聶柳燕　趙坤　陳婷　史安臣　魏海東

小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘有效性與安全性的系統(tǒng)評價

聶柳燕趙坤陳婷史安臣魏海東

目的：系統(tǒng)評價小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘的有效性與安全性。方法：計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI），查找關于小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至2015年10月25日。由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入6個研究，共計560例患者。Meta分析結果顯示：小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘總有效率優(yōu)于傳統(tǒng)治療［RR=1.23，95%CI（1.14，1.33）P＜0.01］；亞組分析顯示小青龍湯與西藥聯(lián)合治療總有效率優(yōu)于小青龍湯單獨治療效果［［RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P=0.01］，［RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P＜0.01］］；療程比較發(fā)現(xiàn)療程14天和28天在治療咳嗽變異性哮喘的療效差異不大；小青龍湯能降低不良反應發(fā)生率和復發(fā)率［RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04］。結論：小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘方面在有效率與降低不良反應方面優(yōu)于傳統(tǒng)西藥治療，但上述結論尚需開展更多研究予以驗證。

小青龍湯；小兒咳嗽變異性哮喘；系統(tǒng)評價；Meta分析

【Abstract】Objective：To systematically review the clinicalefficacy and security of Xiaoqinglong Decoction in pediatric patientswith coughing variantasthma.M ethods：Databases such as The Cochrane Library，PubMed，Embase，Web of Science，CBM，Wan fang Data，VIP and CNKIweresearched for thestudiesaboutXiaoqinglongDecoction as interventions for the treatmentofcoughingvariantasthma from inception to October 25th，2015.Two reviewers independently screened literature，extracted data and evaluatedmethodologicalquality.Thenmetaanalysiswas conducted using RevMan 5.3 software.Results：A totalof6 studies involving 560 patientswere included.The results ofmetaanalysisshowed that，compared traditional treatments，Xiaoqinglong Decoction significantly improve the cure rate（RR=1.23，95%CI（1.14，1.33）P＜0.011），subgroup analysis showed that compared with Xiaoqinglong Decoction separately，Xiaoqinglong Decoction combined with western medicine significantly increased the effective rate（（RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P=0.01），（RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P＜0.01）），14-day and 28-day found no significantdifferences in effectiveness of clinical symptoms treatment，Xiaoqinglong Decoction reduce the incidence ofadverse reactionsand recurrence rate（RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04）.Conclusion：Xiaoqinglong Decoction hasa better curative effecton improving the cure rateand reducingadverse reaction thanwesternmedicine，due todeficienciesexisting in this research，the resultsneed high quality of randomized controlled trials to testand verify.

【Keywords】Xiaoqinglong decoction；coughing variantasthma；systematic review；meta-analysis

咳嗽變異性哮喘（cough variantasthma，CVA）是哮喘的一種特殊類型，又名咳嗽型哮喘、隱匿性哮喘或過敏性咳嗽，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或慢性咳嗽，無感染表現(xiàn)，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效，但使用支氣管擴張劑可使咳嗽發(fā)作緩解［1］。感冒、冷空氣、灰塵、油煙等因素均為CVA的誘發(fā)或危險因素。咳嗽變異性哮喘病程較長，往往超過八周，甚至長達數(shù)年，嚴重影響患者的生活質量。近年來，CVA發(fā)病率呈上升趨勢，占慢性咳嗽的24%～33.3%［2］，是小兒慢性咳嗽的主要病因之一。

中醫(yī)藥治療咳喘有悠久的歷史，其中，出自張仲景《傷寒論》的小青龍湯（由麻黃、芍藥、干姜、五味子、炙甘草、桂枝、半夏、細辛組成），其主要功能是解表散寒、溫化水飲，作為傳統(tǒng)中醫(yī)治療咳喘的常用方劑自漢代沿用至今；中醫(yī)古籍雖無哮喘病名的記載，但《黃帝內經(jīng)》中對哮病和喘病的癥狀、病因病機早有記載［3］。因哮必兼喘，小青龍湯所治療的咳喘應歸屬于西醫(yī)的哮喘范疇。臨床上，小青龍湯為治療中醫(yī)寒哮證的常用方劑之一。

