王志龍，王淼，華聲瑜，張鵬，朱彥*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院 中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457)

中藥及其有效成分對血小板介導(dǎo)功能的雙向調(diào)節(jié)作用探討△

王志龍1，2，王淼1，2，華聲瑜1，2，張鵬1，2，朱彥1，2*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院 中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457)

血小板不僅是止血和血栓形成的關(guān)鍵因子，而且在不同的生理病理?xiàng)l件下對炎癥和血管新生也起著重要的調(diào)節(jié)作用。中藥及其有效成分對血小板介導(dǎo)的相關(guān)功能具有顯著的雙向調(diào)節(jié)作用，而中藥多組分、多靶點(diǎn)、多層次的治療特點(diǎn)是其具有雙向調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。本文從止血/血栓形成、抗炎/抑炎、促進(jìn)/抑制血管新生幾個(gè)方面來綜述最近幾年中藥及其有效成分對血小板功能的雙向調(diào)節(jié)作用。揭示雙向調(diào)節(jié)作用這一中藥獨(dú)特功能的分子機(jī)制將有助于更好地指導(dǎo)其安全有效的臨床應(yīng)用。

中藥；血小板；血栓形成；炎癥；血管新生

隨著人們對血小板發(fā)生、發(fā)展和體內(nèi)過程的不斷認(rèn)識，其功能已不僅限于止血和血栓形成[1]，已延伸到炎癥、血管新生等生理病理過程。血小板胞內(nèi)顆粒儲(chǔ)存和釋放的生物活性介質(zhì)是其參與生理病理過程，調(diào)節(jié)其他細(xì)胞功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[2]。生理?xiàng)l件下，血小板參與止血過程，防止血液的流失。其參與止血并釋放活性介質(zhì)，激活纖溶系統(tǒng)，維持促凝/抗凝平衡。血小板的異?；罨部梢詫?dǎo)致病理性血栓的形成，阻塞脈管，造成疾病。傷口愈合早期血小板可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞，防止病原體入侵，提升機(jī)體的防御力，也能使炎癥細(xì)胞異?；罨龠M(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。血小板介導(dǎo)的血管新生在正常情況下可以促進(jìn)傷口愈合，也可以在病理?xiàng)l件下促進(jìn)缺血組織的血流恢復(fù)及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[3]。近年來中藥在預(yù)防和治療血栓性疾病、腫瘤等方面的應(yīng)用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，中藥及其有效成分對血小板介導(dǎo)的相關(guān)功能具有顯著的雙向調(diào)節(jié)作用。中藥多組分、多靶點(diǎn)、多層次的治療特點(diǎn)是其具有雙向調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。中藥及其有效成分不僅能促進(jìn)生理性止血過程，同時(shí)也能通過抑制血小板聚集等過程影響體內(nèi)血栓的形成。血栓性疾病在現(xiàn)有抗血小板藥物的治療下，仍保持著較高的發(fā)病率和死亡率，并出現(xiàn)藥物抵抗和出血的副作用。中藥及其有效成分通過不同途徑和靶點(diǎn)雙向調(diào)節(jié)促凝與抗凝的動(dòng)態(tài)平衡，對于血栓性疾病的治療至關(guān)重要。此外，中藥及有效成分在不同微環(huán)境中對血小板介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和血管新生也存在雙向調(diào)節(jié)作用。本文將中藥及其有效成分對血小板介導(dǎo)的相關(guān)功能的雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)制作一綜述。

1 血小板在止血與血栓形成中的作用

血小板的主要功能是止血或預(yù)防出血，止血過程包括血小板的活化和凝血。傷口形成后，血管完整性被破壞，血小板通過整合素、血小板膠原受體(GPVI)或被可溶性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑激活，粘附于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。血小板激活后發(fā)生形變，增加其表面積，用于粘附ECM和其他的血小板[4]。血小板激活后釋放二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、5-羥色胺(5-HT)等[5]，其進(jìn)一步活化并啟動(dòng)凝血過程，最終血小板栓在受傷部位形成，凝血級聯(lián)的參與導(dǎo)致纖維蛋白網(wǎng)形成，以填充和加強(qiáng)血栓。此外，血小板也含有大量抗凝產(chǎn)物，如組織因子途徑抑制劑(TFPI)、血纖維蛋白溶酶等，通過抑制活化凝血因子或啟動(dòng)纖維蛋白溶解限制凝血的進(jìn)行[6]。生理?xiàng)l件下，血小板這種明顯矛盾的功能在凝血通路中維持止血平衡和防止病理性血栓形成是至關(guān)重要的。

