許　娟

(廣東東陽光藥業(yè)有限公司，廣東東莞 523000)

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新型嵌段共聚物的合成及其作為藥物載體的應(yīng)用研究

許娟

(廣東東陽光藥業(yè)有限公司，廣東東莞 523000)

通過調(diào)控嵌段共聚物的嵌段組成可實現(xiàn)水-油兩親，并可在水相中形成的穩(wěn)定的膠束，從而為難溶性藥物的負載提供了可能。該研究合成一種新型的兩嵌段的聚丙烯酸異丁酯-b-聚甲基丙烯酸嗎啉乙酯共聚物PMAQ-b-PMEMA。并對兩親性嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA膠束的物理性能和對紫杉醇的負載能力進行了研究。研究結(jié)果表明，PMAQ-b-PMEMA膠束穩(wěn)定性良好，負載紫杉醇能力較強，是一種優(yōu)良的難溶藥物載體。

膠束，嵌段共聚物，紫杉醇

紫杉醇是目前臨床上用于治療卵巢癌和乳腺癌的主要抗癌藥物。紫杉醇一般通過靜脈注射給藥，但紫杉醇在水中溶解度較低，只有1μg/mL，必須采取措施進行增溶。

兩親性嵌段共聚物在水溶液中可形成球形的膠束。膠束內(nèi)核由疏水性嵌段構(gòu)成，膠束外殼由親水性嵌段構(gòu)成。紫杉醇可通過物理包埋作用，進入膠束內(nèi)核，從而增加溶解度。另外，膠束的粒徑比較小，一般在200nm以下，這使之不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織吞噬，從而在血液中更穩(wěn)定[1]。

聚甲基丙烯酸嗎啉乙酯(PMEMA)是一個弱多堿，在很寬的pH 范圍內(nèi)都是可溶的，并且有逆溫的溶解行為，這在難溶藥物輸送體系中有很大的應(yīng)用潛力。聚丙烯酸異丁酯是一種可生物降解聚合物材料[2]。

本文通過經(jīng)典的RAFT方法，合成了一種新型的兩親性嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA，并對其膠束穩(wěn)定性和負載紫杉醇性能進行了研究。

1　實驗部分

向干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，加入0.78g單體MAQ和0.34mL鏈轉(zhuǎn)移劑BTBA和0.02g引發(fā)劑AIBN和50mL二氧六環(huán)，以鼓泡的方式通入氮氣 30min，升高到80℃并恒溫攪拌反應(yīng)36h，冰水浴終止反應(yīng)，以水為沉降劑重復(fù)沉降3次，得到黃色固體粉末，60℃真空干燥，得到PMAQ-CTA。

向另一干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，加入0.5g PMAQ-CTA大分子鏈轉(zhuǎn)移劑和1.0mL MEMA 單體和0.01g引發(fā)劑AIBN和15mL二氧六環(huán)中，室溫攪拌30min，以鼓泡的方式通入氮氣 30min，升高到80℃并恒溫攪拌反應(yīng)36h，將聚合管放入冰水浴中終止反應(yīng)，以石油醚為沉降劑重復(fù)沉降3次，得到淡黃色固體粉末，真空干燥，即為目標共聚物，其合成路線見圖1。

圖1　PMAQ-b-PMEMA合成路線圖

2　結(jié)果與討論

2.1嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA的結(jié)構(gòu)表征

利用1H-NMR(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)測定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，測試結(jié)果表明，成功合成了目標產(chǎn)物。利用GPC(THF為流動相)對嵌段共聚物進行分子量表征。表征結(jié)果表明，嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA的重均分子量為Mw=15000～18000。

2.2臨界膠束濃度測定

采用芘熒光光譜法測定產(chǎn)物的臨界膠束濃度，通過檢測芘分子在335 nm和333 nm處的吸光度值計算產(chǎn)物的臨界膠束濃度[3]。每一樣品重復(fù)檢測五次。測試結(jié)果表明，臨界膠束濃度為7.20μg/mL，具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。

2.3載藥能力測試

嵌段共聚物膠束的載藥能力測試方法如下：稱取適量的嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA與原料藥紫杉醇溶于四氫呋喃溶液中，其中PMAQ-b-PMEMA與紫杉醇的質(zhì)量比為10∶1，室溫攪拌30min，然后加熱至65℃攪拌，蒸發(fā)四氫呋喃，獲得載藥膠束溶液，以8000r/min速度離心30min，再通過濾膜濾除未負載的原料藥紫杉醇，進一步冷凍干燥，獲得載藥樣品。取一定量的載藥樣品溶于50mL 95%的乙醇溶液，超聲20min使藥物溶出，提取液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾后，在318nm處檢測其紫外吸收值。測試結(jié)構(gòu)表明，室溫下，嵌段共聚物的載藥量為質(zhì)量分數(shù)(9.5± 0.5)%。

3　結(jié)論

針對紫杉醇溶解度低的難題，本文通過經(jīng)典的RAFT方法制備了一種新型的嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA，PMAQ-b-PMEMA可以在水溶液中形成穩(wěn)定的膠束。PMAQ-b-PMEMA膠束最高可以負載10.0%的紫杉醇，是一種良好的增溶載體。

[1] Barreiro I R，Bromberg L，Temenko M. Solubilization and stabilization of camptothecin in micellar solutions of pluronic-g-poly(acrylic acid) copolymers [J]. J. Cont. Rel.，2014，97(3)：537-549.

[2] Shuai X T，Ai H. Micellar carriers based on blok copolymer of poly(N-isopropylacrylamide) and ethyl tryptophan as side groups：preparation，in vitro and in vivo evaluation [J]. J. Cont. Rel.，2006，116(3)：322-329.

[3] Chiappetta D，Sosnik A. Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) block copolymer micelles as drug delivery agents：improved hydrosolubility，stability and bioavailability of drugs [J]. Eur. J. Pharm. Biopharm.，2014，66(2)：303-307.

Study on Synthesis of Novel Block Copolymers and Their Application as Drug Carriers

XU Juan

(Guangdong HEC Pharm Co. Ltd.，Dongguan 523000，Guangdong，China)

The formation of water oil two amphiphilic block copolymer can be realized，and the stable micelle can be formed in the aqueous phase，thereby providing the possibility for the loading of the insoluble drug. In this paper，a new two amphiphilic block copolymer PMAQ-b-PMEMA was synthesized. The physical properties of the block copolymer PMAQ-b-PMEMA micelles and the loading capacity of paclitaxel were studied. The results showed that PMAQ-b-PMEMA has good stability and strong ability of paclitaxel loading，and is an excellent drug carrier for drug delivery.

micelle，block copolymer，paclitaxel

O 631