目前關于小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究較多，文獻質量良莠不齊，如何去偽存真，是目前中醫(yī)發(fā)展急需解決的問題。故有必要采用循證醫(yī)學的理念，系統(tǒng)評價的方法，對小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘的有效性與安全性進行綜合分析。本項目按Cochrane協(xié)作網(wǎng)規(guī)定的系統(tǒng)評價方法，探討小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘的療效，旨在指導中醫(yī)藥的臨床應用。

1　資料和方法

1.1納入和排除標準

1.1.1研究類型。小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘的隨機對照試驗或者半隨機對照試驗，不受語種及發(fā)表限制。

1.1.2研究對象。符合2008年咳嗽變異性哮喘防治常規(guī)（試行）、《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》［4］、全國兒童哮喘協(xié)作組制定的兒童哮喘診斷治療、《兒科學》［5］、《中醫(yī)病證診斷療效標準》［6］中小兒咳嗽變異性哮喘的診斷標準，年齡≤12歲，病程不受限制。

1.1.3排除標準。①動物實驗研究；②理論探討及經(jīng)驗交流；③未提供充分原始數(shù)據(jù)并且索取無果；④綜述、Meta分析等文獻及摘要。

人員操作習慣和人員專業(yè)素質決定了環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的精準性，所以，定期對環(huán)境監(jiān)測人員進行培訓，提高自身專業(yè)素養(yǎng)，同時確保環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的精準性。社會經(jīng)濟的快速發(fā)展在一定程度上推動了環(huán)保事業(yè)的發(fā)展進程，很多創(chuàng)新性科學技術被廣泛使用。在人才培養(yǎng)過程中，全面使用這類新型技術，提高監(jiān)測人員的技術職能，緊跟時代發(fā)展腳步，努力提升自身的專業(yè)素質。

1.1.4干預措施。觀察組：小青龍湯加減治療或者與其他中藥或者西藥聯(lián)用；對照組不限。

1.2結局指標分別根據(jù)文獻［4-6］中臨床療效的評判:①總有效率：將顯效、有效合并為總有效人數(shù)，總有效率=（顯效人數(shù)、有效人數(shù)之和）/總人數(shù)；②復發(fā)率：復發(fā)率=復發(fā)人數(shù)/總人數(shù)；③不良反應。

1.3檢索策略計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時間截止到2015年10月25日。中文檢索詞:小青龍湯AND咳嗽變異性哮喘，英文檢索詞：xiaoqinglong AND Asthma。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，收集小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘的所有隨機對照試驗（RCT）。并追查納入文獻的參考文獻，最終確定納入文獻。

1.4文獻質量評價與資料提取由兩名評價員對文獻獨立進行篩選、方法學質量評價和資料提取，并進行交叉核對，如遇分歧，則請第三名研究人員協(xié)助決定是否納入。納入文獻方法學質量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具，資料提取的內容包括：第一作者姓名、發(fā)表日期、樣本量、年齡、干預措施、療程、隨訪時間、結局指標。

1.5統(tǒng)計學分析首先對納入研究進行異質性判斷，若納入研究間有同質性（P＞0.1，I2＜50%），使用固定效應模型進行計算，若納入研究間異質性明顯（P＜0.1，I2＞50），則使用隨機效應模型。采用相對危險度（RR）為統(tǒng)計量，各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2　結果

2.1檢索結果初檢得到179篇文獻。經(jīng)逐層篩選，最終納入6個RCT［7-12］，共560例患者。閱讀全文時有5篇研究療效評判標準與結果描述不相符，無法進行數(shù)據(jù)提取，故排除。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1　文獻篩選流程

2.2納入文獻基本特征6篇研究中，5篇研究來自于2013～2015年，有3個研究進行小青龍湯與西藥的單獨對比，其余3個研究進行小青龍湯和西藥聯(lián)合使用與西藥的對比，2項研究治療療程為28天，其余4項研究為14天，所有研究均報道了治愈率和有效率，其中只有2項研究報道了不良反應。共計納入研究對象560例，其中觀察組280例。納入研究基本特征見表1。