血小板在動(dòng)脈血栓形成中起核心作用，由冠狀動(dòng)脈栓塞造成的急性心肌梗死是發(fā)達(dá)國家最常見的死亡原因[7]。正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞通過合成并釋放前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)來阻止血小板與其相互作用，當(dāng)內(nèi)皮的完整性被破壞，血小板粘附于內(nèi)皮下基質(zhì)而活化，發(fā)生形變，表面積增大，招募更多的血小板參與血栓形成[8-9]。血小板參與血栓形成的過程主要包括血小板的活化、聚集、粘附等。血小板活化的主要途徑包括血栓素A2(TXA2)合成、ADP和整合素αIIbβ3介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。因此，抗血小板活化是治療血栓性疾病的關(guān)鍵。但是，在現(xiàn)有抗血小板藥物的治療下，動(dòng)脈血栓形成仍然保持著較高發(fā)病率和死亡率，并出現(xiàn)藥物抵抗的現(xiàn)象和出血的副作用[7]。

此外，研究表明，二磷酸腺苷-P2Y12(ADP-P2Y12)、血小板反應(yīng)蛋白1(TSP1)-CD36等介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在止血和血栓形成中具有不同的作用，在疾病發(fā)展的不同時(shí)期也有不同的作用[10-11]。血小板參與生理性止血和病理性血栓的作用不盡相同，調(diào)節(jié)血小板不同的靶點(diǎn)對于保持止血與血栓形成的平衡、血栓性疾病的治療及藥物開發(fā)至關(guān)重要。

2 血小板在炎癥中的作用

炎癥反應(yīng)在不同的生理病理?xiàng)l件下會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生不同的影響。越來越多的證據(jù)表明，血小板有助于啟動(dòng)和傳播炎癥過程[12]。血小板通過表達(dá)粘附受體促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，并分泌多種趨化因子來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。血小板源的P-選擇素改變細(xì)胞表面血小板粘附的位置，并且可以招募循環(huán)的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。血小板包含豐富的趨化因子和細(xì)胞因子，特別是趨化因子4(CXCL4、PF-4)和趨化因子7(CXCL7)的濃度遠(yuǎn)高于其在血漿中的濃度[14]。PF-4可以促進(jìn)單核細(xì)胞激活和分化、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附、內(nèi)皮對單核細(xì)胞招募[15-17]。傷口愈合早期的炎癥過程中，招募中性粒細(xì)胞提供第一道防護(hù)，攻擊可能進(jìn)入傷口的病原微生物，隨后單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞破壞和吞噬細(xì)菌，并去除壞死組織[18]。血小板釋放的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)有助于傷口區(qū)域炎癥細(xì)胞的補(bǔ)充，使炎癥細(xì)胞向傷口聚集，啟動(dòng)并刺激創(chuàng)傷早期炎癥反應(yīng)[19-20]。此外，血小板還包含一些有直接殺菌屬性的蛋白質(zhì)[21]。總之，血小板在傷口愈合早期介導(dǎo)炎癥細(xì)胞，發(fā)揮殺菌的作用，并增強(qiáng)宿主的防御能力。

動(dòng)脈粥樣硬化是以免疫細(xì)胞滲透到動(dòng)脈內(nèi)皮下層為特點(diǎn)的一種慢性炎癥疾病。血小板分泌的細(xì)胞因子有助于炎癥細(xì)胞對動(dòng)脈內(nèi)皮下膜的浸潤，有助于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[22]。動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈壁中啟動(dòng)和擴(kuò)展的關(guān)鍵是血小板與內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用[23]。高血脂環(huán)境下，脂質(zhì)微粒和活性氧的累積導(dǎo)致內(nèi)皮發(fā)炎，并表達(dá)粘附配體。血液中的血小板與內(nèi)皮相互作用并穩(wěn)定地粘附到內(nèi)皮細(xì)胞表面后，釋放活性物質(zhì)，改變內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性和粘附性，并進(jìn)一步活化血小板，在內(nèi)皮炎癥部位使單核細(xì)胞和其他白細(xì)胞粘附并遷移到內(nèi)皮下層，改變內(nèi)皮的通透性，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化形成[24]。

