縱瑞凱　劉　健　黃傳兵　汪　元　王桂珍　曹云祥　萬　磊　劉天陽

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031)

?

黃芩清熱除痹膠囊配合外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察*

縱瑞凱劉健黃傳兵汪元王桂珍曹云祥萬磊劉天陽

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031)

目的：基于Toll樣受體4觀察黃芩清熱除痹膠囊內(nèi)服配合外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，為中醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎提供有效方案。方法：將60例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為黃芩清熱除痹膠囊口服聯(lián)合芙蓉膏外敷治療組和美洛昔康口服對(duì)照組各30例。觀察治療前后外周血TLR4陽性率、中醫(yī)癥候積分、VAS疼痛評(píng)分及炎癥、安全性指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療組總有效率90%，優(yōu)于對(duì)照組的80%。與治療前相比較，兩組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者TLR4 表達(dá)水平、血尿酸、ESR、CRP、中醫(yī)癥候積分、VAS疼痛評(píng)分均顯著降低。與對(duì)照組相比較，治療組能夠顯著降低中醫(yī)癥候積分、TLR4、ESR、CRP。結(jié)論：黃芩清熱除痹膠囊內(nèi)服配合芙蓉膏外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效顯著，其機(jī)制可能與抑制了TLR4介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。

主題詞關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性/中西醫(yī)結(jié)合療法 @黃芩清熱除痹膠囊

ABSTRACT

Objective：Toll like receptor 4 based on clinical observation of Baicalin in Qingre Tongbi capsule combined with external treatment of acute gouty arthritis, to provide effective solutions for the treatment of gouty arthritis by traditional Chinese medicine. Methods: 60 cases of acute gouty arthritis were randomly divided into Huangqin Qingre Chubi capsules of Furong ointment in the treatment group and meloxicam Kang oral 30 cases in the control group. Before and after treatment were observed in peripheral blood TLR4 positive rate, TCM syndrome score, VAS pain score and inflammation, safety index changes. Results: The total efficiency of treatment group was 90%, better than 80% in the control group. Compared with before treatment, two groups of acute gouty arthritis the expression level of TLR4 patients, serum uric acid, ESR, CRP, TCM syndrome score, VAS pain scores were significantly lower. Compared with the control group, the treatment group can significantly reduce the symptom score, TLR4, ESR, CRP. Conclusion:Huangqin Qingre Chubi capsule taken orally with Furong ointment in the treatment of acute gouty arthritis significantly, the mechanism may be related to inhibit TLR4 mediated inflammation.

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種疼痛劇烈的關(guān)節(jié)炎，由嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致單鈉尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及其周圍沉積而引起的迅速升級(jí)的急性炎癥反應(yīng)[1]。最近有研究表明，全球的整體患病率為0.08%，男性多發(fā)[2]。炎癥細(xì)胞因子在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用，是炎癥發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，其中，Toll樣受體4與痛風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)[3-4]。目前，非甾體抗炎藥是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要藥物，但其胃腸道不適及肝腎功能等不良反應(yīng)也很明顯[5-7]。近年來，中藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎顯示了良好的療效，而且不良反應(yīng)的發(fā)生率低，這吸引了越來越多學(xué)者的注意。

痛風(fēng)屬中醫(yī)“痹證、白虎歷節(jié)”范疇，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，活動(dòng)受限，其病機(jī)是濕熱邪毒，郁于關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行受阻而致。研究發(fā)現(xiàn)，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多采用清熱利濕為治療大法[8]。故本研究采用了具有清熱利濕功效的中藥黃芩清熱除痹膠囊口服、芙蓉膏外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

臨床資料60 例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者均為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組。治療組30例，年齡28～74歲，平均53.62±14.08歲；對(duì)照組30例，年齡25～74歲，平均50.37±13.01歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本項(xiàng)研究符合赫爾辛基宣言和協(xié)議，經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有的病人提供書面知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ACR相關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)。主要證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(參考中華人民共和國衛(wèi)生部1995年出版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療痛風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則”。辨證為濕熱痹阻證：下肢足趾等關(guān)節(jié)紅腫熱痛，或疼痛夜甚，難以忍受，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，皮下硬結(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色暗紅，口干，或有發(fā)熱，舌質(zhì)紅或暗紅,苔黃或厚膩，脈滑數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)已知對(duì)本藥組成成分過敏者；妊娠及哺乳期女性；合并有其它臟器衰竭及胃潰瘍患者；本次發(fā)病后2周內(nèi)已使用其他治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的中西藥物，未按規(guī)定用藥或資料不全無法判斷療效或安全性的患者。

治療方法基礎(chǔ)治療：少活動(dòng)、多休息、多飲水(飲水量>2000ml/d)，促進(jìn)尿酸排泄；控制飲食，低嘌呤、低熱量、低蛋白飲食，嚴(yán)格戒酒；避免誘因：避免暴食酗酒、受涼受潮、過度疲勞、精神緊張；堿化尿液：服用碳酸氫鈉0.5,1d3次。

