戴　南，陳　鵬，曾　勇，熊　鵬*，劉　芳，李　明，郅晉升，儲　睿，節(jié)會錦

(1. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，云南　昆明　650031；2. 蘇州市廣濟醫(yī)院，江蘇　蘇州　215008*通信作者：熊　鵬，E-mail：xp6945399@163.com)

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以陽性、陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者血清蛋白因子水平與PANSS評分的相關(guān)性

戴南1，陳鵬2，曾勇1，熊鵬1*，劉芳1，李明1，郅晉升1，儲睿1，節(jié)會錦1

(1. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，云南昆明650031；2. 蘇州市廣濟醫(yī)院，江蘇蘇州215008*通信作者：熊鵬，E-mail：xp6945399@163.com)

目的探討以陽性、陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者血清白細胞介素-6(IL-6)、鈣結(jié)合蛋白S100β(S100β)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)三種蛋白因子的濃度水平差異以及與其陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分中陽性癥狀、陰性癥狀、認知、興奮及抑郁情緒評分之間的相關(guān)性。方法以2014年1月-2015年11月于昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院精神科門診及住院的首發(fā)精神分裂癥患者為患者組，選取同期來自本院體檢中心的健康體檢者為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(ELISA)測定44例以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者(陽性組)、38例以陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂患者(陰性組)和78名健康對照者(對照組)血清中蛋白因子IL-6、S100β、NT-3的濃度，通過PANSS對患者組和對照組的陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能、興奮癥狀及抑郁情緒進行定量評估。結(jié)果①三組血清IL-6濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=31.34，P<0.01)，兩兩比較，對照組IL-6濃度低于陽性組和陰性組，陽性組低于陰性組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；②三組S100β濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=9.19，P<0.05)，兩兩比較，陽性組、陰性組的S100β濃度均高于對照組(P均<0.05)，兩患者組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；③三組NT-3濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=10.45，P<0.05)，兩兩比較，陽性組、陰性組NT-3濃度均低于對照組(P均<0.05)，兩患者組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。陽性組血清NT-3濃度與興奮評分呈正相關(guān)(r=0.38，P<0.05)。結(jié)論以陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者的神經(jīng)炎癥反應(yīng)較以陽性癥狀為主的患者更強烈，以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者的異常興奮可能與其細胞營養(yǎng)不足有關(guān)，以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥的病理機制可能與以陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥不盡相同。

精神分裂癥；血清蛋白因子；認知功能；興奮癥狀；抑郁情緒

精神分裂癥(Schizophrenia)是一組復(fù)雜多變的臨床綜合征，可存在陽性、陰性癥狀[1]，認知功能下降[2-3]，情緒異常[4]，異常興奮[5-6]等表現(xiàn)。但目前尚缺乏與精神分裂癥診斷、病理機制等相關(guān)的客觀生物學指標，已有研究證實精神分裂癥患者的大腦膠質(zhì)細胞活動存在異常[7-8]，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞的異常與神經(jīng)免疫[9-10]、神經(jīng)營養(yǎng)[10]以及神經(jīng)損傷[11]等方面有關(guān)。Wallwork等[12]對陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的深入探索，將PANSS評分劃分為陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能、興奮癥狀及抑郁情緒五大方面。本研究從神經(jīng)免疫、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)損傷三方面各選擇一種蛋白因子進行定量分析，分別為白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3，NT-3)與鈣結(jié)合蛋白S100β(S100 calcium-binding protein β，S100β)。應(yīng)用PANSS評分對被測者的陽性癥狀、陰性癥狀、認知功能、興奮癥狀及抑郁情緒進行評估[6,12-13]，探索首發(fā)精神分裂癥患者血清中上述蛋白因子濃度與陽性癥狀、陰性癥狀、認知、興奮及抑郁情緒之間的相關(guān)性。尋找與精神分裂癥診斷、病理及預(yù)后評估相關(guān)的客觀指標，為精神分裂癥的診斷治療提供客觀依據(jù)[14]。

