王　東

自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科(自貢　643000)

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DS、DP及DO方案治療晚期胃癌的療效比較

王東

自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科(自貢643000)

目的比較多西他賽聯(lián)合替吉奧(DS)方案、多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)方案和多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑(DO)方案治療晚期胃癌的效果和不良反應。方法選取2013年1月至2015年1月自貢市第一人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者96例作為研究對象，隨機分為DS組、DP組、DO組，每組32例，3組均以21 d為1個治療周期，每組完成2個化療周期。化療后參照RECIST實體瘤療效評價標準評估近期療效，觀察不良反應，進行卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)。計算中位無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。結果3組患者均完成2個化療周期。患者治療后均獲隨訪，隨訪至2016年3月，隨訪時間為12～36個月，平均18.3個月。DS組、DP組、DO組治療有效率分別為50.00%、53.12%、50.00%，3組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DS組、DP組、DO組中位PFS時間分別為7.6個月、6.3個月、 7.3個月，3組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DS組、DP組、DO組中位OS時間分別為18.7個月、15.3個月、18.1個月，3組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組化療期間血小板下降、白細胞減少、貧血、消化道反應、腹瀉、脫發(fā)的嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論DS、DP及DO方案治療晚期胃癌效果、化療不良反應相當；但與DP方案相比，DS、DO方案可延長中位OS時間。

晚期胃癌；多西他賽；替吉奧；奧沙利鉑；有效率

胃癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第4位，死亡率居第2位，嚴重威脅患者生命,胃癌早期治療首選手術切除。有文獻報道，50%以上的胃癌患者初診時病情已發(fā)展至中晚期[1]?；熓桥R床治療中晚期胃癌的首選方案，對延長患者中位生存周期具有積極作用。近年，隨著多西他賽、奧沙利鉑、伊立替康、紫杉類等新藥的出現(xiàn)，各種新的化療方案也隨之出現(xiàn)，但目前最佳化療方案以及化療方案的選擇標準均未明確。經(jīng)自貢市第一人民醫(yī)院倫理協(xié)會批準，本研究對多西他賽聯(lián)合替吉奧(DS)方案、多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)方案、多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑(DO)方案治療晚期胃癌的療效、不良反應以及患者生存周期進行比較，旨在為臨床選擇合適化療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2013年1月至2015年1月自貢市第一人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者96例作為研究對象。納入標準：1)經(jīng)臨床病理檢查確診為胃癌，國際UICC(1997)TNM分期為Ⅳ期，且有可評價病灶；2)首次接受化療治療；3)卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；4)骨髓、心、腎、肺功能基本正常，無化療禁忌證；5)預計生存周期≥3個月；6)患者知情并自愿簽署知情同意書，能按計劃配合治療、隨訪工作。排除標準：1)合并吞咽困難、消化道活動性出血、消化道穿孔等疾病；2)合并其他惡性腫瘤；3)存在中樞神經(jīng)轉移。采用隨機數(shù)字表法分為DS組、DP組、DO組，每組32例。

DS組：男23例，女9例；年齡(60.13±4.05)歲(43～71歲)。體力狀況(performance status，PS)評分：2例0分，18例1分，12例2分。病理分類：18例低分化腺癌，7例黏液腺癌，2例乳頭狀腺癌，1例未分化腺癌，4例印戒細胞癌。

DP組：男25例，女7例；年齡(61.52±4.19)歲(41～72歲)。PS評分：4例0分，15例1分， 13例2分。病理分類：18例低分化腺癌，7例黏液腺癌，3例乳頭狀腺癌，2例未分化腺癌，2例印戒細胞癌。

DO組：男25例，女7例；年齡(59.89±4.75)歲(40～71歲)。PS評分：3例0分，21例1分， 8例2分。 病理分類：20例低分化腺癌，7例黏液腺癌，2例乳頭狀腺癌，1例未分化腺癌，2例印戒細胞癌。

