邱鵬，邱爽，董有靜

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽 110022）

·論著·

阿片類藥物預(yù)處理對依托咪酯注射所致肌陣攣影響的m eta分析

邱鵬，邱爽，董有靜

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽 110022）

目的系統(tǒng)評價阿片類藥物預(yù)處理對依托咪酯注射所致的肌陣攣的預(yù)防效果。方法由2名研究員獨立檢索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻，應(yīng)用Review Maneger 5.2及STATA 12.0軟件進行meta分析。結(jié)果共納入24個研究（2 396例患者）進行meta分析。結(jié)果顯示預(yù)注μ和κ阿片受體激動藥與安慰劑相比均可以減少依托咪酯注射所致的肌陣攣，其相對危險度及其95%可信區(qū)間分別為RR=0.19［95% CI（0.14，0.27）］和RR=0.22［95%CI（0.12，0.40）］。結(jié)論預(yù)注阿片類藥物可以減少依托咪酯注射所致肌陣攣的發(fā)生率。

依托咪酯；肌陣攣；阿片；meta分析

依托咪酯作為一種常用的全麻誘導(dǎo)藥物，對呼吸和循環(huán)抑制較小，能夠提供平穩(wěn)的誘導(dǎo)條件，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，但其仍然存在注射痛及肌陣攣等副作用。雖然通過劑型的改進基本解決了注射痛的問題［1］，但因注射依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣一直沒有得到很好的解決。Doenicke等［2］報道，在沒有其他干預(yù)措施的情況下，注射依托咪酯所致的肌陣攣發(fā)生率高達50%～80%，在Hunter等［3］的研究中，不使用阿片類藥物的情況下，肌陣攣的發(fā)生率甚至高達90%。肌陣攣會導(dǎo)致患者不適感增加。對于非禁食水的急診患者，返流誤吸風(fēng)險增大［4］。對于開放性眼球外傷的患者，可能由于肌陣攣導(dǎo)致的眼壓增高引起玻璃體脫垂等嚴(yán)重的并發(fā)癥［2］。同時

肌陣攣也可能誘發(fā)癲癇和增加局灶性癲癇活動［5，6］。在電復(fù)律的情況下，連續(xù)的心電圖監(jiān)測也可能被肌陣攣所干擾，從而影響治療［7，8］。目前對于依托咪酯注射所致肌陣攣的機制尚不明確，但國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用包括阿片類在內(nèi)的多種藥物干預(yù)進行了大量的研究，結(jié)論也不盡相同，本研究的目的就是對阿片類藥物的干預(yù)效果進行系統(tǒng)評估以期指導(dǎo)臨床。

1　材料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。

1.1.2研究對象：用依托咪酯進行誘導(dǎo)的全麻患者。

1.1.3干預(yù)措施：注射依托咪酯前干預(yù)組分別注射不同阿片類藥物（μ受體激動劑的芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和κ受體激動劑的布托啡諾、地佐辛），對照組注射生理鹽水。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：注射依托咪酯后肌陣攣發(fā)生率及給予干預(yù)措施后的副作用。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫。最后檢索日期為2015 年5月。英文檢索關(guān)鍵詞為etomidate及其同義詞，myoclonus及其同義詞，randomized，controlled，placebo。中文檢索關(guān)鍵詞為：依托咪酯、肌陣攣、隨機對照試驗。同時對參考文獻、會議匯編及病例報告等灰色文獻進行手動檢索。

1.3文獻篩選及質(zhì)量評價

由2位研究者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，不同意見討論解決。采用Cochrane手冊5.1.0［14］推薦的工具進行質(zhì)量評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用Review Maneger 5.2及STATA 12.0軟件進行統(tǒng)計分析。對于二分類變量選用相對危險度及其95%可信區(qū)間（RR，95%CI）作為效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，當(dāng)I2＞50%，P＜0.1時認(rèn)為存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析，同時進行敏感性分析或亞組檢驗。運用漏斗圖和Egger檢驗評估發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入研究基本特征

文獻檢索流程圖及結(jié)果見圖1，初檢得到文獻341篇，其中英文84篇，中文257篇。通過其他途徑補充檢索得到文獻3篇，其中中文碩士畢業(yè)論文1篇，手動檢索參考文獻獲得英文文獻2篇。通過查重和閱讀標(biāo)題摘要及原文等篩選最后納入24個研究［3，16～38］共2 396例患者進行meta分析。納入文獻的基本特征見表1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

