陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平　鄭　鑫 ▲

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不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用價(jià)值*

陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平鄭鑫▲

目的：探討mRECIST與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌療效評(píng)價(jià)應(yīng)用中的價(jià)值。方法：納入我院采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌患者41例，通過對(duì)患者聯(lián)合治療前基線以及治療后3個(gè)月復(fù)查的影像學(xué)檢查結(jié)果，分別采用mRECIST與RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)兩種評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，比較兩組腫瘤反應(yīng)結(jié)果與生存期的關(guān)系。結(jié)果：RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進(jìn)展率(PD)為12.20%；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進(jìn)展率(PD)為4.88%。兩種不同標(biāo)準(zhǔn)下治療效果對(duì)比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)；通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗(yàn)得出：RECIST標(biāo)準(zhǔn)中的PR與SD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)中CR、PR、SD、PD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論： mRECIS療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”對(duì)靶病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果更為客觀、可靠，更適應(yīng)目前TACE與靶向藥物等具有新作用機(jī)制的治療效果的評(píng)估。

主題詞癌，肝細(xì)胞/診斷癌，肝細(xì)胞/藥物療法@經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞@mRECIST@RECIST

肝細(xì)胞癌是臨床上較為常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)是目前臨床上治療本病較為有效的一種方式[1]。但是，對(duì)一些喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者而言，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合索拉非尼則成為主要的治療手段[2]。隨著臨床研究的不斷深入，RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)受到不斷的質(zhì)疑[3]。2008年，美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)制定了mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。為進(jìn)一步探討mRECIST與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌療效中的價(jià)值，我院于2012年6月至2014年6月收治不可手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者41例，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料選擇我院收治且符合mRECIST以及RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求的不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者41例，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、血清甲胎蛋白(AFP)檢查證實(shí)或病理檢查證實(shí)為肝細(xì)胞癌的患者；②自愿參加本次研究并簽字同意的患者；③患者至少有一個(gè)可以評(píng)估的病灶；④不適合手術(shù)治療的患者等。也符合排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究用藥過敏的患者；②治療時(shí)間小于3個(gè)月的患者；③服藥期間存在因不良反應(yīng)嚴(yán)重或其他原因停藥的患者。其中男36例，女5例；年齡33～65歲，平均46.6±8.2歲；目標(biāo)病灶中腫瘤直徑2.4～14.4cm，平均4.7±3.5cm。肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)患者36例，B級(jí)患者5例。

2治療方法Seldinger法進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺插管，置入導(dǎo)管行動(dòng)脈造影，確定腫瘤位置和大小，根據(jù)腫瘤供血情況、患者肝功能情況等設(shè)定化療藥物及用量，將化療藥物(表柔比星、吡柔比星等)與碘油混合注入，明膠海綿栓塞?；颊咄瑫r(shí)口服索拉非尼(規(guī)格：0.2g/片)治療，2片/次，2次/d。

3影像學(xué)復(fù)查方法患者在接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療后的4～6周，進(jìn)行增強(qiáng)CT和(或)增強(qiáng)MRI的影像學(xué)復(fù)查。

4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察兩組患者治療效果，比較兩組腫瘤反應(yīng)結(jié)果與生存期的關(guān)系。根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)以及改良實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)。①RECIST標(biāo)準(zhǔn)：目標(biāo)病灶選擇標(biāo)準(zhǔn)為能夠進(jìn)行可重復(fù)測(cè)量的病灶。包括所有被累及器官。存在多個(gè)能夠被測(cè)量的病灶時(shí)，按照病灶的大小以及可重復(fù)測(cè)量的原則，進(jìn)行目標(biāo)病灶的選擇。病灶數(shù)量限定為每個(gè)器官最多選擇2個(gè)，全身則不超過5個(gè)，其它均為非目標(biāo)病灶。影像學(xué)復(fù)查方法進(jìn)行CT、MRI檢查；②mRECIST標(biāo)準(zhǔn)：目標(biāo)病灶選擇RECIST標(biāo)準(zhǔn)下能夠被準(zhǔn)確、重復(fù)測(cè)量的病灶。進(jìn)行CT或MRI增強(qiáng)掃描可以見到病灶內(nèi)的存活腫瘤區(qū)域強(qiáng)化。動(dòng)脈期強(qiáng)化的病灶可選擇作為mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)病灶。影像學(xué)復(fù)查方法進(jìn)行增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI檢查。兩種療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均采用單徑測(cè)量，均采用完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進(jìn)展(PD)作為療效評(píng)價(jià)的結(jié)果，詳見表1。

表1　 RECIST與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)比較

5療效評(píng)價(jià)方法由兩名具有豐富工作經(jīng)驗(yàn)的高年資副主任以上影像科醫(yī)師共同評(píng)閱患者聯(lián)合治療前基線以及治療后3個(gè)月復(fù)查的影像學(xué)資料。每例患者均進(jìn)行mRECIST與RECIST兩種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的處理分析，采用Marginal Homogeneity方法檢測(cè)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)間的差異，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結(jié)　果

1兩種標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)結(jié)果分析見表2。41例患者中，經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例；經(jīng)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例；RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進(jìn)展率(PD)為12.20%；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進(jìn)展率(PD)為4.88%。兩種不同標(biāo)準(zhǔn)下治療效果對(duì)比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)。