3組患者性別、年齡、PS評分、病理分類等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2治療方案

DS組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1；替吉奧膠囊80 mg/m2，口服，d1～14，早晚兩次用藥。DP組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑60 mg/m2，靜脈滴注，d1。DO組：多西他賽75 mg/m2， 靜脈滴注，d1；奧沙利鉑120 mg/m2，靜脈滴注，d1。3組均以21 d為1個治療周期，至少完成2個化療周期后評估臨床療效，最長為12個化療周期。所有患者接受多西他賽治療前1 d口服地塞米松16 mg/d，至少持續(xù)用藥3 d，預防體液潴留和過敏反應。

1.3療效評價指標

1)3組完成2個化療周期后評價療效，參照RECIST實體瘤療效評價標準[2]評估臨床療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，其中CR+PR為有效，有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。2)化療前后采用KPS評分評估患者功能狀態(tài)，評分范圍0～100分，分值越高提示功能狀態(tài)越好。3)記錄患者無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS：治療起始時間至病灶增大時間或因任何原因死亡時間；OS：治療起始時間至任何原因導致死亡時間或最后隨訪時間。4)觀察化療后3組患者不良反應發(fā)生情況，〗包括血小板下降、白細胞減少、貧血、消化道反應、腹瀉、脫發(fā)。參照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物不良反應標準NCI-CTC 3.0[3]進行評價，分為0～Ⅳ級，以Ⅲ～Ⅳ級為嚴重不良反應，計算嚴重不良反應發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，定性資料采用例數(shù)(%)描述，3組治療有效率、不良反應發(fā)生情況采用秩和檢驗，兩兩組間比較采用2檢驗，定量資料采用均數(shù)±標準差±s)描述，組間KPS評分比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用SNK法；治療前后KPS評分比較采用配對t檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用log-rank檢驗進行組間比較；檢驗水準α設定為0.05。

2　結果

3組患者均完成2個化療周期后評價療效?；颊咧委熀缶@隨訪，隨訪至2016年3月，隨訪時間為12～36個月，平均18.3個月。

2.1臨床療效比較

3組患者完成2個化療周期，參照RECIST實體瘤療效評價標準[2]評估有效率，經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1　3組臨床療效比較[n=32,n(%)]

2.2化療前后KPS評分比較

3組患者完成2個化療周期后KPS評分均上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但治療后組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2　3組化療前后KPS評分比較(n=32)

注：與本組化療前比較，*P<0.05

2.3PFS及OS比較

DS組中位PFS為7.6個月(95%CI：4.02～6.38)，中位OS為18.7個月(95%CI：10.26～16.97)；DP組中位PFS為6.3個月(95%CI：3.46～6.59)，中位OS為15.3個月(95%CI：6.33～15.97)；DO組中位PFS為7.3個月(95%CI：3.82～5.19)，中位OS為18.1個月(95%CI：7.96～16.34)。3組中位PFS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但中位OS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖1和圖2)。

圖1DS組、DP組和DO組PFS曲線

圖2DS組、DP組和DO組OS曲線

2.4藥物不良反應發(fā)生情況比較

化療期間DS組以血小板下降和消化道反應較常見，DP組以消化道反應較常見，DO組以白細胞減少、貧血較常見。但3組血小板下降、白細胞減少、貧血、消化道反應、腹瀉、脫發(fā)的嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。3組不良反應經(jīng)針對性處理后均明顯改善，在患者耐受范圍內。