血小板介導(dǎo)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等參與炎癥過程，在不同生理病理?xiàng)l件下表現(xiàn)出不同的功能，說明血小板調(diào)節(jié)炎癥過程是關(guān)鍵因素之一。

3 血小板對血管新生的影響

血管新生參與機(jī)體的多種生理病理過程，如傷口愈合、惡性腫瘤的生長轉(zhuǎn)移等。血小板包含多種生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和胰島素樣生長因子(IGF)等[25-26]。血小板源VEGF和FGF-2可以在體外促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長，VEGF、bFGF和PDGF也可以促進(jìn)離體大鼠主動(dòng)脈環(huán)肉芽的生成[27-28]。此外，血管新生在心肌梗死、腦缺血等缺血性疾病中起到重要作用，其有助于缺血組織的血流供應(yīng)，對于缺血性疾病的治療至關(guān)重要[29-30]。

病理?xiàng)l件下，血管新生影響著腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤內(nèi)部的血管生長受到抑制時(shí)，腫瘤自身的生長就會(huì)受到明顯的抑制，腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)凋亡或壞死。因此，抑制血管新生是腫瘤治療和預(yù)防的關(guān)鍵[31-33]。腫瘤細(xì)胞的生存與血小板直接相關(guān)，血小板含有多種生長因子，調(diào)節(jié)血管新生的過程[6，34]。循環(huán)系統(tǒng)的VEGF大多來自血小板，其不僅通過促進(jìn)血管新生和血管通透性來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的滲出，而且與腫瘤干細(xì)胞的功能和腫瘤的啟動(dòng)有關(guān)聯(lián)[35-36]。此外，血小板包含的PF-4、TSP-1、內(nèi)皮抑素等抗血管新生因子可以限制惡性腫瘤的生存和生長[37]。血小板本身通過分泌促血管新生因子(如VEGF等)或抑制血管新生因子(如內(nèi)皮抑素等)在不同的生理病理過程中雙向調(diào)節(jié)血管新生。

4 中藥對血小板介導(dǎo)的相關(guān)功能的雙向調(diào)節(jié)

正常狀態(tài)下，人體機(jī)能處于一種動(dòng)態(tài)平衡當(dāng)中，當(dāng)這種平衡狀態(tài)被打破并超出人體自身的調(diào)節(jié)范圍時(shí)，就需要藥物等作用于機(jī)體，恢復(fù)這一平衡?，F(xiàn)代藥理研究表明，不少中藥在不同的生理病理?xiàng)l件下具有截然相反的作用，說明中藥具有雙向調(diào)節(jié)的作用[38]。中藥的雙向調(diào)節(jié)作用是指藥物既可使機(jī)體從亢進(jìn)或機(jī)能低下狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化，因機(jī)體生理病理狀態(tài)的不同而產(chǎn)生截然相反的藥理作用，最終使機(jī)體達(dá)到平衡狀態(tài)[39]。中藥雙向調(diào)節(jié)作用影響因素主要有：成分、劑量、配伍、炮制與制劑、機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)等[40]。血小板在生理?xiàng)l件下通過活化、聚集、啟動(dòng)凝血過程完成止血，血小板的異?；罨梢孕纬裳?，阻塞脈管，使組織器官缺血導(dǎo)致疾病。血小板調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞，在傷口愈合中防止病原體對機(jī)體的入侵，提升宿主的防御力，也會(huì)促使炎癥細(xì)胞的異?；罨瘜?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。此外，血小板介導(dǎo)的血管新生在正常情況下可以促進(jìn)傷口愈合，在病理?xiàng)l件下促進(jìn)缺血組織的血流恢復(fù)及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[2]?，F(xiàn)代研究表明，中藥對血小板本身及其介導(dǎo)的炎癥、血管新生具有顯著的雙向調(diào)節(jié)作用。

