梁德雙梁興隆王天榮

ω-3多不飽和脂肪酸對重度顱腦外傷患者免疫功能和預(yù)后的影響

梁德雙①梁興隆①王天榮①

目的：探討應(yīng)用ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）對重度顱腦外傷患者免疫功能和預(yù)后的影響。方法：50例重度顱腦外傷患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各25例。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上添加ω-3 PUFAs。觀察兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群、血漿免疫球蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白的變化及預(yù)后結(jié)局等。結(jié)果：治療后，治療組免疫學(xué)指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組（P<0.05），肺部感染和多器官功能衰竭發(fā)生率及死亡率等預(yù)后結(jié)局均優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：ω-3 PUFA可提高重度顱腦外傷患者免疫功能，且能改善預(yù)后。

ω-3多不飽和脂肪酸； 重度顱腦外傷； 免疫功能； 預(yù)后

顱腦損傷是人類創(chuàng)傷死亡的首要原因，至今病死率仍高達(dá)30%～50%[1]。目前人們已經(jīng)認(rèn)識到預(yù)防和治療繼發(fā)性損傷是治療重度顱腦損傷的關(guān)鍵所在，對改善患者預(yù)后有重要影響。肺部感染是重度顱腦外傷常見的繼發(fā)性損傷，而免疫功能低下是引起肺部感染的直接原因，影響著疾病的轉(zhuǎn)歸，在治療過程中需引起重視[2]。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFA）是免疫營養(yǎng)的重要組成部分，具有調(diào)控炎癥和免疫功能的作用[3]。為了探討ω-3 PUFA在重度顱腦外傷患者中的應(yīng)用價(jià)值，本研究對50例患者展開了隨機(jī)對照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1-12月本院神經(jīng)外科收治的50例重度顱腦外傷患者作為研究對象，其中男35例，女15例，年齡16～84歲，平均（47.30±17.77）歲）；受傷原因：交通29例，高處墜落11例，打擊傷7例，其他3例。為了排除非顱腦創(chuàng)傷因素可能對預(yù)后造成的影響，所納入對象均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT或MRI檢查確診為重度顱腦外傷；（2）傷后12 h內(nèi)入院，格拉斯哥昏迷（GCS）評分<8分；（3）傷前無其他疾病史，無心、腦、肺、肝、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變和功能障礙；（4）未合并其他嚴(yán)重復(fù)合性創(chuàng)傷。50例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，分別接受不同的治療。兩者患者治療前性別、年齡、體重、白蛋白、GCS評分、APACHEⅡ評分、T淋巴細(xì)胞亞群、血漿免疫球蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者治療前各指標(biāo)比較

續(xù)表1

1.2方法 除了建立人工氣道、機(jī)械通氣、抗感染、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、吸痰、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡和酸堿平衡等常規(guī)治療外，兩組患者均給予等氮等熱量的全靜脈營養(yǎng)支持治療。能量補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)為25 kcal/（kg·d），采用脂肪乳和糖雙能量供給模式，供能比為5∶5。脂肪主要使用20%中長鏈脂肪乳制劑。氨基酸主要使用氨基酸注射液，補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)為1.2 g/（kg·d）。治療組添加ω-3 PUFA（商品名：尤文，批號16FA0159，無錫華瑞制藥公司生產(chǎn)）2.0 mL/（kg·d），靜脈滴注，1次/d，連用7 d，ω-3/ω-6的比值為1∶（4～6）。其余維生素、微量元素、電解質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的供給量和比例兩組均相同。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1免疫學(xué)指標(biāo) 分別在入院時(shí)和入院后1周，抽取患者靜脈血，監(jiān)測免疫學(xué)指標(biāo)的變化，（1）T淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；（2）血漿免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM；（3）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.3.2預(yù)后結(jié)局 自入院始，對患者進(jìn)行隨訪，觀察其預(yù)后結(jié)局，包括肺部感染和多器官功能衰竭（MOF）發(fā)生率、致殘率和死亡率等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用x2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療后免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療后，治療組CD3+、CD4+、和CD4+/CD8+等指標(biāo)較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組治療后CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后血漿免疫球蛋白IgA、IgG和IgM比較，治療組均高于對照組（P<0.05）。此外，治療后治療組WBC 和CRP等指標(biāo)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2　兩組治療后免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組治療后免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別　CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+　IgG（g/L）　IgM（g/L）　IgA（g/L）WBC（×109/L）CRP（mg/L）治療組（n=25） 53.09±4.93 36.12±5.32 17.94±2.44　1.85±0.31　13.43±2.82　1.54±0.33　2.50±0.58　9.01±3.75　88.37±11.46對照組（n=25） 49.25±5.73 32.28±6.52 18.28±2.75　1.63±0.30　11.66±2.61　1.34±0.31　2.04±0.65　11.52±3.29　124.64±29.30 t值　2.541　2.282　0.462　2.456　2.318　2.071　2.673　2.515　5.765 P值　0.014　0.027　0.646　0.018　0.025　0.044　0.010　0.015　<0.001