表3　3組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

3　討論

多西他賽屬紫杉醇類藥物，其抗癌功能與紫杉醇相似，可將細胞阻斷于有絲分裂的M期，且神經(jīng)毒性作低，在消化道腫瘤治療中應用較廣泛。體外研究證實，多西他賽可通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。多西他賽具有高效、低毒的特點，單藥化療治療胃癌的有效率為15%～20%，與鉑類、氟尿嘧啶類化療藥物聯(lián)合應用耐藥性較小。有研究報道，多西他賽與順鉑等聯(lián)合應用有較好抗癌效果[5]。Roth等[6]研究發(fā)現(xiàn)，DP方案治療胃癌有效率為18%～56%。與順鉑相比，奧沙利鉑對DNA的抑制作用更強，且結合牢固，有更強的細胞毒作用，且無交叉耐藥作用，對肝、腎等無毒性作用，胃腸道反應相對較輕。目前，有研究表明奧沙利鉑可代替順鉑[7]。本研究結果表明，DP、DO方案治療晚期胃癌效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明兩種化療方案可取得同等的治療效果，與王濤等[8]研究結果一致。

5-Fu在消化道腫瘤化療中占重要地位，但5-Fu半衰周期短，具有時間依賴性，需長期靜脈滴注以維持血藥濃度。替吉奧是一種新型5-Fu衍生物，其中含有3種成分：替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀，對微管蛋白聚合有促進作用，可阻斷細胞分期，降低其活性，常用于晚期胃癌、頭頸部惡性腫瘤治療中；口服用藥吸收效果好，且半衰周期長，生物利用度高；服藥方式簡單，可出院口服，適用于年老體弱胃癌患者全身化療[9]。臨床研究報道，替吉奧中的吉美嘧啶成分可抑制5-Fu降解，延長其半衰周期，維持高血藥濃度，有利于提高對腫瘤的殺傷作用[10]。此外，奧替拉西鉀成分可阻斷5-Fu磷酸化過程，減輕胃腸道反應。有研究報道，替加氟療效指數(shù)是5-Fu的2倍左右。徐海聲等[11]采用替吉奧聯(lián)合多西他賽聯(lián)合治療晚期及復發(fā)性胃癌，治療有效率為50%,與本組研究結果一致。方慶豐等[12]觀察DS方案治療老年晚期胃癌的效果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后總有效率為63%，略高于本研究結果，可能與研究范圍有關，有待進一步分析。

分析3種化療方案治療晚期胃癌的近期療效，發(fā)現(xiàn)DP組治療有效率略低于DS組、DO組，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明3種化療方案治療晚期胃癌的療效基本一致。Hei-Cheul Jeung等[13]報道采用替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的有效率為44%。曹攀鏡等[14]研究結果顯示，DS化療方案治療進展期胃癌的有效率為45.8%。本研究中，3組中位PFS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但DP組中位OS短于DS組、DO組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明DS組、DO組在延長中位OS上更具優(yōu)勢。

目前，臨床尚無治療晚期胃癌的標準方案，探討“高效低毒”方式是臨床關注的重點。分析3種化療方案的不良反應，發(fā)現(xiàn)DS組以血小板下降和消化道反應較常見，DP組以消化道反應較常見，DO組以白細胞減少、貧血較常見，但3組化療嚴重不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組不良反應經(jīng)針對性處理后均明顯改善，在患者耐受范圍內，與多數(shù)文獻報道結果一致。

綜上所述， DS、DP和DO方案治療晚期胃癌可取得同等治療效果，不良反應均耐受，但與DP方案相比，DS、DO方案在延長OS上更具優(yōu)勢。

[1]單華. 進展期胃癌CT表現(xiàn)與其組織分化程度的相關性研究[J].中國CT和MRI雜志,2015,13(8):60-63.

[2]王治民, 徐香玖,鐵萍，等.128層螺旋CT對進展期胃癌組織學特性與血流動力學的評價[J].實用放射學雜志,2014,30(2):246-249.

[3]渋谷昌彥. 新的藥物毒副反應判定標準:NCI-CTC 2.0版本[J].日本醫(yī)學介紹,2001,22(11):483-486.

[4]陳建軍, 肖佩玲.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑與替加氟方案治療晚期胃癌療效觀察[J].醫(yī)學臨床研究,2015,32(3):519-520,524.

[5]李晚露, 王峰,王博，等.替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療晚期甲胎蛋白陽性胃癌的臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2016,43(4):152-155.

