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(Department of Ultrasound, Shengjing Hospital ofChina Medical University, Shenyang 110004, China)

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Strain ultrasound elastography predicting pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients

MAYan,LIJing,RENWeidong*,DENGLijun

(DepartmentofUltrasound,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

ObjectiveTo evaluate the predictive diagnostic performance of strain ultrasound elastography (SUE) in pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. MethodsSixty breast cancer patients were consecutively included. The strain ratio and strain score was assessed by SUE before biopsy. Pathologic response was evaluated according to Miller-Panye grading system, and immunohistochemical analysis was recorded.Logisticregression analysis was performed to explicit the independent risk factors of pCR. The ROC curve and the area under the ROC (AUC) were calculated,Ztest was used to compare the differences between AUCs. ResultsHigh strain score was the independent risk factor for pCR. The predictive value of the strain ratio was the best among all variables, the AUC was 0.92±0.03. The difference of AUC between Ki-67 (0.60±0.08) and strain ratio was significant (P<0.01); but the difference between strain ratio and strain score (0.89±0.05) had no significant (P=0.36). ConclusionThe stiffness evaluated by SUE is variable for predicting the pCR to NAC, SUE plays an important role in individualized treatment of breast cancer.

Breast neoplasms; Elasticity imaging techniques; Neoadjuvant chemotherapy; Ultrasonography

乳腺癌是威脅女性身體健康的惡性疾病之一。新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要組成部分，目的在于對(duì)一些局部晚期乳腺癌患者采用全身治療，使腫瘤體積縮小、分期降低，從而使不可手術(shù)的乳腺癌患者重新獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，使不適合保乳手術(shù)的患者獲得可以保乳治療的機(jī)會(huì)。乳腺癌新輔助治療包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)、新輔助內(nèi)分泌治療和靶向治療，以NAC應(yīng)用最為廣泛[1]。

近年來(lái)，應(yīng)變力超聲彈性成像 (strain ultrasound elastography, SUE)技術(shù)通過(guò)評(píng)估組織的變形能力反映組織的硬度，從而判斷病灶的良惡性，與傳統(tǒng)的B型超聲相比顯示出其獨(dú)特的優(yōu)越性。在NAC治療前，利用SUE預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的病理反應(yīng)性，有利于盡早發(fā)現(xiàn)對(duì)化療抵抗的腫瘤，并及時(shí)調(diào)整更換治療方案，合理安排手術(shù)時(shí)機(jī)，以減少不必要的治療及化療藥物的毒副反應(yīng)[1-3]。本研究旨在探討SUE在早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效中的價(jià)值。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月—2015年12月于我院乳腺外科接受NAC并最終手術(shù)的女性乳腺癌患者60例，年齡27～66歲，平均(46.9±10.2)歲，腫瘤最大徑1.0～10.0 cm，平均(4.17±1.82)cm?；颊呔鶠榕R床分期Ⅱ～Ⅲ期高級(jí)別乳腺癌，其中42例腫瘤較大或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，18例擬行保乳手術(shù)治療，均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者NAC治療前均經(jīng)超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢證實(shí)為乳腺癌，且未接受其他治療。

所有患者均行6個(gè)周期NAC后進(jìn)行手術(shù)治療。采用TEC化療方案，為多西他賽(75 mg/m2)、表柔比星(75 mg/m2)、環(huán)磷酰胺(500 mg/m2)；熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測(cè)示人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陽(yáng)性的患者中6例同時(shí)給予靶向藥物赫賽汀治療，首次8 mg/kg體質(zhì)量，之后6 mg/kg體質(zhì)量。以21天作為1個(gè)周期，均持續(xù)進(jìn)行6個(gè)周期后21天內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2儀器與方法采用Hitachi HV 900超聲診斷儀，探頭頻率6～13 MHz。在腫物穿刺活檢前，行常規(guī)超聲及SUE檢查。首先行常規(guī)放射狀超聲掃查，觀察腫瘤的形態(tài)、縱橫比、邊界、回聲、周圍組織及血流等特點(diǎn)，記錄腫瘤的最大徑。然后啟動(dòng)SUE，ROI≥病灶大小的2倍，深度為緊鄰皮膚的皮下脂肪層到肌層。實(shí)時(shí)調(diào)整探頭角度，保證探頭與皮膚垂直，且皮膚表面無(wú)明顯變形。對(duì)病灶區(qū)進(jìn)行輕微振動(dòng)，使壓放頻率為3～4。待圖像穩(wěn)定后存儲(chǔ)，測(cè)量病灶與軸位脂肪組織的彈性應(yīng)變率比值(strain ratio, SR)。檢查過(guò)程中，對(duì)同一腫物至少評(píng)估兩個(gè)相互垂直切面的彈性，計(jì)算平均值，并記錄。