4.1 中藥對止血和血栓形成的雙向調(diào)節(jié)

生理?xiàng)l件下血小板的主要功能是參與止血以及對凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)。現(xiàn)代研究表明，中藥通過收縮血管、促進(jìn)血小板活化、促進(jìn)凝血系統(tǒng)的激活、抑制纖維蛋白溶解等過程發(fā)揮止血作用[41]。中藥止血的活性成分主要有氨基酸、生物堿、萜、醌、苯丙素、酚、脂、有機(jī)酸等多種化學(xué)物質(zhì)[42]。血小板介導(dǎo)的病理性血栓形成可以導(dǎo)致多種心血管疾病，拮抗血小板活化是血栓性疾病治療的關(guān)鍵。近年來研究發(fā)現(xiàn)眾多中藥復(fù)方、單味中藥、中藥有效成分及單體有較好的抗血小板活化作用，已鑒定的有效成分包括黃酮、生物堿、萜、有機(jī)酸、木脂素等，作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)花生四烯酸(AA)代謝、環(huán)核苷酸和Ca2+影響血小板活化[43-44]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，部分中藥及有效成分在止血和血栓形成中具有相反的作用。見表1。血栓性疾病在現(xiàn)有藥物的治療下仍保持著較高的發(fā)病率和死亡率，并出現(xiàn)藥物抵抗性和出血的副作用，聯(lián)合用藥已成為趨勢[7]。中藥及有效成分通過不同的途徑和靶點(diǎn)雙向調(diào)節(jié)促凝與抗凝的動(dòng)態(tài)平衡，對于血栓性疾病的治療至關(guān)重要。

4.2 中藥對抗炎-促炎平衡的雙向調(diào)節(jié)

血小板在傷口愈合早期介導(dǎo)中性粒細(xì)胞等發(fā)揮抗菌作用，防止病原體通過傷口入侵機(jī)體。研究表明，黃芪多糖促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間粘附因子-1(ICAM-1)的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)傷口愈合中的炎癥反應(yīng)，從而加速傷口愈合過程；黃芪多糖可顯著抑制內(nèi)毒素(LPS)或脂多糖誘導(dǎo)的人單核/巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，從而起到抗炎作用[55-57]。巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化，正常情況下發(fā)揮免疫功能，吞噬病原體，抵抗細(xì)菌的入侵。動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，加速粥樣硬化斑塊的形成。白藜蘆醇苷可以促進(jìn)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞TNF-α、IL-6發(fā)揮正常的抗菌抗感染作用；大鼠腹腔巨噬細(xì)胞經(jīng)內(nèi)毒素(LPS)刺激活化后，白藜蘆醇苷可以抑制其釋放TNF-α、IL-6、IL-1，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用[58]。同樣，人參皂苷Rb1能促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)IL-6、TNF-α和IL-12的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能；抑制LPS刺激下小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的活化，抑制活化巨噬細(xì)胞的吞噬能力和炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-12、干擾素(IFN)-γ的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)[59]。

4.3 中藥對促進(jìn)-抑制血管新生的雙向調(diào)節(jié)

血管新生在傷口愈合和缺血性疾病中發(fā)揮重要作用，但其也可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。中藥及有效成分通過血管新生調(diào)節(jié)缺血性疾病的恢復(fù)以及抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的研究已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[60-61]。中藥多組分、多靶點(diǎn)、多層次的治療特點(diǎn)使其能夠雙向調(diào)節(jié)血管新生。中藥及其有效成分對血管新生的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制見表2。

