朱雅馨，張思裕，楊笛，徐雯，葉信健，白光輝，嚴(yán)志漢

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院　放射科，浙江　溫州　325027）

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MELAS綜合征的隨訪MRI分析

朱雅馨，張思裕，楊笛，徐雯，葉信健，白光輝，嚴(yán)志漢

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，浙江溫州325027）

目的：隨訪分析線粒體腦肌病合并高乳酸血癥與卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征的動態(tài)MRI影像學(xué)特征。方法：回顧性分析2005年9月至2015年4月確診的MELAS綜合征患者15例，男9例，女6例，平均15.5歲。所有病例在急性發(fā)作期（30 d內(nèi)）均行常規(guī)MRI檢查（包括T1WI平掃、T2WI、FLAIR及DWI），14例在急性發(fā)作期后（30～60 d）復(fù)查MRI，其中8例隨訪時行磁共振波譜（MRS）檢查；10例在緩解期（＞60 d）復(fù)查常規(guī)MRI。著重分析病變的部位、信號、范圍及其動態(tài)變化。結(jié)果：在急性發(fā)作期，單側(cè)大腦皮層或皮層下受累占46.7%（7/15），雙側(cè)大腦皮層或皮層下同時受累占53.3%（8/15），雙側(cè)基底節(jié)受累4例，腦干受累1例。病灶在T1WI上呈低信號，在T2WI上呈高信號，在DWI上呈等或高信號。在急性發(fā)作期后，14例中，64.3%（9/14）病例的部分病灶范圍擴(kuò)大；71.4%（10/14）病例的部分病灶縮小，42.9%（6/14）的病例出現(xiàn)新的病灶。8例MRS檢查中均出現(xiàn)Lac峰增高，2例病灶對側(cè)腦組織出現(xiàn)Lac雙峰，6例出現(xiàn)NAA峰降低。在緩解期，40%（4/10）的病灶出現(xiàn)腦萎縮，40%（4/10）的病灶出現(xiàn)軟化灶。結(jié)論：MELAS綜合征的病灶多為大腦皮層或皮層下游走性病灶，MRS會出現(xiàn)增高的Lac峰，隨著病程發(fā)展會出現(xiàn)腦萎縮和病灶減小，結(jié)合臨床資料，可早期提高其診斷的準(zhǔn)確性。

MELAS綜合征；磁共振成像；磁共振波譜成像

線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，ME）是一組以線粒體DNA（mtDNA）或細(xì)胞核DNA突變導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為病理基礎(chǔ)，并且以腦和肌肉系統(tǒng)受累為主要臨床表現(xiàn)的疾病。線粒體腦肌病合并高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征是ME的一種類型。影像學(xué)表現(xiàn)容易與腦梗死、病毒性腦炎、膠質(zhì)瘤病混淆。目前有關(guān)MELAS綜合征的動態(tài)影像學(xué)研究的報道甚少，因此本文回顧性分析15例MELAS綜合征患者的初診影像學(xué)特征，并隨訪卒中樣發(fā)作（stroke like episode，SLE）后腦內(nèi)病灶的動態(tài)影像學(xué)變化，以加深對該病的認(rèn)識。

1　資料和方法

1.1一般資料 搜集2005年9月-2015年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院確診為MELAS綜合征的患者15例，其中男9例，女6例，14例具有完整的隨訪資料?；颊甙l(fā)病年齡2月齡～43歲，平均年齡15.5歲，總病程為1個月～10年。共進(jìn)行62次MRI檢查，急性發(fā)作期（30 d內(nèi)）25次、急性發(fā)作期后（30～60 d）16次、緩解期（＞60 d）21次。從發(fā)病至第1次行MRI掃描的中位時間約10.8 d，從第1次行MRI掃描至第1次診斷MELAS綜合征的中位時間約55.3 d，隨訪MRI檢查次數(shù)均值為3次，每次檢查的間隔時間均值為3.1個月。15例中，10例經(jīng)基因檢測被證實(shí)為mtDNA的A3243G位點(diǎn)突變，其中2例經(jīng)肌肉活檢發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維（ragged red fibers，RRF）（均行肱二頭肌活檢術(shù)，光學(xué)顯微鏡觀察若發(fā)現(xiàn)典型的RRF即為陽性）；5例符合臨床診斷，MELAS綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，需同時符合以下3項［1-2］：①臨床至少有1次SLE；②急性期在CT或MRI上可見與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；③腦脊液和（或）運(yùn)動前后血乳酸升高。主要臨床表現(xiàn)為SLE占86.7%（13/15）；癲癇占73.3%（11/15）；肌陣攣占86.7%（13/15）；肢體無力、運(yùn)動耐力減低占60%（9/15）；智力下降占46.7%（7/15）；視覺障礙占60%（9/15）；聽力障礙占20%（3/15）；另還有1例嗅覺下降及1例腸梗阻合并腸壁水腫、積氣。

