張羽男，張大俊，張　宇，殷和美，劉立新，張向宇，馮艷茹，沙靖全，張云杰，王朝興，沈　宇，匡海學

（1.佳木斯大學黑龍江省藥學研究所，黑龍江　佳木斯　154007；2.黑龍江中醫(yī)藥大學中藥學教育部重點實驗室，哈爾濱　150040）

藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)合成、表征及抗腫瘤活性研究

張羽男1，張大俊1，張宇1，殷和美1，劉立新1，張向宇1，馮艷茹1，沙靖全1，張云杰1，王朝興1，沈宇1，匡海學2

（1.佳木斯大學黑龍江省藥學研究所，黑龍江佳木斯154007；2.黑龍江中醫(yī)藥大學中藥學教育部重點實驗室，哈爾濱150040）

利用溶劑熱法探索合成一種未見報道的四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)，通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法確定結構。X-射線單晶衍射數(shù)據(jù)分析結果表明，該化合物屬四方晶系，P4/n空間群，晶胞參數(shù)：a=23.7874（15）?，b=17.2595（16）?，c=23.7874（15）?，V=9 766.1（13）?3，F(xiàn)（000）= 7 496，Z=4。體外抗腫瘤活性試驗結果表明，相同藥物濃度下藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)抗腫瘤活性優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。

四氫小檗堿；硅鎢酸；藥物共晶；抗腫瘤活性

網(wǎng)絡出版時間2016-8-24 15:04:00[URL]http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20160824.1504.020.html

張羽男,張大俊,張宇,等.藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)合成、表征及抗腫瘤活性研究[J].東北農(nóng)業(yè)大學學報,2016,47(8):75-81. Zhang Yunan,Zhang Dajun,Zhang Yu,et al.Study on synthesis,characterization and antitumor activity of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)[J].Journal of Northeast Agricultural University,2016,47(8):75-81.(in Chinese with English abstract)

四氫小檗堿（Tetrahydroberberine，THB）屬原小檗堿類生物堿，主要源于紫堇屬植物（罌粟科），如蛇果黃堇、三裂延胡索等，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗氧化和抗心律失常等方面具有良好臨床藥用活性[1-2]。洪娟研究表明，提高藥用生物活性及穩(wěn)定性可促使四氫小檗堿臨床藥用，因此研究主要集中在原有分子結構修飾和改造[3]。但改變原有分子結構將產(chǎn)生新化合物，且毒副作用也將發(fā)生改變。因此，在保證四氫小檗堿分子結構不變前提下，提高其生物活性和穩(wěn)定性極具重要意義。

近年來，研究人員將晶體工程學、超分子化學等學科原理及方法廣泛應用于晶體藥物研發(fā)，為開發(fā)晶型藥物及藥物共晶提供新思路[4-5]。藥物共晶是藥物活性成分和共晶配體在分子間作用力下形成具有固定化學計量比的一種新型藥物固體形態(tài)。藥物共晶技術作為藥物研發(fā)新興技術，可通過共晶配體改變原有藥物活性成分理化性質(zhì)和生物活性，而原有分子結構不變[6-9]。因此，利用藥物共晶技術制備四氫小檗堿藥物共晶，有助于解決四氫小檗堿難以成藥問題。

多金屬氧酸鹽（簡稱多酸）因結構多樣性和可擴展性，在材料科學、光化學和藥物化學等領域應用前景良好，有望成為優(yōu)良共晶配體，備受研究人員關注[10-11]。多酸藥物化學作為多酸領域熱點，已在抗菌、抗病毒和抗腫瘤活性等方向取得成果。王恩波等針對多酸抗腫瘤活性展開深入研究[10-15]。以多酸為共晶配體與四氫小檗堿形成藥物共晶將可能改變四氫小檗堿表面電荷分布狀態(tài)，增強四氫小檗堿生物活性并改變原有理化性質(zhì)，為四氫小檗堿成藥性研究提供新思路。

本文利用溶劑熱法探索合成一種四氫小檗堿與硅鎢酸的藥物共晶，通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法確定試驗產(chǎn)物結構。同時，利用SRB法測試其對人肝癌HepG2細胞株體外抑制活性，為今后相關研究奠定基礎。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1儀器

