劉玉琳，夏　宇，劉　婧，辛　磊，梁　冰△

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室　266000；2.中國人民解放軍第四〇一醫(yī)院檢驗科，山東青島 266071)

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·論著·

乳腺癌患者凝血指標(biāo)與赫賽汀治療效應(yīng)的相關(guān)性分析

劉玉琳1，2，夏宇2，劉婧2，辛磊2，梁冰1，2△

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室266000；2.中國人民解放軍第四〇一醫(yī)院檢驗科，山東青島 266071)

目的檢測乳腺癌患者接受赫賽汀治療的常規(guī)凝血功能指標(biāo)，分析凝血指標(biāo)對臨床治療效應(yīng)的影響。方法選擇2006年1月至2012年12月在解放軍第四〇一醫(yī)院接受赫賽汀治療的67例女性乳腺癌患者，按患者治療效果，分為有效組(47例)和無效組(20例)，統(tǒng)計分析其凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體(D-D)水平。比較兩組患者的凝血指標(biāo)差異，分析各項凝血指標(biāo)與患者治療效應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果與有效組比較，無效組患者PT、APTT、TT略延長，D-D水平略升高，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);但是Fib水平顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論患者接受赫賽汀治療無效的乳腺癌患者容易出現(xiàn)高Fib狀態(tài)，其血漿濃度的確定有助于判定患者的赫賽汀治療預(yù)后。

乳腺癌；凝血功能；纖維蛋白原

以赫賽汀為代表的單克隆抗體藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療中，表現(xiàn)出較好的治療效果[1]。但是，接受單克隆抗體治療患者的臨床反應(yīng)卻存在著顯著差別[2]。目前的研究對抗體治療反應(yīng)差異的分析主要關(guān)注兩個方面，即腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞。對于內(nèi)環(huán)境因素研究尚未深入，尤其是忽略了血液因素在整個過程中的作用。治療抗體進(jìn)入血液，到達(dá)腫瘤組織，誘導(dǎo)腫瘤殺傷效應(yīng)，治療作用的實現(xiàn)必然受到血液微環(huán)境的影響。惡性腫瘤患者容易呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，異常凝血指標(biāo)不僅可能參與了腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移過程，同時可能直接影響著患者對各種治療的反應(yīng)[3]。但是，異常凝血指標(biāo)和患者治療反應(yīng)的關(guān)系尚有爭議，且這方面的研究較少有報道。本研究隨訪了接受赫賽汀治療的乳腺癌患者的預(yù)后資料，并回顧性分析其凝血指標(biāo)對乳腺癌患者赫賽汀治療反應(yīng)差異中的影響，確定相關(guān)指標(biāo)與治療效應(yīng)的相關(guān)性?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究納入2006年1月至2012年12月在解放軍第四〇一醫(yī)院接受赫賽汀治療的67例乳腺癌患者，均為女性，中位年齡45歲，均為進(jìn)展期乳腺癌,其中15例在治療后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。根據(jù)治療后5年內(nèi)是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疾病進(jìn)展或死亡分有效組(47例)和無效組(20例)。除腫瘤組織學(xué)分級外，兩組患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)以及雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達(dá)狀態(tài)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　　兩組一般資料比較(n)

續(xù)表1　　兩組一般資料比較(n)

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診的初診女性乳腺癌患者；(2)未經(jīng)治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；(3)凝血指標(biāo)檢測結(jié)果完善，按時記錄血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、和D-二聚體(D-D)水平；(4)乳腺癌患者需有完整的臨床病理資料(病理類型、ER、PR、HER-2、TNM分期)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有血栓病史；(2)近1個月內(nèi)有嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷病史；(3)既往有心律失常病史；(4)近期使用過抗凝或止血藥物。

1.3方法所有研究對象凝血指標(biāo)檢測均在治療前清晨空腹采前臂靜脈血5 mL，按血液標(biāo)本與檸檬酸鹽9∶1的比例抗凝。采集血樣以3 000 r/min離心10 min進(jìn)行分離，并在2 h內(nèi)分別測定PT、APTT、Fib、D-D、TT值。試驗采用日本Sysmex公司CA7000全自動血凝儀檢測血液標(biāo)本，正常參考范圍分別如下，PT：9.8～13.7 s；APTT：21.4～32.7 s；Fib：1.8～3.7 g/L；D-D：0～392 ng/mL；TT：14～21 s。

2　結(jié)　　果

根據(jù)乳腺癌患者對赫賽汀治療的不同效應(yīng)進(jìn)行分組分析,結(jié)果顯示赫賽汀治療無效組乳腺癌患者的PT、APTT、TT略高于有效組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而無效組Fib水平顯著高于有效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，D-D水平略升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示高水平Fib與赫賽汀治療無效呈正相關(guān)。見表2。

表2　　兩組患者的凝血指標(biāo)比較

注：與有效組比較，*P<0.05。

3　討　　論

本研究通過檢測并分析67例接受赫賽汀治療的乳腺癌患者的PT、APTT、Fib、D-D、TT水平，比較有效組和無效組患者凝血指標(biāo)的差異，分析凝血指標(biāo)和乳腺癌患者治療效應(yīng)的相關(guān)性。本試驗的結(jié)果顯示，與有效組比較，無效組Fib水平呈顯著增高，而PT、APTT、TT、D-D比較未見顯著差異。提示高Fib水平可以作為預(yù)測乳腺癌患者赫賽汀治療效應(yīng)的重要指標(biāo)。

