肖培根，肖偉，許利嘉，何春年，彭勇，姜保平，胡克平

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193；2.國家教育部中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用重點實驗室，北京 100193)

·專論·

黃連及含小檗堿類生物堿的中草藥

肖培根1，2*，肖偉1，2，許利嘉1，2，何春年1，2，彭勇1，2，姜保平1，2，胡克平1

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193；2.國家教育部中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用重點實驗室，北京 100193)

黃連是一種常用中藥，富含小檗堿類生物堿。最近研究表明，小檗堿具有多種藥理活性，特別是對慢性退行性疾患有良好防治作用，重新受到廣泛關(guān)注。本文對含小檗堿類生物堿的中草藥進行了整理。黃連、黃柏在《神農(nóng)本草經(jīng)》中均為上品。黃連，黃柏、關(guān)黃柏、黃藤、功勞木、金果欖、三顆針等七種物品收載在《中國人民共和國藥典》中，此類中草藥集中分布于毛茛科、小檗科、防己科、蕓香科等藥用植物類群中，組成生物、化學(xué)、藥理上的多樣性，值得我們進一步重視、研究與開發(fā)。

黃連；小檗堿；小檗堿類中草藥；慢性退行性疾病

1 前言

20世紀(jì)50～60年代，新中國成立不久，衛(wèi)生工作強調(diào)要放到農(nóng)村去，并以防治一些常見疾病為重點。黃連及含小檗堿(又稱黃連素)類的中草藥，自然會作為一類重要資源利用和開發(fā)。肖培根及其合作者從1959年含小檗堿資源植物[1]開始，相繼對黃連[2-3]、三顆針[4-17]、十大功勞[18-20]、馬尾連[21-32]、黃柏[33]及含小檗堿等資源植物的分布規(guī)律開展了研究[34-35]。但自20世紀(jì)70年代小檗堿人工合成成功后[36]，天然資源受到了冷遇。最近由于慢性退行性疾患的蔓延，藥物抗藥性等嚴(yán)重問題，小檗堿類生物堿的資源植物，由于其豐富的生物、化學(xué)和藥理作用的多樣性，重新受到了大家的重視與關(guān)注，本文就這方面的情況作一評述和專論。

2 黃連及小檗堿的藥理活性

黃連，為一種常用中藥，性味苦寒，為清熱燥濕，瀉火解毒的要藥。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品。富含小檗堿類生物堿；其中主要為小檗堿(又稱黃連素)，含量為5.2～7.7%，其它少量者有黃連堿(Coptisine)、藥根堿(Jatrorrhizine)、巴馬汀(Palmatine)、甲基黃連堿(Worenine)、古倫賓(Columbamine)等(圖1)，其他尚含木蘭花堿(Magnoflorine)、阿魏酸(Ferulic acid)等[37]。

黃連及小檗堿的藥理活性，現(xiàn)代早期集中在消化系統(tǒng)，特別是抗菌消炎，止瀉治痢等。最近，隨著研究工作的不斷深入已經(jīng)涉及到人體的大多數(shù)系統(tǒng)和疾患如心血管系統(tǒng)[38-40]、抗腫瘤[41-42]、降血糖[43-45]、降血脂[46-47]、神經(jīng)系統(tǒng)[48-49]、抗炎[50-52]和腸胃系統(tǒng)[53-54]，而且有些已經(jīng)較明確了其作用靶點[55]，先將這方面的情況綜合成圖2以供參考。

R1R2R3R4R5小檗堿(Berberine)-OCH2O--OCH3-OCH3H黃連堿(Coptisine)-OCH2O--OCH2O-H藥根堿(Jatrorrhizine)-OH-OCH3-CH3-OCH3H巴馬汀(Palmatine)-OCH3-OCH3-OCH3-OCH3H古倫賓(Columbamine)-OCH3-OH-OCH3-OCH3H甲基黃連堿(Worenine)-OCH2O-OCH2O--CH3

圖1小檗堿類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

圖2 小檗堿對多個系統(tǒng)及多種疾患的可能作用靶點

3 黃連及含小檗堿類生物堿的主要中草藥

植物在演化過程中形成了各個類群，而黃連及含小檗堿類生物堿的植物主要集中分布在毛茛目(Ranunculales)的毛茛科、小檗科、防己科、罌粟科植物中，此外，蕓香科植物中也有較多分布，組成了一群生物上的、化學(xué)上的、藥理作用上的多樣性。因此，本文只能列舉其中主要的和有代表的種類。