[6]Roth A D, Famio N, Stupp R,etal. Docetaxel, cisplatin,and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase Ⅱ trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research[J].J Clin Oncol, 2007, 25(22): 3217-3223.

[7]傅國平, 王薇,裘哲君,等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療進展期胃癌的臨床觀察[J].中國癌癥雜志,2012,22(4):291-294.

[8]王濤, 趙磊,李榆,等.周劑量多西他賽聯(lián)合順鉑與周劑量多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床研究[J].中國癌癥雜志,2015,25(2):150-154.

[9]黃晉熙, 王程虎,原偉偉,等.胃癌術后替吉奧聯(lián)合多西他賽及奧沙利鉑輔助化療效果的研究[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(10):742-744.

[10] 趙運成, 劉和平,王桂琦,等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療治療胃癌療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2016,25(9):991-993.

[11] 徐海聲, 余海英.替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期及復發(fā)性胃癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2012,21(18):1994-1995.

[12] 方慶豐, 周正仕.多西他賽聯(lián)合替吉奧治療老年性晚期胃癌的療效與安全性[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(7):494-495.

[13] Hei-Cheul Jeung M D, Sun Y R, Chong K I,etal. A randomized phase 2 study of docetaxel and S-1 versus docetaxel and cisplatin in advanced gastric cancer with an evaluation of SPARC expression for personalized therapy[J].Cancer, 2011, 117(10):2050-2057.

[14] 曹攀鏡, 吳欣愛.替吉奧聯(lián)合多西他賽治療進展期胃癌24例臨床觀察[J].臨床薈萃,2012,27(12):1070-1072.

Comparative Study on the Clinical Efficacy of the DS, DP and DO Regimens in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

WangDong.

DepartmentofOncology,TheFirstPeople′sHospitalofZigong,Zigong643000,China

ObjectiveTo investigate and compare the clinical efficacy of the docetaxel combined with S-1 (DS) regimen, the docetaxel combined with cisplatin (DP) regimen and the docetaxel combined with oxaliplatin (DO) regimen in the treatment of advanced gastric cancer. MethodsNinety-six patients with advanced gastric cancer who were admitted to The First People's Hospital of Zigong between January of 2013 and January of 2015 were divided into 3 groups according to the treatment regimen. 32 patients were treated with the DS regimen and divided into the DS group, 32 patients were treated with the DP regimen and divided into the DP group, and 32 patients were treated with the DO regimen and divided into the DO group. Each treatment cycle consisted of 21 days and each group received two cycles of chemotherapy regimen. The Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) was used to evaluate the short-term curative effect. The side effects of chemotherapy were observed. The Karnofsky Performance Status (KPS) was adopted to evaluate the performance status. The median progression free survival (PFS) and overall survival (OS) were recorded. ResultsAll the patients in the three groups finished two cycles of chemotherapy regimen. They were also followed up until March of 2016 and the follow-up time was 12 to 36 months with an average of 18.3 months. The response rates in the DS group, DP group and DO group were 50.00%, 53.12% and 50.00% respectively, and the median PFS of the DS group, DP group and DO group were 7.6 months, 6.3 months and 7.3 months respectively. There were no significant differences between the three groups in the response rate and the median PFS respectively (P>0.05). The median OS of the DS group, DP group and DO group were 18.7 months, 15.3 months and 18.1 months respectively, and there were significant differences between the three groups (P<0.05). There were no significant differences in the incidence of adverse reactions including thrombocytopenia, leukopenia, anemia, gastrointestinal reactions, diarrhea, hair loss, etc. between the three groups (P>0.05). ConclusionThe clinical efficacy of the DS, DP and DO regimens is similar in the treatment of advanced gastric cancer with the similar side effects of chemotherapy. However, compared with the DP regimen, the DS and DO regimens can extend the median overall survival.

Advanced gastric cancer; Docetaxel; S-1; Oxaliplatin; Response rate

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.015

R735.2

A