表1 具有雙向調(diào)節(jié)止血與血栓形成功能的代表性中藥及其作用機(jī)制

表2 具有雙向調(diào)節(jié)血管新生功能的代表性中藥及其作用機(jī)制

5 總結(jié)與展望

人體內(nèi)部存在著固有的雙向調(diào)節(jié)功能，這兩種相反功能既相互聯(lián)系又相互制約，是矛盾的對立統(tǒng)一體，也就是中醫(yī)學(xué)所說的陰陽兩個(gè)方面。正常情況下陰陽保持著動(dòng)態(tài)平衡，即氣血調(diào)合，水火相濟(jì)，稱之為陰平陽秘。若疾病等使機(jī)體自我調(diào)節(jié)功能失常，則會(huì)導(dǎo)致陰陽平衡的失調(diào)，中醫(yī)通過雙向調(diào)節(jié)陰陽平衡使機(jī)體功能恢復(fù)正常。中藥多組分、多靶點(diǎn)、多層次的治療特點(diǎn)是其具有雙向調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。影響中藥雙向作用的因素主要有成分、劑量、配伍、炮制、人體的機(jī)能等。單味中藥具有雙向調(diào)節(jié)作用的主要原因是其含有多種成分，如柴胡雙向調(diào)節(jié)血管新生的有效成分是不同的[64-65]。劑量的大小也會(huì)影響藥物的作用，小劑量三七可以止血，而大劑量的三七則可以抗血栓形成[45]。機(jī)體所在的生理病理狀態(tài)的不同也會(huì)使藥物產(chǎn)生截然相反的作用，丹參酮ⅡA能夠上調(diào)VEGF、HIF-1α，促進(jìn)心肌缺血損傷大鼠的血管新生，在乳腺癌細(xì)胞中丹參酮ⅡA下調(diào)HIF-1α、VEGF表達(dá)，抑制血管新生[69-70]。

中藥的雙向調(diào)節(jié)作用是藥物治療一種特殊形式，是由中藥功能的復(fù)雜性決定的。臨床應(yīng)用中既要注重藥物的主要功能，又要充分利用藥物的雙向調(diào)節(jié)作用。例如，在血栓性疾病的治療中，單一靶點(diǎn)的抗血小板藥物會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗和異常出血等副作用，聯(lián)合用藥已成為趨勢。中藥作為傳統(tǒng)藥物含有多種天然化合物，多成分預(yù)示其有多種作用，既可以抗血小板抑制血栓形成，又不會(huì)影響機(jī)體正常的凝血功能，調(diào)節(jié)促凝與抗凝的平衡。祖國醫(yī)學(xué)傳承千年，通過調(diào)節(jié)藥物的劑量和種類發(fā)揮不同的作用，為后世留下許多經(jīng)典的方藥和治療策略。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，發(fā)揮中藥多組分、多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢，進(jìn)行血栓性疾病的研究具有廣闊的前景，對于血栓性疾病的治療具有重要意義。此外，中藥及其有效成分在不同微環(huán)境中對血小板介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和血管新生也存在雙向調(diào)節(jié)作用。因此，根據(jù)病情的需要，充分把握中藥的性能、劑量、配伍、炮制等特點(diǎn)和規(guī)律，使中藥的雙向調(diào)節(jié)作用更好地應(yīng)用臨床，為人類的健康服務(wù)。

[1] Coller B S.Historical perspective and future directions in platelet research[J].J Thromb Haemost，2011，9(Sup 1)：374-395.

[2] Smyth S S，McEver R P，Weyrich A S，et al.Platelet functions beyond hemostasis[J].J Thromb Haemost，2009，7(11)：1759-1766.

[3] Golebiewska E M，Poole A W.Platelet secretion：From haemostasis to wound healing and beyond[J].Blood Rev，2015，29(3)：153-162.

[4] Jennings L K.Mechanisms of platelet activation：need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis[J].Thromb Haemost，2009，102(2)：248-257.

[5] Meyers K M，Holmsen H，Seachord C L.Comparative study of platelet dense granμle constituents[J].Am J Physiol，1982，243(3)：R454-461.

[6] Blair P，F(xiàn)laumenhaft R.Platelet alpha-granμles：basic biology and clinical correlates[J].Blood Rev，2009，23(4)：177-189.

[7] Michelson A D.Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascμlar disease[J].Nat Rev Drug Discov，2010，9(2)：154-169.

[8] Radomski M W，Palmer R M，Moncada S.The anti-aggregating properties of vascμlar endothelium：interactions between prostacyclin and nitric oxide[J].Br J Pharmacol，1987，92(3)：639-646.

[9] Davi G，Patrono C.Platelet activation and atherothrombosis[J].New England Journal of Medicine，2007，357(24)：2482-2494.