首先從它們的法定性，其次從其常用度的角度考慮。前者有幾個品種收載在《中華人民共和國藥典》(表1)，并且不少品種收載在地方標(biāo)準(zhǔn)中。這些多是常用的種類。再參照國外此類常用和重要的品種，其共性均為清熱解毒，值得注意的是國外不少種類均作為苦味強壯劑(Bitter tonic)，在傳統(tǒng)應(yīng)用中作為一種珍貴的常用的物品。

表1 含小檗堿類生物堿法定化的中草藥

除上述幾種含小檗堿類中藥記載在《藥典》外，尚有土黃連(短萼黃連CoptischinensisFranch.var.brevisepalaW.T.Wang et Hsiao)；小檗皮(黃櫨木BerberisamurensisRupr.，直穗小檗B.dasystachyaMaxim，甘肅小檗B.kansuensisSchneid，小檗B.vulgarisL.)；小檗果(紅果小檗，B.nummulariaBge)；(小檗實B.heteropodaSchneid.)；馬尾連(耬斗菜葉唐松草)ThalictrumaquilegifoliumL.，香唐松草T.foetidumL.，星毛唐松草T.cirrhosumH.Lev.，高原唐松草T.cultratumWall，偏翅唐松草T.delavayiiFranch.，多葉唐松草T.foliolosumDC.，金絲馬尾連T.glandulosissimum(Finet & Gagnep.) W.T.Wang & S.H.Wang，東亞唐松草T.minus L.var.hypoleucum(Sieb.et Zacc.) Miq.，貝加爾唐松草T.baicalenseTurcz.，唐松草T.aquilegifoliumLinn.var.sibiricumRegel et Tiling)；十大功勞木(小果十大功勞)MahoniabodinieriGagnep.，長柱十大功勞M.duclouxianaGagnep.，寬苞十大功勞M.eurybracteataFedde，安坪十大功勞M.ganpinensis(Levl.)Fedde)，十大功勞葉(為小果十大功勞，闊葉十大功勞，細(xì)葉十大功勞，長柱十大功勞，寬苞十大功勞)的葉等，記載于各地的《地方標(biāo)準(zhǔn)》中[56]。

在國外，與黃連在療效最為接近的是北美黃連HydrastiscanadensisL.的根與根莖，在北美民間曾被譽為萬應(yīng)靈藥，作為一種苦味強壯劑(Bittertonic)，具有補虛，緩瀉，治療胃及肝臟疾病。三葉黃連Coptistrifolia(L.) Salisb的根莖在北美土著印第安人也作為苦味強壯劑，與北美黃連有相似的作用，可互相代用。北美，木本的冬青十大功勞MahoniaaquifoliumNutt.的根也長期被作為苦味強壯劑，廣泛用于消化道及皮膚疾患[57]。含小檗堿類藥用植物在全世界廣泛藥用，其中主要者如小檗屬(Berberis)全世界有132種及變種供藥用，十大功勞屬(Mahonia)有36種/變種藥用，唐松草屬(Thalictrum)有69種/變種藥用等[58]，使研究開發(fā)有很大的空間。

4 討論

黃連及含小檗堿類中草藥，是祖國醫(yī)學(xué)寶庫中的重要組成部分。其中黃連及黃柏均在《神農(nóng)本草經(jīng)》中作為上品記載，參照國外此類草藥也大都具有苦味強壯作用，因而其補虛與補益作用對慢性疾患恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡，調(diào)整平衡狀態(tài)等方面值得進一步研究探討。

小檗堿作為此類中草藥主要含有成分，這是它們的共性，但其他含有成分，除芐基異喹啉外，尚有其他多種類型的成分，這種化學(xué)多樣性(異性)，不但可以為“抗藥性”與“耐藥性”研究提供潛在可能，也是尋找新藥的藥理作用物質(zhì)基礎(chǔ)。

小檗堿的近代藥理研究：顯示出其在防治多種退行性疾病上的巨大可能性。天然來源的小檗堿類生物堿會同其他成分，再提高療效，減少毒副作用以及避免過早出現(xiàn)“抗藥性”等諸多方面，將表現(xiàn)出其優(yōu)勢。

含小檗堿類中草藥，中國具有獨特優(yōu)勢：不但有豐富的資源(物質(zhì)基礎(chǔ))，而且還有豐富的使用經(jīng)驗(理論基礎(chǔ))，相信它一定能為人類健康事業(yè)作出更大的貢獻(xiàn)！

5 結(jié)語

黃連及含小檗堿類中草藥，具有多種藥理活性，特別是對各樣慢性退行性疾患呈現(xiàn)出良好的防治作用，是一類具有進一步研究與開發(fā)潛力的重要對象。

[1] 肖培根.我國含小檗堿資源植物[J].藥學(xué)通報，1959，7(12)：609-612.