1　對象與方法

1.1對象

將昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院精神科2014年1月-2015年11月門診及住院就診的精神分裂癥患者作為患者組。納入標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥的診斷標準；②14～45歲，性別不限；③首次發(fā)病，入組前未服用過抗精神病藥物；④入組時PANSS總評分≥60分；⑤入組前無電休克治療史；⑥小學及以上受教育程度，能配合檢查，依從性好。排除標準：①有內(nèi)分泌、免疫或其他代謝障礙等系統(tǒng)性疾病患者；②有癲癇、精神發(fā)育遲滯、腦炎等腦器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；③有藥物或精神活性物質(zhì)濫用史者；④有明顯的自殺、危害自身或他人風險者。符合入組標準且不符合排除標準共82例。將患者分為以陽性癥狀為主的陽性組和以陰性癥狀為主的陰性組。陽性組入組標準：①PANSS總評分≥70分；②PANSS中的P1(妄)想、P3(幻覺行為)、P6(猜疑/被害)、G9(不尋常思維內(nèi)容)4個條目中至少2項的單項評分>4分(中度)[15]。陰性組入組標準：①PANSS中與陰性癥狀和瓦解思維/認知相關(guān)的14個條目(P2、N1～N6、G5、G7、G10、G11、G13、G15、G16)總評分>40分；②與陽性癥狀相關(guān)的8個條目(P1、P3、P5、P6、N7、G1、G9、G12)總評分<22分，并且P1、P3、P6、G9這4個條目評分>4分的不超過2項，4個條目評分均≤5分[16]。PANSS評分中P1、P3、P5、G9項為陽性癥狀相關(guān)評分，N1、N2、N3、N4、N6、G7項為陰性癥狀相關(guān)評分，P2、N5、G11項為認知相關(guān)評分，P4、P7、G8、G14項為興奮癥狀相關(guān)評分，G2、G3、G6項為抑郁情緒相關(guān)評分[1]。根據(jù)上述分組標準，陽性組納入44例，陰性組納入38例。選取同期來自本院體檢中心的健康體檢者為對照組。入組標準：現(xiàn)未患精神疾病，無精神疾病史及家族史；排除標準與患者組相同。對照組共78例。本研究通過昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查，所有被測者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清蛋白因子濃度檢測

患者于入組當日或次日清晨，空腹時間≥10 h，抽取空腹肘靜脈血5 mL置于非抗凝管，血樣靜置后以3 000 r/min離心10 min，取血清分裝，置于-80 ℃儲存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，用美國Merck Millipore公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑對NT-3、IL-6和S100β三種血清蛋白因子進行濃度檢測，每份血清都進行雙份檢驗，取兩次檢測的平均值。對照組入組時采血，血液的檢測方法同患者組。

1.2.2PANSS評分

PANSS由7項陽性癥狀、7項陰性癥狀以及16項一般精神病理癥狀組成，每個項目采用7級評分法：1分為無癥狀，2分為很輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重度。本研究采用PANSS中的項目P1、P3、P5、G9評估陽性癥狀，N1、N2、N3、N4、N6、G7評估陰性癥狀，P2、N5、G11項評估認知功能，P4、P7、G8、G14評估興奮狀態(tài)，G2、G3、G6評估抑郁情緒[12]，應(yīng)用上述方法評估中國地區(qū)精神分裂癥患者的認知、興奮及情感的有效性和可靠性均已得到驗證[13,17]。PANSS評定由兩名精神醫(yī)學專業(yè)研究生完成，在進行測查前施測者經(jīng)過系統(tǒng)的為期1周的一致性培訓(xùn)。