采用5分法對(duì)SUE圖像進(jìn)行彈性評(píng)分：1分為腫瘤全部發(fā)生變形，圖像顯示為綠色；2分為腫瘤大部分發(fā)生變形，但仍有小部分未變形，圖像顯示為綠色和藍(lán)色，并以綠色為主；3分為腫瘤邊界發(fā)生變形，中心未變形，圖像顯示病灶中心為藍(lán)色，周邊為綠色；4分為腫瘤全部無(wú)變形，圖像顯示病灶整體為藍(lán)色；5分為腫瘤全部和周邊組織都無(wú)變形，圖像顯示病灶和周邊組織為藍(lán)色。1～3分認(rèn)為是低彈性評(píng)分；4～5分認(rèn)為是高彈性評(píng)分。

以上超聲檢查由1名具有5年以上乳腺?gòu)椥猿曉\斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。

1.3病理評(píng)價(jià)對(duì)穿刺活檢的乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progestrone receptor, PR)、HER2以及Ki-67免疫組化檢測(cè)。于400倍光鏡下隨機(jī)觀察10個(gè)視野，將陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)所占細(xì)胞比例的平均值作為陽(yáng)性細(xì)胞百分比，ER、PR癌細(xì)胞核陽(yáng)性細(xì)胞>1%則認(rèn)為陽(yáng)性；Ki-67>14%認(rèn)為Ki-67高表達(dá)；經(jīng)HER2按陽(yáng)性率情況分為0～3級(jí)，其中≤1級(jí)認(rèn)為HER2陰性，≥2級(jí)則進(jìn)行FISH檢測(cè)，如提示擴(kuò)增，則為陽(yáng)性，反之仍為陰性。依據(jù)2013年乳腺癌St Gallen專家共識(shí)[4]，所有標(biāo)本被分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER2和三陰型4種分子亞型。

術(shù)后對(duì)NAC病理反應(yīng)性進(jìn)行判斷，參照Miller-Panye分級(jí)法：1級(jí)，浸潤(rùn)癌細(xì)胞基本無(wú)改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變，癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級(jí)，浸潤(rùn)癌細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細(xì)胞減少<30%；3級(jí)，浸潤(rùn)癌細(xì)胞減少30%～90%；4級(jí)，浸潤(rùn)癌細(xì)胞顯著減少>90%，僅殘存散在的小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞；5級(jí)，原腫瘤瘤床部位已無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌，即病理完全緩解(pathological complete regress, pCR)。1～4級(jí)為非pCR，5級(jí)為pCR。病理評(píng)估由1名具有10年乳腺疾病病理診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。

2　結(jié)果

60例患者均為乳腺浸潤(rùn)性癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌54例，浸潤(rùn)性小葉癌6例。

根據(jù)Miller-Panye分級(jí)，60例乳腺癌NAC后手術(shù)病理結(jié)果為1級(jí)9例，2級(jí)18例，3級(jí)11例，4級(jí)6例，5級(jí)16例。非pCR44例，pCR16例。