XCALIBUR E型X-射線單晶衍射儀（美國安捷倫科技有限公司）單晶結構測試；650型紅外光譜儀（廣州科曉科學儀器有限公司）IR測試；D8 AD?VANCE型X-射線粉末衍射儀（德國布魯克公司）XRPD測試；GY-10CC44型熱重分析儀（湖南杰林光源科技有限公司）TGA測試?；衔锖铣杉翱鼓[瘤活性測試部分儀器設備如下：AUX220型電子天平（日本島津公司）、TF101-4數(shù)顯鼓風干燥箱（蘇州同福烘箱制造有限公司）、HJ-6B型六聯(lián)數(shù)顯磁力攪拌器（上海梅香儀器有限公司）、PC-9965型酸度計（東莞市大信電子科技有限公司）、STX型體視顯微鏡（云南歐視雅科技有限公司）、SG7200HPT型數(shù)控超聲波清洗器（北京信康億達科技發(fā)展有限公司）、HH.CP-01型二氧化碳培養(yǎng)箱（杭州聚同電子有限公司）、MR-96A型酶聯(lián)免疫檢測儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）、KJ-201BY型平板振蕩器（無錫沃信儀器有限公司）、4-5R型低速冷凍離心機（湖南恒諾儀器設備有限公司）和96孔板（崇川區(qū)洋銘辦公耗材商行）。

1.1.2細胞株

人肝癌HepG2細胞株購自上海漢博生物科技有限公司。

1.1.3藥物及試劑

四氫小檗堿（C20H21O4N，98%）購自上海樊克生物科技有限公司；硅鎢酸（H4SiW12O40，分析純）購自徐州索通生物科技有限公司；甲醇和二甲基亞砜（DMSO）（均為分析純）均購自廣州市芯苑化工有限公司；冰醋酸和三氯乙酸（TCA）（均為分析純）均購自南通林港化工有限公司；磺酰羅丹明B （SRB，分析純）購自大連美侖生物技術有限公司；三羥甲基氨基甲烷（Tris，99.9%）購自南京探求生物技術有限公司；三蒸水由佳木斯大學藥學院制備。

1.2方法

1.2.1探索合成條件

經(jīng)前期試驗探索及理論分析，設定四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比（4 ? 1、3 ? 1、2 ? 1、1 ? 1、1 ? 2、1 ? 3或1 ? 4）和溶液pH（1.0、1.5、2.0或2.5）為變量，探索四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶合成條件，試驗方案見表1。除表1所列四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比不同外，各組均精密稱取NaCl （10.0 mg，0.17 mmol），均量取甲醇（5.0 mL）和三蒸水（10.0 mL）混合于100 mL燒杯中。5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)混合液pH至所設定值，攪拌混合液5 h，將混合液封裝入以聚四氟乙烯為內(nèi)襯的反應釜中（填充度75%），135℃晶化72 h。最后，反應釜隨烘箱冷卻至室溫，觀察是否有試驗單晶體生成。

表1　 合成條件探索Table 1　Exploration of synthesis conditions

1.2.2產(chǎn)物表征

1.2.2.1單晶結構測試

X-射線單晶衍射法（X-ray single-crystal dif?fraction）利用單晶體對X-射線具有衍射效應解析物質(zhì)結構。X-射線單晶衍射法從原子和分子水平上提供物質(zhì)三維空間結構數(shù)據(jù)，可深入了解晶體物質(zhì)電荷分布、鍵角、鍵長、扭轉角、構象和立體構型等信息。選取結構規(guī)則完整單晶體于X-射線單晶衍射儀上測試并收集數(shù)據(jù)。測試單晶體尺寸為0.40 mm×0.35 mm×0.35 mm。X-射線單晶衍射法測試選用Mo Kα射線（λ=0.71073 ?），測試溫度298（2）K，EosS2CCD探測器，CrysAlisPro軟件收集和分析數(shù)據(jù)。SHELXL-2014程序解析和修正數(shù)據(jù)。該晶體結構解析和精修方法分別為Patterson法和Full-matrix Least-squares法，晶體學參數(shù)見表2。