1.3統(tǒng)計方法

2結(jié)果

2.1陽性組、陰性組及對照組的社會人口學資料及PANSS評分比較

陽性組中，男性26例，女性18例。陰性組中，男性22例，女性16例。對照組中，男性40人，女性38人。陽性組、陰性組和對照組的吸煙人數(shù)分別為7、5、10人。陽性組、陰性組和對照組三組間的性別(χ2=0.86，P=0.65)、年齡(F=0.93，P=0.40)、BMI指數(shù)(F=0.14，P=0.87)、受教育年限(F=0.33，P=0.72)和吸煙人數(shù)(χ2=0.24，P=0.89)差異均無統(tǒng)計學意義。陽性組的病程較陰性組短，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.43，P<0.05)。三組的陽性癥狀評分(χ2=122.61，P<0.01)，陰性癥狀評分(χ2=124.16，P<0.01)，認知評分(χ2=112.44，P<0.01)，興奮評分(χ2=99.26，P<0.01)，抑郁情緒評分(χ2=59.11，P<0.01)，PANSS總評分(χ2=120.58，P<0.01)差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩分析顯示，陽性組和陰性組的PANSS總評分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、認知評分、興奮評分和抑郁情緒評分均高于對照組，陽性組的陽性癥狀評分高于陰性組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，而PANSS總評分、陰性癥狀評分、認知評分、興奮評分和抑郁情緒評分在兩患者組間差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1　三組的社會人口學資料及PANSS評分比較±s)

注：與陰性組比較，Mann-Whitney U檢驗，aP<0.05；與對照組比較，Kruskal-Wallis檢驗，bP<0.05；與陰性組比較，Kruskal-Wallis檢驗，cP<0.05

2.2三組蛋白因子血清濃度水平

三組血清IL-6濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=31.34，P<0.01)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，對照組IL-6濃度低于陽性組和陰性組，陰性組高于陽性組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；三組S100β濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=9.19，P<0.05)，兩兩比較，對照組低于陽性組和陰性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩患者組間S100β濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組NT-3濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=10.45，P<0.05)，兩兩比較，對照組高于陽性組和陰性組，兩患者組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　三組血清蛋白因子水平比較±s,ng/L)

注：與對照組比較，經(jīng)LSD檢驗，aP<0.05；與陰性組比較，經(jīng)LSD檢驗，bP<0.05

2.3三種血清蛋白因子與PANSS評分的相關(guān)分析

陽性組中血清NT-3濃度與其興奮評分散點圖顯示兩者有線性趨勢，見圖1。進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)(r=0.38，P<0.05)，與其他評分未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學相關(guān)；S100β和IL-6濃度與上述各項評分均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學相關(guān)。陰性組和對照組中的NT-3、S100β和IL-6濃度與其上述各評分均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學相關(guān)。見表3。

圖1　血清NT-3濃度水平與興奮評分散點圖

組 別血清蛋白因子(ng/L)相關(guān)系數(shù)(r)認知評分興奮評分抑郁情緒評分陽性癥狀評分陰性癥狀評分總評分陽性組IL-6-0.040.210.180.030.110.13(n=44)S100β-0.130.180.090.160.050.13NT-30.140.38a0.300.080.140.27陰性組IL-6-0.21-0.30-0.25-0.26-0.020.02(n=38)S100β0.25-0.120.03-0.080.15-0.12NT-3-0.05-0.10-0.15-0.230.170.05對照組IL-60.030.090.170.17-0.020.17(n=78)S100β0.12-0.090.090.18-0.040.17NT-3-0.050.130.08-0.170.020.10