1.2方法

1.2.1MRI檢查方法：MRI檢查使用Philips Gyroscan Intera 1.5 T、GE signa HDXT 3.0 T超導(dǎo)型全身磁共振成像儀，頭相控陣線圈。所有病例均行常規(guī)頭顱MRI檢查，掃描序列包括：SE T1WI（TR 300～500，TE 8～12 ms）；FSE T2WI（TR 2 500～5 000，TE 90～110 ms）；FLAIR（TR 8 000～10 000 ms，TE 80～110 ms，TI 2 000～2 500 ms）；DWI（TR 1 500～4 800，TE 45～93 ms，b=0和1 000 s/mm2，層厚5 mm，層距1 mm，矩陣192×192）。8例行磁共振波譜（MRS），其中3例多體素選擇多個感興趣區(qū)（ROI）進(jìn)行檢測，即在腦內(nèi)選擇與病灶對稱的組織作為ROI，也稱為鏡像組織。1H-MRS采用單層（2D）化學(xué)位移成像技術(shù)，覆蓋病灶所在的腦區(qū)和層面，掃描參數(shù)：視野16×16 cm，矩陣16×16，點(diǎn)解析波譜（PRESS）序列（TR 2 000，TE 135 ms）。波譜數(shù)據(jù)通過波譜軟件包進(jìn)行自動后處理。2例行MRA，2例行MRI增強(qiáng)，2例行3D-ASL。MRA圖像后處理：在后處理工作站進(jìn)行3DMPR，重建層厚以顯示目標(biāo)血管最佳為準(zhǔn)，重建范圍為5～200 ms，任意方向。3D-ASL（TR 4 580，TE 9.8 ms，TI 1 525 ms），層厚4.0，層間隔0，NET=4，矩陣512×8 mm。

1.2.2觀測指標(biāo)：MRI圖像由2位具有10年以上神經(jīng)影像診斷工作經(jīng)驗的主治醫(yī)師分別進(jìn)行判讀，當(dāng)雙方意見出現(xiàn)分歧時，由更高年資的神經(jīng)影像科教授進(jìn)行復(fù)核并確定最終診斷意見。影像學(xué)觀察的主要內(nèi)容包括病灶位置、數(shù)目、信號強(qiáng)度（以正常腦皮質(zhì)信號為參照）、MRS特征和隨訪變化等。

2　結(jié)果

2.1MELAS綜合征患者初診MRI特征 急性發(fā)作期（30 d內(nèi)）的病灶僅位于單側(cè)大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下占46.7%（7/15），雙側(cè)大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下同時受累占53.3%（8/15）；枕葉受累占80%（12/15），頂葉受累占73.3%（11/15），顳葉受累占53.3%（8/15），額葉受累占26.7%（4/15），島葉受累占6.7%（1/15），雙側(cè)基底節(jié)受累4例，腦干受累1例。病灶平掃表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下片狀T1WI低信號，T2WI、FLAIR 及DWI呈高信號，ADC圖信號升高；2例行MRI增強(qiáng)掃描，均顯示為腦回樣強(qiáng)化。

2.2隨訪MRI特征 在急性發(fā)作期后（30～60 d），64.3%（9/14）病例的部分病灶范圍擴(kuò)大，71.4% （10/14）病例的部分病灶縮小，42.9%（6/14）的病例出現(xiàn)新的病灶。14例ADC圖信號較急性發(fā)作期（30 d內(nèi)）降低。8例MRS檢查中均出現(xiàn)增高的Lac峰，2例病灶對側(cè)腦組織出現(xiàn)增高的Lac峰，6例出現(xiàn)NAA峰降低。2例MRA圖均表現(xiàn)為新鮮病灶周圍動脈分支異常增多，未見大動脈的閉塞及狹窄，而陳舊性病灶周圍動脈未見明顯異常。2例3D-ASL圖病灶均表現(xiàn)為片狀高信號。在緩解期（＞60 d），30%（3/10）病例的部分病灶范圍擴(kuò)大，60%（6/10）病例的部分病灶縮小，20%（2/10）的病例出現(xiàn)新的病灶，20%（2/10）病例的部分病灶無明顯變化，40%（4/10）病例的部分病灶出現(xiàn)腦萎縮，40%（4/10）病例的部分病灶出現(xiàn)軟化灶，見圖1。