對(duì)照組：服用美洛昔康(國藥準(zhǔn)字H20010108)，7.5mg/次，口服，2次/d，不加服免疫抑制劑及其他治療本病的其他中成藥。治療組：口服黃芩清熱除痹膠囊(黃芩、威靈仙各10g，炒桅子9g，薏苡仁30g，炒桃仁5g等，每粒相當(dāng)于生藥6.4g，安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，批號(hào)：20120105)，3粒/次，3次/日；配合外敷中藥芙蓉膏(芙蓉葉158g，生天南星54g，藤黃42g等)，規(guī)格為30 g/盒，將藥物均勻敷于靶關(guān)節(jié)處，厚度3mm左右，然后用紗布外敷并固定，6h/次，2次/d。各組療程均為7d。

療效標(biāo)準(zhǔn)疼痛10cm水平視力對(duì)照表法(visual analog scale，VAS)測試兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。中醫(yī)證候評(píng)分主癥：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)重著、屈伸受限;根據(jù)無、輕、中、重分別評(píng)0分、2分、4分、6分。局部發(fā)熱：無局部發(fā)熱0分；自覺關(guān)節(jié)發(fā)熱1分；關(guān)節(jié)局部自覺發(fā)熱，觸之有熱感2分；關(guān)節(jié)局部觸之發(fā)熱并有紅腫3分。次癥：口干口渴;無口干口渴0分；偶有口干口渴1分；經(jīng)?？诟煽诳剩栾嬌倭克?分；經(jīng)常口干口渴，飲水較多3分。發(fā)熱：無發(fā)熱0分；時(shí)有低熱，體溫≤37.5℃ 1分；體溫>37.5℃≤38℃ 2分；體溫>38℃ 3分。舌暗紅，苔黃膩：否0分；是1分。脈滑數(shù)：否0分；是1分。TLR4 檢測：EDTA抗凝管清晨采集空腹急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者靜脈血5ml，制作流式細(xì)胞檢測樣本，處理后上Becton Dickinson FACSCalibur流式細(xì)胞儀檢測，另取不加抗體標(biāo)記，檢測呈陰性試管，為對(duì)照組，測定TLR4 陽性表達(dá)所占比例。

參考中華人民共和國衛(wèi)生部1995年出版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“濕熱痹療效判斷標(biāo)準(zhǔn)” 擬訂。臨床控制：關(guān)節(jié)紅腫熱痛消失，功能活動(dòng)正常，血尿酸、CRP、ESR基本恢復(fù)正常；顯效：關(guān)節(jié)紅腫熱痛基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，血尿酸、CRP、ESR基本恢復(fù)正常；有效：關(guān)節(jié)紅腫熱痛基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，血尿酸、CRP、ESR基本恢復(fù)正常；無效：關(guān)節(jié)紅腫熱痛及活動(dòng)受限無明顯改善，血尿酸、CRP、ESR等無明顯改善。不良事件記錄：治療期間按要求填寫不良事件記錄表，包括發(fā)生時(shí)間、癥狀表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，對(duì)于處理后無法消失者，將其排除，另選病例替補(bǔ)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS19.5軟件包，對(duì)于以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，行t檢驗(yàn)；以率表示的數(shù)據(jù)則進(jìn)行定性分析，行卡方檢驗(yàn)。

治療結(jié)果兩組療效對(duì)照治療組30例，顯效率為70%，有效率為 20%，無效率為10%，總有效率90%。對(duì)照組30例，顯效率為63.3%，有效率為16.7%，無效率為20%，總有效率80%。治療組總有效率高于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05)。

治療前后關(guān)節(jié)腫痛VAS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4比較兩組治療后關(guān)節(jié)腫痛VAS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4 較治療前均降低(P<0.05)；且治療組中醫(yī)癥候積分、ESR、CRP、TLR4治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。

兩組不良反應(yīng)對(duì)照治療組30例患者，未見不良反應(yīng)，發(fā)生率為0%；對(duì)照組30例患者，發(fā)生不良反應(yīng)2例，發(fā)生率6%，主要表現(xiàn)為肝功能受損，前者不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者(P<0.05)。

表1　治療前后關(guān)節(jié)腫痛VAS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4 比較

討論近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年增高，男性多發(fā)，而且有年輕化的表現(xiàn)[9]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎由于疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)影響[10]。關(guān)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的防治，低劑量的非甾體類抗炎藥、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素被推薦。但其不良反應(yīng)較大，服藥后多數(shù)患者在臨床癥狀完全緩解之前可有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、厭食等胃腸道癥狀，還可引起白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現(xiàn)以及脫發(fā)、肝腎功能損害、精神抑郁等，個(gè)別患者可出現(xiàn)上行性麻痹，呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致死亡。因此，尋找一種療效確切、副作用較小的治療方法一直是國內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