將可能影響pCR結(jié)局的變量進(jìn)行單因素分析，提示彈性評(píng)分、SR、高彈性評(píng)分(4～5分)、Ki-67高表達(dá)(>14%)，在pCR和非pCR間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。經(jīng)多元Logistic回歸分析，只有高彈性評(píng)分是pCR的獨(dú)立影響因素(OR=0.04，95%CI 0～0.37，回歸系數(shù)=-3.35，P<0.01)。pCR(Miller-Panye分級(jí)5級(jí))的SUE圖像見(jiàn)圖1。

以pCR為金標(biāo)準(zhǔn)，將彈性評(píng)分、SR、Ki-67指數(shù)作為變量繪制ROC曲線，SR的AUC最大，為0.92±0.03，95%CI 0.83～0.98；彈性評(píng)分的AUC為0.89±0.05，95%CI 0.78～0.96；Ki-67指數(shù)的AUC為0.60±0.08，95%CI 0.47～0.73(圖2)；彈性評(píng)分、SR與Ki-67指數(shù)的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，SR與彈性評(píng)分的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36)；SR的最佳診斷界點(diǎn)為8.7，敏感度為100%，特異度為75%，彈性評(píng)分的最佳診斷界點(diǎn)為3分，敏感度為88%，特異度為75%。

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌高彈性評(píng)分是NAC后pCR結(jié)局的獨(dú)立影響因素，通過(guò)評(píng)估乳腺癌的SR及彈性評(píng)分，SUE可對(duì)NAC后病理pCR結(jié)局進(jìn)行有效地預(yù)測(cè)，且診斷效能明顯高于Ki-67指數(shù)等免疫組化指標(biāo)。

圖1　患者，46歲，穿刺活檢證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌　NAC前SUE的彈性評(píng)分2分，SR為2.09，NAC后Miller-Panye分級(jí)為5級(jí)

圖2　彈性評(píng)分、SR和Ki-67指數(shù)預(yù)測(cè)NAC后PCR的ROC曲線

早期預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)化療的敏感性，有助于評(píng)價(jià)化療療效、調(diào)整后續(xù)治療策略。目前，影像學(xué)方法、免疫組化標(biāo)志物、基因檢測(cè)均已應(yīng)用于乳腺癌NAC的評(píng)估及預(yù)測(cè)。臨床常用的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)方法包括超聲及MRI以早期預(yù)測(cè)NAC反應(yīng)性，但均存在一定的局限性：常規(guī)MRI主要通過(guò)乳腺腫瘤的大小、腫瘤增強(qiáng)效應(yīng)、表觀彌散系數(shù)、波譜及癌周間質(zhì)增強(qiáng)效應(yīng)評(píng)估乳腺癌惡性程度及NAC反應(yīng)性[5-6]；常規(guī)B型超聲僅僅從病灶形態(tài)、大小、回聲等方面評(píng)估乳腺癌NAC中的生物效應(yīng)，預(yù)測(cè)評(píng)估能力明顯低于MRI[6]。而最近的研究[7]認(rèn)為超聲彈性檢測(cè)對(duì)NAC后乳腺殘位癌評(píng)估效能較好，提示SUE等彈性成像在乳腺癌NAC的反應(yīng)性監(jiān)測(cè)，早期評(píng)估中也具有重要作用。

乳腺癌的進(jìn)展侵襲不僅僅是單一癌細(xì)胞自我增殖生長(zhǎng)，也是癌細(xì)胞與細(xì)胞外微環(huán)境間的生物性“對(duì)話” (cross-talk)相互作用過(guò)程。在細(xì)胞外微環(huán)境中，間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)起重要的作用。癌細(xì)胞外組成在NAC反應(yīng)性中也有不可替代的作用。離體研究[8]表明，較高的基質(zhì)硬度增加潛在的化療抵抗風(fēng)險(xiǎn)。Zustiak等[9]對(duì)MDA-MB-231和MCF-7多個(gè)乳腺癌細(xì)胞系測(cè)試，發(fā)現(xiàn)硬質(zhì)培養(yǎng)環(huán)境可降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，而癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗可能與PI3K和JNK信號(hào)通路激活有關(guān)[10]。間質(zhì)的成纖維細(xì)胞特征基因組對(duì)NAC反應(yīng)性也有預(yù)測(cè)作用[11]。總之，癌細(xì)胞基質(zhì)構(gòu)成異?？稍黾覰AC抵抗風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，通過(guò)SUE硬度評(píng)估對(duì)pCR預(yù)測(cè)效能較好，與既往研究[8]結(jié)果相一致。但癌細(xì)胞增殖的標(biāo)志物與彈性成像是否可相互補(bǔ)充，進(jìn)而提高NAC病理反應(yīng)性的預(yù)測(cè)效能，還需進(jìn)一步研究。