[2] 誠靜容，肖培根，王文采.中國毛茛科藥用植物的研究[J].藥學(xué)學(xué)報，1965，12(3)：193-200.

[3] 朱敏，肖培根.中藥黃連的質(zhì)量鑒別[J].中國中藥雜志，1984，9(2)：15-16.

[4] 肖培根，宋萬志，劉國聲，等.中國產(chǎn)小檗屬藥用植物資源的研究——分類、分布和藥用價值[J].植物分類學(xué)報，1974，12(4)：383-404.

[5] 劉國聲，陳碧珠，宋萬志，等.細(xì)葉小檗的綜合利用——小檗胺的藥用價值及其在22種小檗屬植物中的含量[J].植物學(xué)報，1978，20(3)：255-259.

[6] 肖培根，劉國聲，陳碧珠，等.三顆針植物資源的綜合利用[J].中國藥學(xué)雜志，1979，14(8)：381-382.

[7] 楊科，趙曉林，肖培根，等.小檗胺的升白細(xì)胞作用與臨床療效觀察[J].中國藥學(xué)雜志，1982，17(4)：21-22.

[8] 劉昌孝，劉國聲，肖培根.國內(nèi)小檗胺研究的進展[J].中草藥，1983，14(1)：45-48.

[9] Liu C X，Xiao P G，Liu G S.Studies on plant resources，pharmacology and clinical treatment with berbamine[J].Phytother Res，1991，5(5)：228-230.

[10] 呂光華，陳建民，肖培根.改變檢測波長HPLC法測定小檗屬植物根中的生物堿[J].藥學(xué)學(xué)報，1995，30(4)：280-285.

[11] Luo C N，Wang L W，Lin X，et al.The immunosuppressive and antioxidative effect of berbamine[J].Acta Lab Anim Sci Sin，1995，3(1)：32-35.

[12] Luo C N，Lin X，Li W K，et al.Study on the immunosuppressive effects of berbamine and its mechanism[J].Phytother Res，1997，11(8)：585-587.

[13] Lin X，Luo C N，F(xiàn)eng P，et al.Inhibitory actions of berbamine on delayed type hypersensitivity in mice[J].JChin PharmSci，1998，7(1)：25-28.

[14] Luo C N，Bien Q Y，Lin X，et al.Berbamine inhibits IL-2 receptor expression，but spares IL-2 production and its mRNA expression[J].Phytomedicine，1998，5(4)：269-273.

[15] 呂光華，王立為，陳建民，等.小檗屬植物中的生物堿成分測定及資源利用[J].中草藥，1999，30(6)：428-430.

[16] Luo C N，Lin X，Li W K，et al.Effect of berbamine on T-cell mediated immunity and the prevention of rejection on skin transplants in mice[J].J Ethnopharmacol，1998，59(3)：211-215.

[17] Xiao P G，Liu C X.Pharmacology，toxicology，pharmacokinetics，and clinical therapeutics of active constituents from berberis plant[J].Asia J Drug Metab Pharmacokinet，2001，1(1)：135-139.

[18] 王育生，肖培根.十大功勞屬四新種[J].植物分類學(xué)報，1985，23(4)：308-310.

[19] 呂光華，陳建民，王立為，等.細(xì)梗十大功勞根的化學(xué)成分研究[J].華西藥學(xué)雜志，1995(4)：202-204.

[20] 呂光華，王立為，陳建民，等.高效液相色譜法測定十大功勞屬植物中的7種生物堿成分[J].藥物分析雜志，1999，19(4)：271-274.

[21] 童玉懿，陳碧珠，肖培根，等.馬尾連的原植物與生藥學(xué)研究[J].藥學(xué)學(xué)報，1980，15(9)：563-570.

[22] 肖培根，王文采.中國毛茛科藥用植物的研究Ⅲ.唐松草屬的藥用植物[J].藥學(xué)學(xué)報，1965，12(11)：745-750.