所有納入的24個研究都遵循了隨機化原則。其中16個研究［3，17～21，25，26，29，32～38］描述了分配隱藏的具體方法，2個研究［22，24］沒有使用分配隱藏，其余6個研究［16，23，27，28，30，31］提及了分配隱藏，但未對具體方法進行描述。6個研究［22～24，26，28，29］未提及盲法。所有研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)都收集完整，沒有退出研究和失訪。2個研究［23，38］存在報告偏倚，5個研究［3，23，27，33，38］提及可能存在其他偏倚。

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1肌陣攣發(fā)生率：所有納入研究的阿片類藥物根據(jù)激動的受體不同（μ和κ）分為2大類。

圖1　文獻篩選流程圖Fig.1　The screening process

2.3.1.1預(yù)注μ受體激動劑共納入17個研究，分析結(jié)果顯示RR=0.19［95%C（I 0.14，0.27）］，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖2）。I2=68%，P＜0.1，異質(zhì)性明顯。根據(jù)具體藥物不同分為3個亞組（瑞芬太尼［17，19～23，27，30］、舒芬太尼［3，24～26，29，30］和芬太尼［16，18，27～29，31］）進行分析。結(jié)果分別為RR=0.16［95%CI（0.10，0.26）］，I2=53%，P=0.02；RR=0.11［95%CI（0.06，0.19）］，I2=32%，P=0.16；RR=0.40［95%CI（0.30，0.54）］，I2=36%，P=0.17，異質(zhì)性基本消失，同時提示3種藥物均能夠有效減少肌陣攣發(fā)生率。

2.3.1.2預(yù)注κ受體激動劑共納入7個研究，分析結(jié)果顯示RR=0.22［95%CI（0.12，0.40）］，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖3）。I2=78%，P＜0.1，異質(zhì)性明顯。根據(jù)具體藥物不同分為2個亞組（布托啡諾［32～34］和地佐辛［35～38］）進行分析。結(jié)果分別為RR=0.15［95%CI（0.09，0.27）］，I2=36%，P=0.21和RR=0.29［95%CI（0.14，0.60）］，I2=77%，P＜0.1，布托啡諾組異質(zhì)性消失，地佐辛組異質(zhì)性仍然明顯，需要進行敏感性分析。但結(jié)果仍提示2種藥物均能夠有效減少肌陣攣發(fā)生率。

2.3.2干預(yù)措施副作用：10個研究［3，17，18，20，25，30，32，34，36，37］報告了不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，包括咳嗽、頭暈、惡心嘔吐、心動過緩、胸壁僵直、呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜。其中多發(fā)生在劑量較大的組中，但發(fā)生率較低。提示在能夠減少肌陣攣的前提下選用小劑量用藥安全性更好。

表1　納入研究基本特征Tab.1　General characteristics of included studies

2.3.3敏感性分析：對異質(zhì)性明顯的地佐辛與鹽水亞組，進行敏感性分析。排除2個地佐辛劑量較大（0.1 mg/kg）的研究［36，37］后異質(zhì)性消失（I2=0%，P= 0.55），同時RR=0.44［95%CI（0.32，0.55）］，仍然提示地佐辛能有效減少肌陣攣（P＜0.05）。而另一個使用大劑量地佐辛的研究［35］由于其T1短于其他研究得到的結(jié)果與其他研究一致?？梢姷刈粜翆￡嚁伒念A(yù)防效果與劑量和起效時間相關(guān)。

圖2　μ受體激動劑與生理鹽水肌陣攣發(fā)生率比較Fig.2　Com parison of m yoc lonus incidence between μ-recep tor agonist and NS

圖3　κ受體激動劑與生理鹽水肌陣攣發(fā)生率比較Fig.3　Com parison of m yoc lonus incidence between κ-recep tor agonist and NS

2.3.4發(fā)表偏倚評價：繪制漏斗圖并對漏斗圖對稱性進行Egger線性回歸分析（圖4、5）。結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚可能，進行失安全系數(shù)的（fail-safe number，Nfs）的估算［39］，2組阿片類藥物結(jié)果分別為1 924和793，提示要逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有結(jié)果需要的陰性結(jié)果研究數(shù)遠大于納入研究數(shù)，結(jié)果穩(wěn)健可靠。