2.2兩組預(yù)后結(jié)局比較 在治療過程中，治療組肺部感染發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。，治療組MOF發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪截止至2015年5月30日，治療組中死亡率顯著低于對照組（P<0.05）；治療組致殘率稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3　兩組預(yù)后結(jié)局比較 例（%）

3　討論

雖然目前臨床上對重度顱腦外傷的治療已經(jīng)形成了一套比較成熟的方案，但創(chuàng)傷后仍不可避免地出現(xiàn)多種并發(fā)癥，以感染性疾病為主，影響著患者的預(yù)后[4]。重度顱腦損傷后，患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，尤其是在高潮期（2～14 d），以高代謝反應(yīng)為主，基礎(chǔ)代謝率可增加到正常生理水平的2～3倍，分解代謝亢進(jìn)，大量肌肉蛋白被分解，糖脂代謝紊亂，體質(zhì)量急劇下降，導(dǎo)致免疫功能抑制，并發(fā)感染率大大增加[5]。在機(jī)體免疫功能低下和感染的情況下，機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，當(dāng)促炎-抗炎失衡時(shí)，初始有益的炎癥反應(yīng)會轉(zhuǎn)變成為失控的全身性炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[6]。因此，除了使用抗生素治療感染外，如何提高機(jī)體的免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，是臨床工作中的值得思考的問題。

免疫營養(yǎng)是指在營養(yǎng)配方中加入特定的營養(yǎng)素，不僅可以為機(jī)體提供能量和底物，而且還可以調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫功能。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）是近年來免疫營養(yǎng)的研究熱點(diǎn)，應(yīng)用在感染、創(chuàng)傷、腫瘤和慢性炎癥等疾病的治療中取得了良好的效果[7]。ω-3 PUFA是人體必需脂肪酸，人體內(nèi)不能合成，必須從食物中攝取，主要成分包括α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。已有研究表明，ω-3 PUFA具有較好的抗感染和免疫促進(jìn)作用[8]，其機(jī)制包括：（1）作為細(xì)胞膜的組成成分，其含量的改變能影響細(xì)胞膜的流動性和膜上受體的空間構(gòu)象，調(diào)節(jié)離子通道的功能，抑制信號傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和免疫功能；（2）與AA競爭脂過氧化酶和環(huán)氧化酶，并減少來源于AA的炎性介質(zhì)白三烯B4（LTB4）與血栓烷A2（TXA2）的生成，從而減輕炎癥反應(yīng)；（3）細(xì)胞內(nèi)信號MAPK激酶參與了內(nèi)毒素刺激炎癥介質(zhì)的表達(dá)過程，而ω-3 PUFA能抑制MAPK的活性，影響信號傳導(dǎo)，從而抑制炎性因子基因的表達(dá)；（4）抑制人樹突細(xì)胞多種基因的表達(dá)，降低TNF-α、IL-1等炎癥因子的產(chǎn)生，顯著抑制其介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而減輕超炎癥反應(yīng)；（5）通過劑量-效應(yīng)模式增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的超氧基釋放，對抗感染和增強(qiáng)免疫力有重要意義；（6）提高脂類介質(zhì)（resolvins，RVs）的合成，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用[9-10]。