[23] 朱敏，肖培根.唐松草屬植物的資源利用研究[J].中草藥，1989，20(11)：29-31.

[24] 朱敏，肖培根.唐松草屬植物中芐基異喹啉類生物堿的高效薄層定量研究[J].藥物分析雜志，1990，10(2)：72-77.

[25] 朱敏，肖培根.中國唐松草屬植物的化學(xué)系統(tǒng)學(xué)初探[J].植物分類學(xué)報，1991，29(4)：358-369.

[26] 高光耀，陳四保，王立為，等.狹序唐松草化學(xué)成分研究[J].中國中藥雜志，1999，24(3)：160-161.

[27] 高光耀，陳四保，王立為，等.狹序唐松草化學(xué)成分的研究(Ⅲ)[J].中草藥，2000，31(5)：324-326.

[28] 田澤，高光耀，楊峻山，等.狹序唐松草中三類生物堿對血小板聚集的影響[J].中草藥，2000，31(11)：839-841.

[29] Gao G，Chen S，Yang J，et al.A new flavonoid from the aerial part of Thalictrum atriplex[J].Fitoterapia，2000，71(6)：627-629.

[30] Chen S B，Chen S L，Xiao P G.Ethnopharmacological investigations on Thalictrum plants in China[J].J Asian Nat Prod Res，2003，5(4)：263-271.

[31] 陳四保，高光耀，陳士林，等.狹序唐松草中雙芐基異喹啉生物堿成分的研究[J].中草藥，2005，36(4)：487-490.

[32] Gao G Y，Chen S B，Chen S L，et al.Novel dimeric alkaloids from the roots ofThalictrumatriplex[J].J Asian Nat Prod Res，2005，7(6)：805-809.

[33] 朱敏，肖培根.中藥黃柏的質(zhì)量研究[J].中草藥，1985，16(1)：34.

[34] 朱敏，肖培根.芐基異喹啉生物堿在木蘭亞綱等植物類群中的分布[J].植物分類學(xué)報，1991，29(2)：142-155.

[35] 朱敏，肖培根.芐基異喹啉類生物堿在小檗科中的分布[J].中草藥，1991，22(5)：207-208.

[36] 東北制藥總廠.合成鹽酸黃連素[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，1976(7)：40.

[37] 國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會.中華本草[M].1999，(3)：313-223.

[38] 郭環(huán)宇.黃連素治療室性期前收縮效果的系統(tǒng)評價[J].臨床醫(yī)學(xué)，2015，35(8)：15-19.

[39] Wang Y X，Zheng Y M，Zhou X B.Inhibitory effects of berberine on ATP-sensitive K+channels in cardiac myocytes[J].Eur J Pharmacol，1996，316(2/3)：307-315.

[40] Liu X，Zhang X，Ye L,et al.Protective mechanisms of berberine against experimental autoimmune myocarditis in a rat model[J].BiomedPharmacother，2016，79，222-30.

[41] Lu W，Du S，Wang J.Berberine inhibits the proliferation of prostate cancer cells and induces G0/G1or G2/M phase arrest at different concentrations[J].Mol Med Rep，2015，11(5)：3920-3924.

[42] Mantena S K，Sharma S D，Katiyar S K.Berberine，a natural product，induces G1-phase cell cycle arrest and caspase-3-dependent apoptosis in human prostate carcinoma cells[J].Mol Cancer Ther，2006，5(2)：296-308.

[43] Liu X，Li G，Zhu H，et al.Beneficial effect of berberine on hepatic insulin resistance in diabetic hamsters possibly involves in SREBPs，LXRα and PPARα transcriptional programs[J].Endocr J，2010，57(10)：881-893.

[44] Wei S，Zhang M，Yu Y，et al.Berberine Attenuates Development of the Hepatic Gluconeogenesis and Lipid Metabolism Disorder in Type 2 Diabetic Mice and in Palmitate-Incubated HepG2 Cells through Suppression of the HNF-4alpha miR122 Pathway[J].PLoS One,2016，11，e0152097.

[45] Xu M，Xiao Y，Yin J，et al.Berberine promotes glucose consumption independently of AMP-activated protein kinase activation[J].Plos One，2014，9(7)：e103702.

[46] 師凌云，田蜜，常偉，等.小檗堿對脂質(zhì)代謝相關(guān)基因PPARα和CPTIA表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2008，24(11)：1461-1464.