圖1　男，13歲，診斷為MELAS綜合征

3　討論

線粒體是位于細(xì)胞漿內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，它是通過氧化磷酸化過程以三磷酸腺苷（ATP）形式產(chǎn)生能量。目前公認(rèn)線粒體疾病是由于mtDNA或細(xì)胞核DNA突變導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，使機(jī)體出現(xiàn)能量代謝障礙，當(dāng)病變侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉時，則稱為ME。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉是能量需求非常高的器官，當(dāng)線粒體功能異常造成ATP降低時，便不能滿足正常器官功能所需，從而較易出現(xiàn)功能障礙。MELAS綜合征是ME的一種類型，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，本組主要以SLE、癲癇、肌陣攣、肢體無力、視覺障礙為主，部分患者伴發(fā)智力下降、聽力障礙、嗅覺障礙、腸梗阻等癥狀。

本組患者發(fā)病30 d內(nèi)病灶主要累及枕、顳、頂葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下，病灶可單發(fā)或多發(fā)，一般呈不對稱分布，與以往報道［3-5］一致。MELAS綜合征ATP產(chǎn)生較少，大腦皮質(zhì)較白質(zhì)對ATP的需求量更大，對線粒體功能異常更敏感，所以常累及皮質(zhì)，當(dāng)累及皮層下白質(zhì)時，說明患者病情較嚴(yán)重，且一般都伴有灶周水腫。病灶平掃DWI為等或高信號，ADC圖信號增高，DWI對于MELAS這樣類似卒中樣的病灶比MRI平掃及增強(qiáng)更加敏感［5］。文獻(xiàn)［6-8］報道，MELAS綜合征的病灶DWI呈等或高信號，ADC圖信號增高，并且ADC圖高信號將持續(xù)1個月甚至更久［7-9］。這與急性缺血性梗死相反，后者ADC圖信號在發(fā)作4周內(nèi)一直較低［10］。ADC圖信號增高是因為線粒體呼吸鏈結(jié)構(gòu)和功能異常，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，累及血腦屏障，從而導(dǎo)致血管源性水腫［11］，與本組急性發(fā)作期（30 d內(nèi)）表現(xiàn)一致。MRI增強(qiáng)掃描皆表現(xiàn)為腦回樣強(qiáng)化，表示血腦屏障被破壞，通透性增加。

本組患者在急性發(fā)作期后（30～60 d）的病灶范圍出現(xiàn)擴(kuò)大，甚至出現(xiàn)病灶的遷移［12］，但病灶范圍以縮小為主，臨床癥狀也會隨之減輕，不同時期的病灶可以共存［13］；此時病灶A(yù)DC圖信號下降，是因為經(jīng)過一段時間后，神經(jīng)元因為缺血缺氧出現(xiàn)壞死，從而會引起細(xì)胞毒性水腫［8］。本階段8例MRS顯示異常升高的Lac峰，1H-MRS上出現(xiàn)Lac峰可以作為MELAS綜合征早期診斷的一個特征性依據(jù)。MRS譜線中出現(xiàn)Lac峰的原因是MELAS綜合征的機(jī)制為ATP產(chǎn)生過少，組織代謝缺氧，出現(xiàn)無氧呼吸，進(jìn)而產(chǎn)生乳酸，且易蓄積在需氧量較大的腦及肌肉［14］。2例病灶鏡像腦組織也出現(xiàn)倒置Lac峰，并且在DWI上尚未出現(xiàn)高信號的部位發(fā)現(xiàn)Lac峰，這一發(fā)現(xiàn)驗證了Ikawa等［15］的觀點(diǎn)，在DWI上尚未出現(xiàn)高信號的部位，可以在1H-MRS上發(fā)現(xiàn)Lac峰。筆者認(rèn)為這一表現(xiàn)增加了診斷MELAS綜合征的特異性，提高了MRI診斷MELAS綜合征的準(zhǔn)確性，同時6例較陳舊病灶NAA峰明顯降低，表明神經(jīng)元受到損傷。MRA圖均表現(xiàn)為新鮮病灶周圍動脈分支異常增多，未見大動脈的閉塞及狹窄，而陳舊性病灶周圍動脈未見明顯異常，且病變區(qū)與動脈供血區(qū)域不吻合，3D-ASL圖均表現(xiàn)病灶為片狀高信號，提示急性期病灶呈現(xiàn)高灌注狀態(tài)，這2種序列所顯示的結(jié)果相互吻合及支持，剛好驗證了既往文獻(xiàn)［16］的報道MELAS綜合征的血管狀態(tài)為毛細(xì)血管的高滲透性，過度灌注，據(jù)我們所知，很少有文章報道關(guān)于MELAS綜合征同時行MRA及3D-ASL序列，且急性期血管狀態(tài)均表現(xiàn)為毛細(xì)血管的高滲透性及過度灌注。緩解期（＞60 d）病灶以出現(xiàn)萎縮、軟化灶為主，萎縮提示大腦皮質(zhì)神經(jīng)元出現(xiàn)損害，可能由于細(xì)胞能量代謝障礙，造成神經(jīng)元數(shù)量減少，軟化灶則符合疾病引起后相應(yīng)腦組織神經(jīng)元壞死改變。除此之外，緩解期還出現(xiàn)新病灶，符合其為基因缺陷導(dǎo)致的病變活動性持續(xù)存在的特點(diǎn)。