1.2.2.2紅外光譜測試

以連續(xù)波長的紅外光區(qū)電磁波照射測試樣品測得吸收光譜即紅外光譜（Infrared spectroscopy，IR）。根據(jù)紅外光譜的譜圖信息可推斷化合物中化學鍵、官能團和分子間作用力、氫鍵等。分別稱取適量四氫小檗堿、硅鎢酸及試驗產(chǎn)物烘箱干燥并KBr壓片。IR測試波數(shù)在400～4 000 cm-1。

1.2.2.3X-射線粉末衍射測試

X-射線粉末衍射法（X-ray powder diffraction，XRPD）譜圖分析確定測試樣品晶型變化、結晶度、晶體狀態(tài)及有無混晶等信息。分別稱取適量四氫小檗堿、硅鎢酸及試驗產(chǎn)物，研磨成粉狀并作XRPD測試。X-射線粉末衍射法測試條件：Cu Kα射線（λ=1.54184 ?）、電壓50 kV、電量40 mA、掃描速率4°·min-1及2θ在5～60°。

表2　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)晶體學參數(shù)Table 2　Crystallographic data of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

1.2.2.4熱重測試熱重分析法（Thermal gravity analysis，TGA）測試物質(zhì)質(zhì)量與溫度關系，根據(jù)熱重曲線圖推測該化合物熱穩(wěn)定性和組分。使用氧化鋁坩堝取適量試驗產(chǎn)物熱重測試，每分鐘升溫10℃，最高溫度700℃。熱重測試過程在N2保護下完成。

1.2.3抗腫瘤活性測試

1.2.3.1細胞培養(yǎng)

細胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清、100 U·mL-1鏈霉素和100 U·mL-1青霉素的DMEM高糖培養(yǎng)基中，將該細胞置于5%CO2培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)。用細胞培養(yǎng)液將對數(shù)期細胞調(diào)至5×104個·mL-1。將細胞以190 μL·孔-1接種于96孔板。

1.2.3.2SRB法

細胞培養(yǎng)24 h后，將溶于DMSO中的四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）測試樣品分別加入96孔板中（均設置4個濃度梯度，終濃度為15、30、60和120 μmol·L-1，相同濃度設5個復孔）。試驗設空白組（該組無細胞，僅加入細胞培養(yǎng)液和DMSO溶劑）和陰性對照組（該組有細胞，但加入等量DMSO溶劑）。加藥培養(yǎng)48 h后，加入40%TCA溶液50 μL·孔-1，4℃孵育1 h，棄去培養(yǎng)液，三蒸水清洗風干。隨后，4%磺酰羅丹明B試劑100 μL·孔-1染色30 min，1%冰醋酸溶液洗4遍后風干。每孔加入150 μL Tris溶液（10 mmol·L-1） 振蕩30 min，酶聯(lián)免疫檢測儀于492 nm測定吸光度OD。

1.2.3.3統(tǒng)計分析

2　結果與分析

2.1藥物共晶合成

將混合液135℃晶化72 h后，體視顯微鏡下觀察反應釜內(nèi)有無晶體、晶體顏色、尺寸和形態(tài)。試驗發(fā)現(xiàn)B4組，即溶液pH為1.5且反應物物質(zhì)的量比為1 ? 1時，反應釜內(nèi)出現(xiàn)一種紅棕色塊狀晶體。經(jīng)數(shù)據(jù)表征，該紅棕色晶體為四氫小檗堿與硅鎢酸形成的目標單晶體（按W計算產(chǎn)率為24%）。

2.2晶體結構描述

單晶結構解析結果表明，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）由四氫小檗堿和硅鎢酸離子組成具有三維結構超分子單晶體化合物。其中[SiW12O40]4-由1個硅氧四面體和4個三金屬簇W3O13共角相連組成，三金屬簇W3O13由3個鎢氧八面體共邊相連組成。藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）不對稱單元中，包含4個四氫小檗堿和2個[SiW12O40]4-，其中[SiW12O40]4-均為其自身對稱結構一半（見圖1）。三維空間結構中，以Si1為中心原子的[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力與8個四氫小檗堿連接。同時，以Si2為中心原子的[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力與12個四氫小檗堿連接。此外，四氫小檗堿與[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力形成三維超分子結構（見圖1）。