表1　納入研究一般特征表

2.3納入文獻方法學質量納入研究中，5篇納入研究［7，9-12］均僅提及隨機而未具體描述，1篇納入研究［8］僅在摘要中提及隨機，論文中未描述，所有文獻均未描述具體的分配隱藏方法以及是否對實施者或患者采用盲法，均未有選擇性報告偏倚，數(shù)據(jù)完整性較好。

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率。共納入了6個試驗［7-12］，包括560例，研究間無異質性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯在治療咳嗽變異性哮喘總有效率方面與傳統(tǒng)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.23，95%CI（1.14，1.33），P＜0.01］。見圖2。

圖2　小青龍湯與傳統(tǒng)治療的總有效率比較

2.4.2復發(fā)率。共納入了1個試驗［7］，包括62例，采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯在治療咳嗽變異性哮喘降低復發(fā)率方面與傳統(tǒng)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04］。見圖3。

圖3　小青龍湯與傳統(tǒng)治療的復發(fā)率比較

2.4.3亞組分析。

2.4.3.1總有效率：①小青龍湯加減與西藥：共納入了3個試驗［8，10，12］，包括260例，研究間無異質性（P=0.74，I2=0%）采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯在治療咳嗽變異性哮喘總有效率方面與西藥相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P=0.01］。見圖4。②小青龍湯加減+西藥與西藥：共納入了3個試驗［7，9，11］，包括300例，研究間無異質性（P= 0.86，I2=0%）采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯聯(lián)合西藥在治療咳嗽變異性哮喘總有效率方面與西藥相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P＜0.01］。見圖4。

2.4.3.2療程比較。①14d：納入了4個試驗［8，10-12］，包括368例，研究間無異質性（P=0.70，I2=0%），采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯在治療咳嗽變異性哮喘總有效率方面與傳統(tǒng)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.23，95%CI（1.12，1.35），P＜0.01］。見圖5。②28d：納入了2個試驗［7，9］，包括192例，研究間無異質性（P=0.83，I2=0%），采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：小青龍湯聯(lián)合西藥在治療咳嗽變異性哮喘總有效率方面與傳統(tǒng)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.24，95%CI（1.09，1.41），P=0.01］。見圖5。

2.4.4不良反應。共納入2篇文獻［8，9］，一篇文獻［9］報道停藥后對照組有4例肝功能異常，治療組僅有1例肝功能輕微異常，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05），另一篇文獻［8］報道對照組有5例患兒出現(xiàn)過煩躁、嗜睡、惡心等反應，兩者相比其差異極其顯著。

3　討論

咳嗽變異性哮喘是一種潛在形式的支氣管哮喘。研究表明咳嗽變異性哮喘主要因為持續(xù)的氣道高反應性以及氣道炎癥引起，是小兒慢性咳嗽中常見病因之一［13］。中醫(yī)在小兒咳嗽變異性哮喘研究中進展較大，認為咳嗽變異性哮喘反復發(fā)作的特點往往與外邪侵（風、寒、燥、火）有關，即多繼發(fā)于感冒之后［14］。

小青龍湯作為我國傳統(tǒng)的中藥，《傷寒論》中第四十條“傷寒表不解，心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴、或利、或噎、或小便不利、少腹?jié)M，或喘者，小青龍湯主之”［15］。小青龍湯借其解表散寒、溫化水飲等功效廣泛使用于小兒咳嗽變異性哮喘。

圖4　亞組分析比較不同用藥方式的總有效率

圖5　亞組分析比較不同療程的總有效率

目前對于小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘的研究主要集中于臨床隨機對照試驗，但多中心大樣本的研究較少，這無疑降低了研究的代表性，且并無研究對這些隨機對照試驗進行較為系統(tǒng)的評價分析，故本研究通過meta分析將多個同質獨立研究的結果進行匯總以及合并分析，可以增加研究樣本量，從而提高檢驗的效能。

本研究發(fā)現(xiàn)小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘總有效率優(yōu)于傳統(tǒng)治療；亞組分析顯示小青龍湯與西藥聯(lián)合治療總有效率優(yōu)于小青龍湯單獨治療效果；療程比較發(fā)現(xiàn)療程14天和28天在治療咳嗽變異性哮喘的療效差異不大；一項研究［7］發(fā)現(xiàn)小青龍湯與傳統(tǒng)治療相比，其復發(fā)率明顯降低；2篇研究［8，9］報道了不良反應，小青龍湯治療咳嗽變異性哮喘與對照組相比能明顯降低不良反應的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義。