痛風(fēng)屬中醫(yī)“痹證、白虎歷節(jié)”范疇，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，活動(dòng)受限，其病機(jī)是濕熱邪毒，郁于關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行受阻而致。研究發(fā)現(xiàn)，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多采用清熱利濕為治療大法。故本研究采用了具有清熱利濕功效的黃芩清熱除痹膠囊口服、芙蓉膏外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。黃芩清熱除痹膠囊是根據(jù)著名中醫(yī)風(fēng)濕病專家劉健教授的經(jīng)驗(yàn)方研制的成藥。方中黃芩、桅子為君藥，清熱燥濕、瀉火解毒；威靈仙祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，為臣藥；薏苡仁利濕健脾、舒筋除痹；桃仁活血祛瘀、潤腸通便，為使藥。全方共奏清熱利濕、通絡(luò)除痹之效。研究表明，黃芩清熱除痹膠囊能夠顯著降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清白介素-1β、IL-6的水平，抑制炎癥情況。芙蓉膏是著名老中醫(yī)湯琢成主任醫(yī)師根據(jù)畢生臨床經(jīng)驗(yàn)研制的外用膏劑。方中木芙蓉具有消腫、止痛、涼血、解毒等功效；藤黃具有清熱、消腫、止血、化毒、殺蟲的功用。木芙蓉、藤黃二藥共為君藥。天南星消腫、散結(jié)、止痛，為臣藥。薄荷油芳香走竄、清熱涼血，暢行氣血，疏通經(jīng)絡(luò)；冰片清熱防腐止痛。《本草衍義》記載冰片“芳香走竄，引藥上行”，“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”。薄荷油、冰片二藥共為佐使。全方具有清熱解毒、消腫散結(jié)、涼血止痛的功效。

TLRs是與痛風(fēng)關(guān)系密切的細(xì)胞因子。當(dāng)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)血尿酸水平增高時(shí)，過飽和的尿酸鹽析出形成尿酸鹽結(jié)晶，尿酸鹽結(jié)晶作為內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)相關(guān)分子被TLR4識(shí)別并激活其信號(hào)通路，致下游的IL-1β等一系列促炎因子轉(zhuǎn)錄與合成并釋放，從而導(dǎo)致機(jī)尿酸鹽結(jié)晶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。本研究顯示，黃芩清熱除痹膠囊口服配合芙蓉膏外敷，療效確切，能夠通過顯著降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者TLR4的表達(dá)，降低ESR、CRP，從而抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到降低血尿酸、關(guān)節(jié)腫痛VAS評(píng)分、中醫(yī)癥候積分的效果，能顯著減輕患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀，而且安全性良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，優(yōu)于西藥美洛昔康。由此可見，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，方法多，副作用小，療效顯著，日益顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢，蘊(yùn)藏著極大的潛力。但目前中醫(yī)藥治療痛風(fēng)作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究偏少，深度不夠，仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

[1]Li T, Chen SL, Dai Q. et al. Etoricoxib versus indometacin in the treatment of Chinese patients with acute gouty arthritis: a randomized double-blind trial [J]. Chin Med J (Engl), 2013，126: 1867-1871.

[2]石鵬,林為民,趙武,等.楊宗善治療痛風(fēng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[J]. 陜西中醫(yī)，2013，34(1)：75-78.

[3]汪元，劉健.中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的研究進(jìn)展[J].中國臨床保健雜志，2014，17(4)：444-446.

[4]崔曉軍. 淺談痛風(fēng)病臨床診治[J]. 陜西中醫(yī). 2012，33(2)：180-183.

[5]葛平，張賀，孫肖深，等.黃芩清熱除痹膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清IL- 1β和IL- 6的影響[J].中藥新藥與臨床，2014，25(1)：8-10.

[6]江瑩，張靜，孟楣，等.黃芩清熱除痹膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用[J].華西藥學(xué)雜志，2015,30(2)：178-180.

[7]賈偉琳.止痛如神湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎42例[J]. 陜西中醫(yī),2010,31(4):358-359.

[8]莊麗華,胡家才,吳昊,等.威草膠囊配合西藥治療急性痛風(fēng)療效觀察[J].陜西中醫(yī)，2015(4)：462-465.

[9]李巧鳳，梅艷，呂春花，等.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎25例的高頻超聲表現(xiàn)[J].中國臨床保健雜志，2015,18(3)：318.

[10]Khanna P, Khanna D. Health-related quality of life and outcome measures in gout. In: Terkeltaub R, editor.Gout and other crystal arthropathies [J]. Elsevier, Philadelphia, 2011:217-225.

(收稿2016-05-23；修回2016-06-14)

The mechanism of acute gouty arthritise treated by Huangqin Qingre Chubi capsules and external therapy

The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University (Hefei 230031)

Zong RuikaiLiu JianHuang Chuanbing et al

Arthritis, gouty/integratedChinese traditional and western medicine therapy@Huangqin Qingre Chubicapsules

*國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助[財(cái)社(2013)239號(hào)]

R684.3

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.039

國家臨床重點(diǎn)專科中醫(yī)適宜技術(shù)臨床應(yīng)用開放基金項(xiàng)目(2015ZKJJ003)