嚴(yán)重感染時(shí)，機(jī)體可出現(xiàn)免疫細(xì)胞大量凋亡，以B淋巴細(xì)胞、CD4+淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞為主，出現(xiàn)CD4+/CD8+比值下降，導(dǎo)致后天獲得性免疫系統(tǒng)的損害。已有研究表明，在膿毒癥患者在提供ω-3 PUFA，能升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[11]。本研究將ω-3 PUFA應(yīng)用于重度顱腦外傷的患者中，也得出了相同的結(jié)果，治療組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組（P<0.05），說明ω-3 PUFA能顯著改善重度顱腦外傷患者的細(xì)胞和體液免疫功能。同時(shí)，與使用常規(guī)靜脈營養(yǎng)的對照組比較，治療7 d后，治療組IgA、IgG和IgM等指標(biāo)均顯著升高（P<0.05），也進(jìn)一步提示了ω-3 PUFA營養(yǎng)支持可提高患者的免疫功能。

WBC計(jì)數(shù)和CRP是與感染嚴(yán)重程度相關(guān)的指標(biāo)，感染越嚴(yán)重，數(shù)值越高。尤其是CRP，作為創(chuàng)傷或感染后一種最為敏感的急性時(shí)相蛋白，與機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度具有高度的相關(guān)性[12]。ω-3 PUFA則具有降低嚴(yán)重感染患者的CRP水平，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，并減少抗生素的使用量[13]。從本次研究中看出，受傷后，兩組患者的WBC計(jì)數(shù)均有所升高，但治療組升高的程度低于對照組（P<0.05）；同時(shí)，治療后治療組的CRP較對照組明顯下降（P<0.05）。說明補(bǔ)充ω-3 PUFA可增強(qiáng)患者的抗感染能力，并且有效降低炎癥反應(yīng)程度。

肺部感染是重度顱腦外傷后最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的首要顱外原因。創(chuàng)傷后患者常因休克和感染觸發(fā)初期的炎癥反應(yīng)，由多種重要的細(xì)胞因子參與，可激發(fā)更多的繼發(fā)性，從而引起炎癥反應(yīng)的“瀑布效應(yīng)”，甚至發(fā)展成為MOF[14]。本研究結(jié)果表明，ω-3 PUFA可降低重度顱腦外傷患者的肺部感染和MOF發(fā)生率，其機(jī)制可能是通過ω-3 PUFA抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)和提高免疫能力有關(guān)。此外，感染和MOF也是重度顱腦外傷患者死亡和致殘的重要原因，本研究也提示，靜脈補(bǔ)充ω-3 PUFA可明顯降低重度顱腦外傷患者的致殘率和死亡率，從而改善預(yù)后。除了上述ω-3 PUFA抗感染和抑制炎癥的機(jī)制外，還與阻止CD4+T淋巴細(xì)胞的凋亡可提高感染患者的生存率有關(guān)[15]。

綜上所述，ω-3 PUFA可提高重度顱腦外傷患者的機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗感染能力，且能降低肺部感染和MOF發(fā)生率，顯著改善預(yù)后。

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Influence of ω-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Ommunologic Function and Prognosis in Patients with Severe Craniocerebral Injury

LIANG De-shuang，LIANG Xing-long，WANG Tian-rong.

Medical Innovation of China，2016，13（24）：103-106

Objective：To investigate the influence of ω-3 polyunsaturated fatty acids（ω-3 PUFA） on immunologic function and prognosis in patients with severe craniocerebral injury.Method：A total of 50 patients with severe craniocerebral injury were randomly divided into the treatment group and the control group，25 cases in each group.ω-3 PUFA was applying in the treatment group on basis of the same therapy of the control group.Theindexes of T lymphocyte subsets，plasma immunoglobulin，leucocyte count，and C reactive protein of two groups were recorded and compared.Result：After treatment，the improvement of immunologic function in the treatment group was better than that of the control group（P<0.05）.And the incidence of pulmonary infection and multiple organ failure， as well the mortality of the treatment group were lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion：The application of ω-3 PUFA on patients with severe craniocerebral injury can improve immunologic function and prognosis.

ω-3 polyunsaturated fatty acids； Severe craniocerebral injury； Immunologic function；Prognosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.029

2016-01-16） （本文編輯：程旭然）

①廣東省新興縣人民醫(yī)院 廣東 新興 527400

梁德雙

First-author’s address：The People’s Hospital of Xinxing County，Xinxing 527400，China