[10] Stegner D，Deppermann C，Kraft P，et al.Munc13-4-mediated secretion is essential for infarct progression but not intracranial hemostasis in acute stroke[J].J Thromb Haemost，2013，11(7)：1430-1433.

[11] Kuijpers M J，de Witt S，Nergiz-Unal R，et al.Supporting roles of platelet thrombospondin-1 and CD36 in thrombus formation on collagen[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(6)：1187-1192.

[12] May A E，Seizer P，Gawaz M.Platelets：inflammatory firebugs of vascμlar walls[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(3)：s5-s10.

[13] Zarbock A，Polanowska-Grabowska R K，Ley K.Platelet-neutrophil-interactions：linking hemostasis and inflammation[J].Blood Rev，2007，21(2)：99-111.

[14] Gleissner C A，Von Hundelshausen P，Ley K.Platelet chemokines in vascμlar disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(11)：1920-1927.

[15] Xia C Q，Kao K J.Effect of CXC chemokine platelet factor 4 on differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells[J].International Immunology，2003，15(8)：1007-1015.

[16] Von Hundelshausen P，Koenen R R，Sack M，et al.Heterophilic interactions of platelet factor 4 and RANTES promote monocyte arrest on endothelium[J].Blood，2005，105(3)：924-930.

[17] Kasper B，Brandt E，Ernst M，et al.Neutrophil adhesion to endothelial cells induced by platelet factor 4 requires sequential activation of Ras，Syk，and JNK MAP kinases[J].Blood，2006，107(5)：1768-1775.

[18] Czubryt M P.Common threads in cardiac fibrosis，infarct scar formation，and wound healing[J].Fibrogenesis Tissue Repair，2012，5(1)：19.

[19] Wahl S M，Wong H，McCartney-Francis N.Role of growth factors in inflammation and repair[J].Journal of Cellular Biochemistry，1989，40(2)：193-199.

[20] Wang X J，Han G，Owens P，et al.Role of TGF beta-mediated inflammation in cutaneous wound healing[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2006，11(1)：112-117.

[21] Von Hundelshausen P，Weber C.Platelets as immune cells：bridging inflammation and cardiovascμlar disease[J].Circ Res，2007，100(1)：27-40.

[22] Gawaz M，Langer H，May A E.Platelets in inflammation and atherogenesis[J].J Clin Invest，2005，115(12)：3378-84.

[23] Borissoff J I，Spronk H M，ten Cate H.The hemostatic system as a modμlator of atherosclerosis[J].N Engl J Med，2011，364(18)：1746-1760.

[24] Kaplan Z S，Jackson S P.The role of platelets in atherothrombosis[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2011，2011：51-61.

[25] Rendu F，Brohard-Bohn B.The platelet release reaction：granμles' constituents，secretion and functions[J].Platelets，2001，12(5)：261-273.

[26] Folkman J，Browder T，Palmblad J.Angiogenesis research：guidelines for translation to clinical application[J].Thromb Haemost，2001，86(1)：23-33.

[27] Pintucci G，F(xiàn)roum S，Pinnell J，et al.Trophic effects of platelets on cμltured endothelial cells are mediated by platelet-associated fibroblast growth factor-2(FGF-2)and vascμlar endothelial growth factor(VEGF)[J].Thromb Haemost，2002，88(5)：834-842.

[28] Brill A，Elinav H，Varon D.Differential role of platelet granμlar mediators in angiogenesis[J].Cardiovasc Res，2004，63(2)：226-235.

[29] Beck H，Plate K H.Angiogenesis after cerebral ischemia[J].Acta Neuropathol，2009，117(5)：481-496.

[30] He W，James Kang Y.Ischemia-induced copper loss and suppression of angiogenesis in the pathogenesis of myocardial infarction[J].Cardiovasc Toxicol，2013，13(1)：1-8.

[31] Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].New England Journal of Medicine，1971，285(21)：1182-1186.

[32] Folkman J.Angiogenesis in cancer，vascμlar，rheumatoid and other disease[J].Nature Medicine，1995，1(1)：27-31.