[47] 張金文.小檗堿對NAFLD大鼠肝組織Nrf2-ARE信號通路mRNA及蛋白表達(dá)的影響[D].暨南大學(xué)，2015.

[48] Chai Y S，Hu J，Lei F，et al.Effect of berberine on cell cycle arrest and cell survival during cerebral ischemia and reperfusion and correlations with p53/cyclin D1 and PI3K/Akt[J].Eur J Pharmacol，2013，708(1/3)：44-55.

[49] Lin T Y，Lin Y W，Lu C W，et al.Berberine Inhibits the Release of Glutamate in Nerve Terminals from Rat Cerebral Cortex[J].Plos One，2013，8(6)：e67215.

[50] Hao X，Yao A，Gong J，et al.Berberine ameliorates pro-inflammatory cytokine-induced endoplasmic reticulum stress in human intestinal epithelial cells in vitro[J].Inflammation，2012，35(3)：841-849.

[51] Cheng W E，Chang M Y，Wei J Y，et al.Berberine reduces Toll-like receptor-mediated macrophage migration by suppression of Src enhancement[J].Eur J Pharmacol，2015，757：1-10.

[52] Chen F L，Yang Z H，Liu Y，et al.Berberine inhibits the expression of TNFα，MCP-1，and IL-6 in AcLDL-stimulated macrophages through PPARγ pathway[J].Endocrine，2008，33(3)：331-337.

[53] Liang H Y，Chen T，Yan H T，et al.Berberine ameliorates severe acute pancreatitis-induced intestinal barrier dysfunction via a myosin light chain phosphorylation-dependent pathway[J].Mol Med Rep，2014，9(5)：1827-1833.

[54] Cao M，Wang P，Sun C，et al.Amelioration of IFN-gamma and TNF-alpha-induced intestinal epithelial barrier dysfunction by berberine via suppression of MLCK-MLC phosphorylation signaling pathway[J].PLoS One，2013，8，e61944.

[55] 袁梽漪，王玉剛，柴玉爽，等.小檗堿作用靶點及其吸收特點——老藥如何新用[J].中國中藥雜志，2016，41(12)：2362-2370.

[56] 林瑞超.中國藥材標(biāo)準(zhǔn)名錄[M].北京：科學(xué)出版社，2011：1-686.

[57] 袁昌齊，馮煦.歐美植物藥[M].南京：東南大學(xué)出版社，2004：p.26(北美黃連)；p.77(三葉黃連)；p.91(冬青十大功勞).

[58] 江紀(jì)武.世界藥用植物速查辭典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：p.122-126(小檗屬)；p.578-579(十大功勞屬)；p.930-933(唐松草屬).

CoptidsRhizomaandChineseHerbalMedicinesWhichContainBerberine-typeAlkaloids

XIAOPeigen1，2*，XIAOWei1，2，XuLijia1，2，HEChunnian1，2，PENGYong1，2，JIANGBaoping1，2，HUKeping1，2

(1.InstituteofMedicinalDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciences，PeikingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China；2.KeyLaboratoryofBioactiveSubstancesandResourcesUtilizationofChineseHerbalMedicines，MinistryofEducation，Beijing100193，China)

Coptids Rhizoma is a commonly used Chinese Materia Medica，contains abundant Berberine-type of alkaloids.More recently，berberine and its related compounds have been discovered with a variety of pharmacological activities，with beneficial effects to the prevention and treatment of degenerative disease hence attracted much attention.This paper deals with the most important Chinese herbal medicines which contain berberine-type alkaloids.Coptids Rhizoma and Phellodendri Cortex were both classified as superior grade drugs in the “Shen Nong’s Herbal”，while Coptids Rhizoma，Phellodendri Cortex，Phellodendri Amurensis Cortex, Fibraureae Caulis，Mahoniae Caulis，Tinosporae Radix and Berberidis Radix have recorded in “Pharmacopoeia of the People’s Republic of China”.These kinds of Chinese herbal medicines are widely occurred in the families：Ranunculaceae，Berberidaceae，Menispermaceae and Rutaceae etc.forming an appropriate field for further investigation and development.

Coptids Rhizoma；berberine；berberine-type alkaloids；degenerative diseases

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.11.001

2016-08-10)

國家自然科學(xué)基金重點項目(30530860)

*

肖培根，院士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥資源與藥用植物親緣學(xué)；Tel：(010)57833166，E-mail：pgxiao@implad.ac.cn