MELAS綜合征需要與腦梗死、病毒性腦炎、膠質(zhì)瘤病等鑒別。腦梗死MRI常規(guī)序列的信號與MELAS綜合征可以類似，前者好發(fā)于中老年，MRA及3D-ASL檢查前者會出現(xiàn)動脈狹窄、閉塞和低灌注狀態(tài)，病變范圍一般按腦動脈供血范圍。病毒性腦炎多有感染病史，發(fā)病部位主要為額顳葉，呈單一病程，鑒別困難時可通過腦脊液檢查等臨床檢查鑒別。膠質(zhì)瘤病為占位性病變，主要累及白質(zhì)，灶周會出現(xiàn)較大范圍水腫，一般增強(qiáng)后可看見瘤體。

本研究還存在一些不足：①樣本量少，只能代表部分MELAS綜合征患者的影像及臨床特征，下一步研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量；②隨訪資料不完全，并非所有患者均在以上3個時期內(nèi)運(yùn)用上述所有的檢查方法，缺少3個時期之間的MRS、3D-ASL對比分析。

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（本文編輯：趙翠翠）

The follow-up analysis of MR imaging in MELAS syndrome

ZHU Yaxin, ZHANG Siyu, YANG Di, XU Wen,

YE Xinjian, BAI Guanghui, YAN Zhihan. Department of Radiology, the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To analyze the MRI features of dynamic change of mitochondrial encephalomyopathy， lactic acidosis and stroke-like episodes （MELAS）. Methods: The clinical data and imaging fi ndings of 15 cases of MELAS patients were retrospectively analyzed. All of patients underwent MRI examinations （including T1WI， T2WI， T2FLAIR and DWI） in acute attack stage （within 30 days）. Forteen cases underwent MRI scanning after the acute attack stage （between 30 days～60 days）， of which 8 cases were examined on MRS. Ten cases were repeated the MRI examinations in remission stage （＞60 days）. The location， range， signal intensity and dynamic change of the lesions were intensively analyzed. Results: In acute attack stage （within 30 days）， 46.7% （7/15） unilateral cortical or subcortical cortex were affected， 53.3% （8/15） on bilateral cortical or subcortical cortex， 4 cases on bilateral basal ganglia and 1 case on brainstem. The gray matter of all 15 cases was hypointense on T1WI， hyperintense on T2WI and isointense or hyperintense on DWI. After the acute attack stage （between 30 days and 60 days） of the 14 cases， the lesions expanded in 64.3% cases （9/14）， shrinked in 71.4% cases （10/14），and new foci emerged in 42.9% cases （6/14）. Lactate peak increased in the fresh lesions of 8 cases， and the Lac peak increased in the contralateral area in 2 cases， while the nitrogen-acetyl aspartic acid （NAA） peaks decreased in 6 cases. In remission stage （＞60 days）， the atrophy was found in 40% cases （4/10） and encephalomalacia foci were found in 40% cases. Conclusion: Transient lesions are easily referred to the cerebral cortex and subcortex in MELAS patients. MRS shows prominent increasing peak. Brain atrophy in the MELAS patients develops gradually and stroke-1ike lesions shrink with progression of the disease. Combined with clinical data， the accuracy of early diagnosis of MELAS syndrome can be improved.

MELAS syndrome； magnetic resonance imaging； magnetic resonance spectroscopy

R747.9；R445.2

A DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.07.006

2015-09-10

浙江省自然科學(xué)基金資助項目（LY13H070005）；浙江省衛(wèi)生廳項目一般研究計劃（2014KYA145，2014KYA 141）；溫州市科技局項目（Y20130175）。

朱雅馨（1989-），女，湖北武漢人，碩士生。

嚴(yán)志漢，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：yanzhihanwz@163.com。