表2　兩種標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)結(jié)果分析[n(%)]

2RECIST標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)腫瘤反應(yīng)結(jié)果與生存期的關(guān)系見表3。通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗(yàn)得出：RECIST標(biāo)準(zhǔn)中的PR與SD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)中CR、PR、SD、PD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。

表3　RECIST標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)腫瘤反應(yīng)

討　論

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其病死率之高，位居男性惡性腫瘤病死率第二位，僅次于肺癌，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命安全[5]。臨床上以外科手術(shù)切除為主要治療手段。但由于肝癌生長(zhǎng)緩慢，隱匿性強(qiáng)，早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已達(dá)到中晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，甚至部分患者已經(jīng)無法手術(shù)治療。對(duì)于晚期肝癌患者臨床上仍然以經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)為主[6]。TACE是臨床上較長(zhǎng)采用的化療方式，也是目前臨床上最主要治療晚期肝癌的手段，雖然理論上TACE對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷力，可有效治療肝癌。但在實(shí)際應(yīng)用中人們發(fā)現(xiàn)，TACE治療容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況，長(zhǎng)期療效并不理想。主要是由于TACE治療導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)明顯高于正常組織，而VEGF可促進(jìn)新生血管的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞重新建立血供循環(huán)，引起腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，故如何有效治療肝癌，防止肝癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)成為人們關(guān)注的重點(diǎn)問題[7]。

隨著分子領(lǐng)域的不斷發(fā)展，分子靶向治療惡性腫瘤成為人們研究的重點(diǎn)。索拉非尼是近年來研制出的分子靶向治療新藥物，其是一種多靶點(diǎn)和多激酶抑制藥物，可明顯抑制惡性腫瘤的增殖，對(duì)腫瘤新生血管同樣有強(qiáng)大的抑制作用。研究顯示：在TACE治療后，腫瘤細(xì)胞處于缺氧環(huán)境，會(huì)導(dǎo)致VEGF的過度表達(dá)，導(dǎo)致新生血管生成，降低治療效果。但在聯(lián)合索拉非尼治療后，可避免腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，抑制VEGF的表達(dá)，抑制新生血管生成，促進(jìn)治療效果。隨著腫瘤治療藥物作用機(jī)制以及治療方法的不斷變化，以往的一些療效標(biāo)準(zhǔn)，包括WHO標(biāo)準(zhǔn)以及RECIST標(biāo)準(zhǔn)等，均不能全面、客觀、準(zhǔn)確的對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。因此，為了突破傳統(tǒng)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的局限性，制定新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)就成為臨床研究的熱點(diǎn)。2000年，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)建議進(jìn)行腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)時(shí)，以增強(qiáng)掃描動(dòng)態(tài)CT或MRI動(dòng)脈期中顯示的“存活腫瘤”的變化對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估[9]。2008年，美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)則將“存活腫瘤”的概念應(yīng)用到肝癌治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，并制定了mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：不同標(biāo)準(zhǔn)下采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療的報(bào)道并不一致，臨床上無法統(tǒng)一，導(dǎo)致治療結(jié)果存在較多爭(zhēng)議，故采用統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的治療效果有著重要意義[10]。

為進(jìn)一步探討mRECIST與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌療效中的價(jià)值，我們對(duì)41例肝細(xì)胞癌不可手術(shù)患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)療效時(shí)存在較大的差異。經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例； 經(jīng)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例； RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進(jìn)展率(PD)為12.20%；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進(jìn)展率(PD)為4.88%。 兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)結(jié)果存在顯著性差異。結(jié)果表明：mRECIS評(píng)價(jià)更為嚴(yán)格，能有效地體現(xiàn)出臨床療效，更適合成為臨床療效標(biāo)準(zhǔn)的判斷指標(biāo)。

需要注意的是，mRECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中也有一定的局限性。有研究表明：當(dāng)肝細(xì)胞癌患者病灶為彌漫、多發(fā)性時(shí)，目標(biāo)病灶的選擇較為困難，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確的測(cè)量目標(biāo)病灶的變化情況。另外，由于“存活腫瘤”主要以增強(qiáng)CT或MRI檢查下的動(dòng)脈期強(qiáng)化作為標(biāo)準(zhǔn)，但強(qiáng)化程度尚缺乏量化指標(biāo)以及病理對(duì)照研究依據(jù)等。我們通過對(duì)RECIST標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)腫瘤反應(yīng)結(jié)果與生存期的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)中的PR和SD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間無顯著性差異，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)中CR、PR、SD、PD所對(duì)應(yīng)的生存曲線之間有顯著性差異，結(jié)果表明：mRECIS評(píng)價(jià)更為嚴(yán)格，能有效地體現(xiàn)出臨床療效，更適合成為臨床療效標(biāo)準(zhǔn)的判斷指標(biāo)。

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[2]魏照光,陸驪工,邵培堅(jiān)，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床療效觀察[J].中華放射學(xué)雜志,2012,46(3):252-256.

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(收稿：2016-03-20)

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.038

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81301743)

陜西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014K11-01-01-21)