[33] Albini A，Tosetti F，Li V W，et al.Cancer prevention by targeting angiogenesis[J].Nat Rev Clin Oncol，2012，9(9)：498-509.

[34] Erpenbeck L，Schon M P.Deadly allies：the fatal interplay between platelets and metastasizing cancer cells[J].Blood，2010，115(17)：3427-3436.

[35] Zhang J，Wang P，Dykstra M，et al.Platelet-derived growth factor receptor-alpha promotes lymphatic metastases in papillary thyroid cancer[J].J Pathol，2012，228(2)：241-250.

[36] Dvorak H F，Detmar M，Claffey K P，et al.Vascμlar permeability factor/vascμlar endothelial growth factor：an important mediator of angiogenesis in malignancy and inflammation[J].Int Arch Allergy Immunol，1995，107(1-3)：233-235.

[37] Goel H L，Mercurio A M.VEGF targets the tumour cell[J].Nat Rev Cancer，2013，13(12)：871-882.

[38] 程衍會(huì)，李培鑒.中藥雙向調(diào)節(jié)作用現(xiàn)代藥理研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2014，12(21)：110-111.

[39] 張曉雙，白黎明.論中藥的雙向調(diào)節(jié)作用[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，23(4)：14-15.

[40] 張瑜，李康清.論中藥雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)理[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，18(6)：15-17.

[41] 何希瑞，樊鵬程，李茂星，等.常用止血中藥及其止血機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(15)：217-221.

[42] 陳溪，李書淵，朱少旋.止血中藥的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10(3)：58-62.

[43] 項(xiàng)耀祖，商洪才，張伯禮.抗血小板中藥研究進(jìn)展[J].中草藥，2008，39(2)：290-294.

[44] 魏蕾，宮鵬.中藥有效成分抗血小板聚集的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2012，16(12)：1879-1882.

[45] 張海英，盛樹東，薛潔.三七止血與抗血栓作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，3(4)：487-490.

[46] 王珍，楊靖亞，宋書杰，等.三七素對凝血功能的影響及止血機(jī)制[J].中國新藥雜志，2014，23(3)：356-359.

[47] 鄭仁東，韓康生.三七總皂苷對纖溶與凝血功能的影響[J].安徽醫(yī)藥，2011，15(2)：133-135.

[48] 孔祥鵬，陳佩東，張麗，等.蒲黃與蒲黃炭對血瘀大鼠血液流變性及凝血時(shí)間的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(6)：129-132.

[49] 何國林，周衛(wèi)軍，王羚酈，等.蒲黃的抗血栓有效部位篩選[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(10)：138-141.

[50] 翁凱.血竭粉末的止血與活血雙向性機(jī)制的初步探索[J].中國藥物與臨床，2014，14(8)：1053-1054.

[51] 劉洋，張學(xué)蘭，李慧芬，等.荷葉不同飲片黃酮和生物堿類成分對兔體外凝血功能影響的比較[J].中成藥，2014，36(4)：842-845.

[52] Hubbard G P，Stevens J M，Cicmil M，et al.Quercetin inhibits collagen-stimulated platelet activation through inhibition of multiple components of the glycoprotein VI signaling pathway[J].J Thromb Haemost，2003，1(5)：1079-1088.

[53] 祝曉玲，牟金香，任海義，等.咖啡酸對白細(xì)胞及血小板減少癥小鼠凝血功能的影響[J].中藥藥理與臨床，2014，30(1)：46-48.

[54] Park J B.5-Caffeoylquinic acid and caffeic acid orally administered suppress P-selectin expression on mouse platelets[J].J Nutr Biochem，2009，20(10)：800-805.

[55] 郝鈺，邱全瑛，吳珺，等.黃芪多糖促進(jìn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附及相關(guān)黏附分子表達(dá)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(5)：427-430.

[56] 徐荔，何小鵑，柴旺，等.黃芪多糖對內(nèi)毒素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β及NO的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(5)：503-504.

[57] 郭進(jìn)強(qiáng)，覃旻，羅炳德.黃芪多糖對脂多糖誘導(dǎo)人THP21單核細(xì)胞MCP-1與IL-6表達(dá)的影響[J].分子診斷與治療雜志，2012，4(4)：258-261.