2.3紅外光譜分析

四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜（見圖2）。

圖1　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)結構Fig.1　Structure of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

圖2　 紅外光譜對比Fig.2　Comparison of IR spectras

由圖2可知，四氫小檗堿與藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜中部分峰型及峰位發(fā)生改變，如藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖在2 927、2 839和2 835 cm-1處紅外吸收峰變寬。推測是氫鍵等分子間作用力改變藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜中峰型及峰位。此外，四氫小檗堿與藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖均出現(xiàn)四氫小檗堿特征吸收峰。由硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖對比可知，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖部分峰型及峰位發(fā)生改變，在低波數(shù)區(qū)1 598 cm-1處出現(xiàn)硅鎢酸特征吸收峰?？赡苁怯捎跉滏I等分子間作用力改變藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜峰位。此外，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖中在971、919、795和530 cm-1處出現(xiàn)硅鎢酸特征吸收峰則幾乎未發(fā)生變化。進一步說明試驗產(chǎn)物為四氫小檗堿與硅鎢酸通過氫鍵等分子間作用力形成藥物共晶。

2.4X-射線粉末衍射分析

四氫小檗堿、硅鎢酸、藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）及單晶數(shù)據(jù)模擬的XRPD譜對比結果見圖3。圖3中該化合物單晶模擬XRPD譜圖中峰型和峰位與上述試驗產(chǎn)物XRPD譜圖中峰型和峰位一致。

圖3　XRPD譜圖對比Fig.3　Comparison of the XRPD patterns

由圖3可知，試驗產(chǎn)物XRPD譜圖中特征峰與四氫小檗堿和硅鎢酸XRPD譜圖中特征峰均不同，表明該化合物為新晶相。此外，試驗產(chǎn)物XRPD譜圖中特征峰與該化合物單晶模擬數(shù)據(jù)XRPD譜圖特征峰一致，表明試驗產(chǎn)物為均一純相。

2.5熱重分析

藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）熱重曲線見圖4。

由圖4可知，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）隨溫度升高兩步失重。第一步失重在180～390℃，總失重32.43%，對應為4個四氫小檗堿分子丟失，理論值為32.14%。390～640℃時，測試曲線呈現(xiàn)一個平臺。第二步失重在640℃后，推斷為硅鎢酸骨架快速分解直至結構坍塌。表明試驗產(chǎn)物可能是四氫小檗堿與硅鎢酸形成的新化合物。

圖4　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)熱重曲線Fig.4　TGA curve of pharmaceutical cocrystal of (HTHB)4·(SiW12O40)

2.6抗腫瘤活性分析

四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）抗腫瘤試驗抑制率對比結果見圖5。

由圖5可知，硅鎢酸在15 μmol·L-1濃度下未表現(xiàn)對人肝癌HepG2細胞抑制活性，隨藥物濃度增加，硅鎢酸腫瘤抑制率增加。四氫小檗堿和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）對人肝癌HepG2細胞株抑制率也隨藥物濃度增加而增加。同時藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）對人肝癌HepG2細胞株展現(xiàn)良好抗腫瘤活性，且在相同藥物濃度下，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性明顯優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。