乳腺癌是女性高發(fā)的腫瘤，其發(fā)病率和病死率均位居前列。赫賽汀在提高乳腺癌患者生存率方面發(fā)揮了重要作用。但是，赫賽汀臨床治療抵抗的現(xiàn)象也很常見。部分患者納入治療范圍，但仍然無法從單克隆抗體靶向治療中獲益[1]。單克隆抗體的抗腫瘤活性的實現(xiàn)，主要通過兩種方式：一是結(jié)合靶標(biāo)蛋白，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。二是治療抗體可以直接參與激活免疫系統(tǒng)，調(diào)控機(jī)體的免疫效應(yīng)[4]。綜合以往的報道，其對臨床反應(yīng)差異的機(jī)制主要?dú)w納為以下兩個方面：一是未能阻斷信號通路，腫瘤細(xì)胞表達(dá)靶向腫瘤抗原的水平較低，不足以誘導(dǎo)抗體親和，導(dǎo)致抗體無法結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)[5]?；蛘咂渌嚓P(guān)蛋白在腫瘤細(xì)胞的異常高表達(dá)，足以誘導(dǎo)激活旁路信號，維持細(xì)胞的惡性行為[6]。二是免疫激活機(jī)制削弱，原因可能在于單克隆抗體的亞型和數(shù)量不能有效激活機(jī)體免疫應(yīng)答[7]，或者自然殺傷細(xì)胞本身的Fcγ受體表達(dá)降低[8]，或者機(jī)體自身的免疫細(xì)胞數(shù)量偏低，或者功能障礙[9]。血液因素，尤其是Fib水平對赫賽汀治療效應(yīng)的影響尚未闡明。

Fib是形成纖維蛋白的前體。機(jī)體凝血過程的最終階段可溶性Fib形成纖維蛋白，呈現(xiàn)結(jié)晶狀態(tài)，誘導(dǎo)血液凝固。Fib病理性增高，提示血栓性疾病、結(jié)締組織病、急性感染、惡性腫瘤等[10]。Fib水平直接反映血液高凝狀態(tài)，高水平的Fib直接參與促進(jìn)腫瘤的微轉(zhuǎn)移，為微轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞提供生存和增殖場所，同時也為其提供抗原庇護(hù)場所，避免腫瘤細(xì)胞被免疫細(xì)胞攻擊。多項臨床研究顯示，部分乳腺癌患者呈現(xiàn)高Fib狀態(tài)[11-12]。而且Fib在多種惡性腫瘤的檢查結(jié)果均有表達(dá)，是反映血液高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，如Fib和D-D與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，但在乳腺癌中僅有小樣本觀察結(jié)果[13-14]。另外，乳腺癌患者Fib水平和多種臨床病理因素的相關(guān)性尚存在爭議[3,15]?？偨Y(jié)文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)其爭議根源在于既往分析Fib水平時采取的標(biāo)準(zhǔn)為正常標(biāo)準(zhǔn)或者中間值。乳腺癌患者有血液高凝狀態(tài)的傾向，從臨床治療反應(yīng)角度找出合理的劃分標(biāo)準(zhǔn)，是分析Fib水平與臨床病理因素及預(yù)后相關(guān)性的基礎(chǔ)。隨著治療觀察病例的增加，可以進(jìn)一步分析Fib不同水平分組與臨床預(yù)后的關(guān)系。

研究凝血指標(biāo)在單克隆抗體治療臨床反應(yīng)中的影響以及其與相關(guān)的臨床病理聯(lián)系，既可以從機(jī)體微環(huán)境的角度解釋抗體作用的機(jī)制，又可以分析血液與臨床指標(biāo)和病理分級之間的聯(lián)系，更重要的是為臨床選擇患者納入標(biāo)準(zhǔn)或者改善治療效果提供依據(jù)。測定惡性腫瘤患者的凝血相關(guān)因子，是一種除臨床、病理因素之外對疾病診治和預(yù)后判斷的有用補(bǔ)充，一方面它可以早期診斷腫瘤患者血栓形成或預(yù)測血栓發(fā)生的可能性；另一方面，由于其和腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，對于臨床治療效應(yīng)的預(yù)測具有重要的參考價值。

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Correlation between coagulation indicators and trastuzumab treatment response in breast cancer patients

LIUYulin1，2,XIAYu2,LIUJing2,XINLei2,LIANGBing1，2△

(1.TeachingandResearchingSectionofPathogenicBiology,MedicalCollege,QingdaoUniversity,Qingdao,Shandong266000,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,401HospitalofPLA,Qingdao,Shandong266071,China)

ObjectiveTo detect the routine coagulation indicators in breast cancer patients receiving the trastuzumab treatment and to analyze the influence of the coagulation indicators on clinical treatment response.MethodsTotally 67 hospitalized breast cancer patients receiving the trastuzumab treatment in 401 Hospital of PLA from Jan.2006 to Dec.2012 were collected and divided into the effective group(47 cases) and ineffective group(20 cases) according to the curative effect.The levels of PT,APTT,TT,Fib and D-D were statistically analyzed.The differences of coagulation indicators were compared between the two groups.The correlation between the coagulation indicators with the curative effect was analyzed.ResultsCompared with the effective group,PT,APTT and TT in the ineffective group were slightly extended,while the D-D level was slightly increased,the differences were not statistically significant(P>0.05);but the Fib level was significantly increased with statistical difference(P<0.05).ConclusionThe breast cancer patients with ineffectiveness in the trastuzumab treatment are easily appear the high Fib status.Determining its plasma concentration is conducive to judge the prognosis of the trastuzumab treatment in breast cancer patients.

breast neoplasm;coagulation function;fibrinogen

劉玉琳，女，技師，主要從事免疫學(xué)檢驗研究?！?/p>

，E-mail：jyk401@126.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.17.010

A

1673-4130(2016)17-2384-03

2016-03-19

2016-06-27)