[58] 肖向茜，姚智，林秀珍，等.白藜蘆醇苷對大鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6和IL-1及細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22(Sup 1)：211-214.

[59] 呂夢捷，曾耀英，宋兵.人參皂苷Rb1對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外吞噬及細(xì)胞因子和NO分泌的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27(3)：242-244.

[60] 陳榮榮，郭浩，徐硯通，等.中藥復(fù)方和有效成分對血管新生促進(jìn)或抑制作用的研究進(jìn)展[J].中草藥，2013，44(23)：3413-3421.

[61] 姜殿君，劉陽，李全健，等.中藥抑制腫瘤血管新生及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14(3)：462-463.

[62] 蔣霞，張玉英，范維琥，等.紅景天的促血管生成活性及其對內(nèi)皮抑素表達(dá)的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2006，29(5)：320-321.

[63] 戚瑋琳，李勇，陸洪芬，等.紅景天抑制乳腺癌血管新生的作用及其機(jī)制[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41(7)：62-65.

[64] Shyu K G，Tsai S C，Wang B W，et al.Saikosaponin C induces endothelial cells growth，migration and capillary tube formation[J].Life Sci，2004，76(7)：813-826.

[65] 王寶峰，程延安，王西京，等.柴胡皂苷D對實(shí)驗(yàn)性大鼠肝癌血管形成的抑制作用[J].世界華人消化雜志，2008，16(12)：1273-1280.

[66] Chen Y，Tseng S H.Review.Pro-and anti-angiogenesis effects of resveratrol[J].InVivo，2007，21(2)：365-370.

[67] Lay I S，Chiu J H，Shiao M S，et al.Crude extract ofSalviamiltiorrhizaand salvianolic acid B enhanceinvitroangiogenesis in murine SVR endothelial cell line[J].Planta Med，2003，69(1)：26-32.

[68] Zhou Z T，Yang Y，Ge J P.The preventive effect of salvianolic acid B on malignant transformation of DMBA-induced oral premalignant lesion in hamsters[J].Carcinogenesis，2006，27(4)：826-832.

[69] Xu W，Yang J，Wu L M.Cardioprotective effects of tanshinone IIAon myocardial ischemia injury in rats[J].Pharmazie，2009，64(5)：332-336.

[70] 徐長亮，奚濤.丹參酮IIA對乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435遷移及腫瘤血管生成的影響(英文)[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40(6)：565-570.

[71] 曹水娟.羥基紅花黃色素A促大鼠局灶性腦缺血后血管新生作用的分子基礎(chǔ)初探[D].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2007.

[72] 奚勝艷，張前，劉朝陽，等.紅花組分HSYA對人胃腺癌BGC-823移植瘤裸鼠VEGF蛋白、KDR與缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27(1)：85-90.

BidirectionalregulationoftraditionalChinesemedicineanditsactivecomponentsonplateletmediatedfunctions

WANG Zhilong1，2，WANGMiao1，2，HUAShengyu1,2，ZHANGPeng1,2，ZHUYan1，2*

(1.TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，TianjinKeyLaboratoryofModernChineseMedicine，Tianjin300193，China;2.TianjinInternationalJointAcademyofBiotechnology&Medicine，Tianjin300457，China)

Platelets not only play an important role in hemostasis and thrombosis，but also are critically involved in other physiological and pathological events such as inflammation and angiogenesis. Chinese medicine，characterized by their multi-component，multi-target，multi-level effects，has been shown increasingly to exert significant bidirectional regulation of platelet-mediated functions. We summarize recent findings of Chinese medicine and their active components that influence opposite platelet activities，with a focus on hemostasis and thrombosis，inflammation，and angiogenesis. Uncovering the molecular mechanisms of this unique feature of Chinese medicine may provide a better guidance for its safer and more efficacious clinical application.

Chinese medicine；platelet；thrombosis；inflammation；angiogenesis

2015-05-25)

國家自然科學(xué)基金(81274128，81202798，81303183)

*

朱彥，教授，研究方向：心血管系統(tǒng)分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及生理學(xué)基因及細(xì)胞治療、新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)；Email：yanzhu.harraro@gmail.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.2.028