圖4　μ受體激動劑組漏斗圖Fig.4　Funnel p lot of μ-receptor agonist

圖5　κ受體激動劑組漏斗圖Fig.5　Funnel p lot of κ-receptor agonist

3　討論

目前對于依托咪酯注射所致肌陣攣的機制尚不明確，Doenicke等［2］認(rèn)為是由皮層下脫抑制引起，而Kugler等［12］的研究發(fā)現(xiàn)肌陣攣發(fā)生的原因可能是依托咪酯注射后抑制性神經(jīng)元回路比興奮性神經(jīng)元回路更早的被抑制所致。王新華等［41］認(rèn)為，依托咪酯可能與腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體等部位的內(nèi)源性多巴胺競爭與多巴胺受體的結(jié)合，產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而引起類似于內(nèi)源性多巴胺減少的癥狀，表現(xiàn)為肌陣攣。其他可能的機制還包括依托咪酯作用于GABA α受體從而抑制中樞神經(jīng)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，GABA神經(jīng)元被阻斷后，骨骼肌控制相關(guān)通路更敏感，允許了自主神經(jīng)傳導(dǎo)的發(fā)生［6］。

阿片類藥物是最先被用于研究預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的干預(yù)藥物。本文納入的24個研究中藥物可以分為μ和κ受體激動劑2類。分析結(jié)果表明2類阿片藥物均可以有效減少肌陣攣發(fā)生。Doenicke等［2］認(rèn)為芬太尼通過激活基底節(jié)區(qū)GABAAμ阿片類受體從而起到減少肌陣攣的作用。舒芬太尼的效價為芬太尼的10倍，也可能通過上述類似機制達到減少肌陣攣的作用。瑞芬太尼抑制肌陣攣的機理尚不清楚，可能與其作用機制涉及脊髓和脊髓以上多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位有關(guān)［41］，也可能與其在中樞內(nèi)部分激動多巴胺受體有關(guān)［42］。布托啡諾主要激動κ受體，在抗驚厥中發(fā)揮重要作用，其可與多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)如阿片受體、BZD-GABAA離子通道復(fù)合體、GABAB受體及NMDA通道相互作用［43］，從而減少肌陣攣發(fā)生。而地佐辛作為κ受體激動劑可能也通過上述機制發(fā)揮作用。

雖然本研究的meta分析通過系統(tǒng)評價的評估工具評價為高質(zhì)量，但仍然存在局限性和不足之處。首先，本研究通過漏斗圖和Egger檢驗發(fā)現(xiàn)了存在發(fā)表偏倚的可能，要慎重對待研究結(jié)果。其次，本文納入研究中存在低質(zhì)量的文獻，這可能對最后的結(jié)果產(chǎn)生影響。同時由于某些干預(yù)措施的納入研究數(shù)較少，要慎重對待分析結(jié)果。對于現(xiàn)有結(jié)論仍然需要今后進行更多大樣本高質(zhì)量的隨機對照試驗來進一步證實。

綜上所述，本研究顯示預(yù)注阿片類藥物控制肌陣攣發(fā)生，安全有效，可廣泛用于臨床。

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（編輯于溪）

EffectofOpiod Pretreatmentson Etom idate Induced M yoclonus：AMeta-analysis

QIUPeng，QIUShuang，DONGYou-jing

（DepartmentofAnesthesiology，ShengjingHospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo assess the effect of opiod pretreatment on etomidate induced myoclonus.MethodsThe pertinent literatures were searched by two independent investigators from the following electronic databases：PubMed，Cochrane Library，EMbase，VIP，WanFang Data，and CHKD.Then the meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 and STATA 12.0 software.ResultsA total of 24 RCTs involving 2 396 patients were included for the study.Pretreatment of μ or κ-receptor agonists reduced myoclonus with RR=0.19（95%CI 0.14 to 0.27）and RR=0.22 （95%CI0.12 to0.40），respectively.ConclusionPretreatmentofopiodscan reducethe incidenceofetomidate inducedmyoclonus.

etomidate；myoclonus；opiod；meta-analysis

R614.2

A

0258-4646（2016）04-0318-06

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.04.008

遼寧省自然科學(xué)基金（2014021023）

邱鵬（1981-），男，主治醫(yī)師，碩士.

董有靜，E-mail：dongyj@sj-hospital.org

2015-08-28

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