在某些病理或分子亞型中，SUE的預(yù)測(cè)效能是否存在差異尚不得知。本研究中，小葉癌、Luminal A、三陰及HER2亞型的患者數(shù)較少，不足以按照病理分型的亞組分析。剪切波彈性成像、聲輻射力脈沖成像等其他超聲彈性技術(shù)是否同樣適用于本研究結(jié)論有待進(jìn)一步探討。乳腺癌本身存在異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)部的硬度也不完全均勻一致，應(yīng)變力彈性成像對(duì)腫瘤的硬度評(píng)估存在一定的缺陷；目前有研究[12]認(rèn)為三維剪切波彈性成像可更加真實(shí)地反映組織的總體彈性及硬度分布情況，尚不明確其是否可更好地預(yù)測(cè)NAC反應(yīng)性。有研究[13]通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像證實(shí)，NAC前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是pCR及病理抵抗的重要因素，而超聲無(wú)法對(duì)所有NAC前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及硬度進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估[14]，而穿刺活檢不能確定所有陽(yáng)性淋巴結(jié)，可能存在病灶遺漏。因此，明確乳腺癌的硬度是否與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，SUE對(duì)pCR的預(yù)測(cè)作用是否同樣適用于包含淋巴結(jié)情況的NAC病理評(píng)分系統(tǒng)還有待進(jìn)一步研究。

總之，本研究提示通過(guò)SUE評(píng)估腫瘤硬度在乳腺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療中有重要的地位。

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中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院院內(nèi)課題(MD63)。

馬燕(1983—)，女，遼寧沈陽(yáng)人，在讀博士，講師，主治醫(yī)師。研究方向：乳腺及淺表小器官疾病的超聲診斷。

任衛(wèi)東，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，110004。E-mail： renwd01@163.com

2016-03-11

2016-05-19

10.13929/j.1672-8475.2016.07.007

應(yīng)變力超聲彈性成像預(yù)測(cè)乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解

馬燕，李晶，任衛(wèi)東*，鄧力軍

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽(yáng)110004)

目的評(píng)估應(yīng)變力超聲彈性成像(SUE)技術(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌患者新輔助化療(NAC)后病理完全緩解(pCR)的效能。方法 收集乳腺癌患者60例，采用SUE評(píng)估NAC前腫瘤的彈性評(píng)分和彈性應(yīng)變率比值，記錄腫瘤穿刺活檢的免疫組化結(jié)果，術(shù)后病理參照Miller-Panye分級(jí)法評(píng)估病理反應(yīng)性，采用Logistic回歸分析獲得影響NAC后pCR的獨(dú)立影響因素。繪制不同指標(biāo)預(yù)測(cè)pCR結(jié)局的ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積(AUC)，Z檢驗(yàn)比較不同指標(biāo)的AUC。結(jié)果 高彈性評(píng)分是pCR的獨(dú)立影響因素。彈性應(yīng)變率比值的預(yù)測(cè)效能最佳，AUC為0.92±0.03，且與Ki-67(0.60±0.08)的AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而彈性應(yīng)變率比值與彈性評(píng)分(0.89±0.05)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36)。結(jié)論 SUE評(píng)估乳腺癌硬度可預(yù)測(cè)NAC后pCR結(jié)局，在乳腺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療中有重要作用。

乳腺腫瘤；彈性成像技術(shù)；新輔助化療；超聲檢查

R737.9; R445.1

A

1672-8475(2016)07-0416-05

E-mail： horsebird@163.com