圖5　抗腫瘤試驗抑制率對比Fig.5　Comparison of inhibition ratios of antitumor activities

3　討　論

朱玉俊指出，溶劑熱法在水熱法基礎上發(fā)展而成，在有機溶劑或非水溶劑密閉體系中，一定溫度和壓力作用下促進混合物合成[16]。王淼研究顯示，影響溶劑熱法反應因素有溶液pH、反應物物質(zhì)的量、溶劑極性、晶化時間、晶化溫度及模板劑和礦化劑使用等[17]。經(jīng)前期試驗探索及理論分析，該試驗合成過程主要影響因素為溶液pH和反應物物質(zhì)的量。當pH<1.5時，四氫小檗堿分子可能會質(zhì)子化結構不穩(wěn)定；當pH>1.5時，硅鎢酸離子可能會分解改變反應物物質(zhì)的量。當四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比>1時，四氫小檗堿可能會爭奪硅鎢酸離子表面結合位點，無法形成穩(wěn)定分子間相互作用力；當四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比<1時，硅鎢酸離子表面結合位點可能無法達到飽和，難以形成穩(wěn)定氫鍵。因此，當溶液pH為1.5且反應物物質(zhì)的量比為1 ? 1時（B4組），硅鎢酸離子和四氫小檗堿恰好可形成數(shù)目合適且方向穩(wěn)定分子間氫鍵，保證反應物自身結構穩(wěn)定生成試驗產(chǎn)物單晶體。

結構分析發(fā)現(xiàn)，四氫小檗堿分子結構中含氮飽和六元環(huán)的σ鍵可繞鍵軸旋轉，形成多種構型；另一方面，四氫小檗堿分子表面有多種質(zhì)子氫，如芳環(huán)質(zhì)子及飽和烴質(zhì)子等，是良好的質(zhì)子氫供體。此外，[SiW12O40]4-具有較大體積（平均直徑為10.372 ?）且表面分布有大量電負性氧原子，是優(yōu)良氫質(zhì)子受體。因此，[SiW12O40]4-與四種構型的四氫小檗堿分子通過氫鍵等分子間作用力形成三維超分子結構。

四氫小檗堿分子通過氫鍵等分子間作用力與表面電荷非定域硅鎢酸離子形成藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）后，四氫小檗堿分子表面電荷分布狀態(tài)發(fā)生改變，改變四氫小檗堿活性位點或活性基團表面電荷分布狀態(tài)，使藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性增強，但相關機理待于后續(xù)深入研究。

4　結論

本文采用溶劑熱法探索合成四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）。當溶液pH為1.5且四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比為1 ?1時，反應釜內(nèi)出現(xiàn)紅棕色目標單晶體。并通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法對目標單晶體結構表征。SRB法體外抗腫瘤活性試驗結果表明，該化合物對人肝癌HepG2細胞顯示較明顯抑制活性，在相同藥物濃度下藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性明顯優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。研究可為促進四氫小檗堿臨床藥用提供新思路。

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Study on synthesis,characterization and antitumor activity of pharma?ceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

ZHANG Yunan1,ZHANG Dajun1,ZHANGYu1,YIN Hemei1,LIU Lixin1,ZHANG Xiangyu1,FENG Yanru1,SHA Jingquan1,ZHANG Yunjie1,WANG Chaoxing1,SHEN Yu1,KUANG Haixue2(1.Institute of Pharmacy in Heilongjiang Province,Jiamusi University,Jiamusi Heilongjiang 154007,China;2.Key Laboratory of Chinese Materia Medica,Ministry of Education,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

A new pharmaceutical cocrystal of the tetrahydroberberine(THB)with the silicotungstic acid,(HTHB)4·(SiW12O40),had been explored and synthesized by solvothermal method,and its structure had been characterized by X-ray single-crystal diffraction,IR,XRPD and TGA.X-ray singlecrystal diffraction analysis revealed it belonged to the tetragonal system,space group P4/n,witha= 23.7874(15)?,b=17.2595(16)?,c=23.7874(15)?,V=9 766.1(13)?3,F(000)=7 496,Z=4.Additionally,in vitroexperi-mental study of the antitumor activity of the title compound had been investigated.The results demonstrated that the title compound exhibited more remarkable activity than parent compounds against human hepatoma HepG2 cells at the same concentration.

tetrahydroberberine;silicotungstic acid;pharmaceutical cocrystal;antitumor activity

R284

A

1005-9369（2016）08-0075-07

2016-05-26

中國博士后科學基金資助項目（2014M561382）；佳木斯大學青年基金項目（Lq2012-49）

張羽男（1979-），男，副教授，博士，碩士生導師，研究方向為天然藥物共晶制備。E-mail:zhangyunan79@163.com