于青霉胺組，當(dāng)歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優(yōu)于當(dāng)歸四逆湯組；當(dāng)歸四逆湯組+青霉胺組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于青霉胺組。分析原因?yàn)榍嗝拱穼?duì)人體的毒副作用較大，出現(xiàn)皮膚癥狀、胃腸道不適、腎損害等不良反應(yīng)，給患者造成痛苦，故生存質(zhì)量改善不明顯；而當(dāng)歸四逆湯配合青霉胺治療，可有效減輕青霉胺的毒副作用，減輕身體及心理痛苦，從而有效提高患者的生活質(zhì)量；單純應(yīng)用當(dāng)歸四逆湯無(wú)明顯毒副作用，故患者生活質(zhì)量也明顯提高。

綜上所述，當(dāng)歸四逆湯可有效改善系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，與青霉胺聯(lián)用，可提高療效，并減輕西藥不良反應(yīng)，緩解患者身心痛苦，值得臨床推廣應(yīng)用。但因本研究受試者較少，仍需大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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The efficacy and quality of life of Danggui Sini Tang for patients with systemic sclerosis

PIAO Yongzhu1, ZHANG Yan2, QI Mingming2

(1.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University Of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang, China; 2.Heilongjiang University Of Chinese Medicine, Harbin 150041, Heilongjiang, China)

ObjectiveIt is to observe the influence of Danggui Sini Tang (DGSNT) on the clinical efficacy and quality of life of patients with systemic sclerosis.Methods 60 patients with systemic sclerosis were randomly divided into DGSNT group, DGSNT+ penicillamine group and penicillamine group.Every group have 20 cases and all patients were received the corresponding treatment for 2 months.The Steen scores, quality of life scores before and after treatment and the adverse effects of the three groups were analyzed.Results After treatment, the Steen scores of all groups were significantly reduced (all P<0.05), and the quality of life scores of all groups were significantly increased (all P<0.05), and the improvement of the DGSNT+ penicillamine group and the penicillamine group were significantly better than that of the control group (all P<0.05), and those of the DGSNT+ penicillamine group were significantly better than the penicillanmine group (all P<0.05).The adverse reactions Incidence of the DGSNT+ penicillamine group was significantly lower than that of the penicillamine group (P<0.05).Conclusion DGSNT can effectively improve the clinical symptoms, improve the quality of life of patients with systemic sclerosis and have no significant adverse reactions.DGSNT combine with penicillamine can improve the efficacy, reduce the side effects of Western medicine and alleviate the pain and suffering of patients.

Danggui Sini Tang; systemic sclerosis; Steen rates; quality of life

樸勇洙，男，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)治療風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病。

教育部“春暉計(jì)劃”項(xiàng)目(z2010041)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.006

R744.51

A

1008-8849(2016)27-2982-03

2016-04-15