本系統(tǒng)評價的局限性：①納入的研究樣本量較小且質量總體偏低，可能存在發(fā)表性偏移、測量偏移及實施偏移；②納入的研究療程較短，缺乏長期隨訪資料，且對不良反應的報道不夠規(guī)范，可能存在安全性偏倚。因此今后的臨床研究應注意：①采用充分的隨機方法、分配隱藏和盲法，報告失訪情況，以減少選擇性、實施性、測量性、報告性等各種偏倚；②重視藥物安全性監(jiān)測，充分和規(guī)范報告不良反應。

當前證據(jù)表明，小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘療效較其他治療較好，而療程并無差異，建議臨床醫(yī)生在治療小兒咳嗽變異性哮喘采用小青龍湯的治療方法。本系統(tǒng)評價為臨床醫(yī)生使用小青龍湯治療小兒咳嗽變異性哮喘提供了一定的藥物參考，但確切療效仍有待于臨床開展高質量的多中心、大規(guī)模隨機雙盲對照試驗研究來證實。

［1］李明華，殷凱生，蔡映云.哮喘病學［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:2829-2832.

［2］劉國梁，林江濤."不明原因"慢性咳嗽的病因構成和臨床特征分析［J］.中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）:422-425.

［3］方藥中，鄧鐵濤，李克光，等.實用中醫(yī)內科學［M］.上海:上?？茖W技術出版社，1984:156.

［4］中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（草案）［J］.中華結核和呼吸雜志，2005，28（11）:738-744.

［5］沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:269.

［6］國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準［M］.南京：南京大學出版社，1994:286.

［7］楊冬仙，曹學東，劉云，等.中西醫(yī)結合治療咳嗽變異性哮喘臨床觀察［J］.山西中醫(yī)，2014，30（4）:22-22.

［8］宗建，張輝.小青龍湯加減治療小兒咳嗽變異性哮喘臨床研究［J］.內蒙古中醫(yī)藥，2014，33（13）:22-22.

［9］王文生，張松成.小青龍湯加味聯(lián)合西藥治療小兒咳嗽變異性哮喘65例［J］.河南中醫(yī)，2012，32（3）:284-285.

［10］孫向前.小青龍湯加減在小兒咳嗽變異性哮喘中的臨床應用價值［J］.中外女性健康研究，2015，6（12）:59-59.

［11］李俊霞.中西醫(yī)結合治療兒童咳嗽變異性哮喘54例療效觀察［J］.河北中醫(yī)，2006，28（11）:844-845.

［12］王澤玉.小青龍湯加減治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果評價［J］.中國保健營養(yǎng)（下旬刊），2013，23（8）:4767-4767.

［13］牛會玲.小兒咳嗽變異性哮喘的臨床觀察與體會［J］.當代醫(yī)學，2011，17（3）:2-3.

［14］羅社文，李友林，晁恩祥，等.咳嗽變異性哮喘的中醫(yī)證候學研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報（中醫(yī)臨床版），2007，14（3）:11-14.

［15］李前進.小青龍湯治療咳喘臨證心得［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2015，13（19）:140-141.

A meta-analysis of Xiaoqinglong decoction on treatment of pediatric patientsw ith coughing variant asthma

Nie Liuyan1,Zhao Kun1,Chen Ting1,Shi Anchen3,Wei Haidong2.1.The Second Clinical School of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；2.Department of Respiration，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China；3.School of Basic Medical Sciences，Lanzhou University，Lanzhou 730000，ChinaCorrespoding author:WeiHaidong,E-mail:weihd@lzu.edu.cn

A

1004-2725（2016）09-0656-06

蘭州大學創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動計劃（項目編號：20161073001122）

730000甘肅蘭州，蘭州大學第二臨床醫(yī)學院（聶柳燕、趙坤、陳婷）；730000甘肅蘭州，蘭州大學基礎醫(yī)學院（史安臣）；730030甘肅蘭州，蘭州大學第二醫(yī)院呼吸科（魏海東）；

魏海東，E-mail：weihd@lzu.edu.cn