注：aP<0.05

3　討　　論

本實驗將研究對象分為陽性組、陰性組及健康對照組，從神經(jīng)免疫、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)損傷三方面各選取一種具有代表性的蛋白因子進行檢測。發(fā)現(xiàn)兩患者組血清S100β、IL-6濃度水平高于對照組，兩患者組血清NT-3濃度低于對照組，與既往多個研究結(jié)果一致[15-16,18]。進一步分析發(fā)現(xiàn)，陽性組血清IL-6濃度水平低于陰性組。提示首發(fā)精神分裂癥患者已經(jīng)存在中樞神經(jīng)免疫異?；钴S，神經(jīng)營養(yǎng)不足以及神經(jīng)細胞損傷表現(xiàn)，而陰性組患者較陽性組患者的神經(jīng)免疫激活程度更高，這可以部分解釋臨床上精神分裂癥患者陰性癥狀很難在短期明顯改善和預(yù)后不佳的現(xiàn)象。三組認知評分、興奮評分及抑郁情緒評分比較，陽性組和陰性組的認知、興奮和抑郁情緒評分均高于對照組，而陽性組和陰性組之間此三項評分差異無統(tǒng)計學意義，可推測精神分裂癥患者在疾病早期存在認知功能損害，興奮異常以及情感障礙，同時以陽性癥狀為主和以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者在疾病早期此三方面的損害程度相當，與既往研究結(jié)論一致[2-6]。三種蛋白因子與陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、認知評分，興奮評分及抑郁情緒評分的相關(guān)分析顯示，陽性組中首發(fā)精神分裂癥患者的外周血清NT-3濃度與其興奮評分呈正相關(guān)(r=0.38，P<0.05)，NT-3的生理作用與抑制性神經(jīng)元γ-氨基丁酸的營養(yǎng)有關(guān)，γ-氨基丁酸的神經(jīng)營養(yǎng)不足和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)的受體功能不足被認為與精神分裂癥的陰性癥狀有一定關(guān)系，可損害神經(jīng)可塑性，影響神經(jīng)細胞的增殖、分化等功能[19-20]。而PANSS評分中興奮評分可較好地反映患者的躁狂樣興奮狀態(tài)[6]，包括不合作性、沖動控制障礙、興奮狀態(tài)及敵對性四個方面[5]。提示以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者的異常興奮狀態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)不足有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)個人飲食[21]和早期病毒感染[22]均可能影響精神分裂癥的血清蛋白因子，同時本研究樣本量相對較小，上述因素均可能影響本研究結(jié)果。在今后的研究中期待加大樣本量，收集被測者更全面的信息，進一步探索蛋白因子與精神分裂癥癥狀學之間的聯(lián)系。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在疾病早期便存在神經(jīng)免疫異常，神經(jīng)營養(yǎng)不足及神經(jīng)細胞損害，以陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者的神經(jīng)炎癥反應(yīng)較以陽性癥狀為主的患者更強烈。以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥患者的異常興奮狀態(tài)與神經(jīng)營養(yǎng)不足有關(guān)，提示首發(fā)精神分裂癥患者的蛋白因子穩(wěn)態(tài)失衡，而且此穩(wěn)態(tài)的異?？赡芘c首發(fā)精神分裂癥的異常興奮有一定關(guān)系，結(jié)合以上發(fā)現(xiàn)可推測以陽性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥的病理途徑可能與以陰性癥狀為主的首發(fā)精神分裂癥不盡相同。

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(本文編輯：唐雪莉)

Association of serum protein factors levels with scores of Positive and Negative Syndrome Scale in first-episode schizophrenia patients characterized by positive or negative symptoms

DAINan1,CHENPeng2,ZENGYong1,XIONGPeng1*,LIUFang1,LIMing1,ZHIJin-Sheng1,CHURui1,JIEHui-Jin1

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650031,China;2.SuzhouPsychiatricHospital,Suzhou215008,China*Correspondingauthor:XIONGPeng,E-mail：xp6945399@163.com)

ObjectiveTo explore serum levels of interleukin 6 (IL-6), S100 calcium-binding proteinβ(S100β), neurotrophin-3 (NT-3) in first-episode schizophrenia patients characterized by positive or negative symptoms and the association of IL-6, S100 βand NT-3 serum levels with scores of positivesymptom, negativesymptom, cognitive function, excited symptom and depressive emotion from Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) in these patients.MethodsCases (first-episode schizophrenia patients) were collected from outpatient and inpatient departments of the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2014 to November 2015. Controls were collected from Health Examination Centre of the same hospital during the same period.44 first-episode schizophrenia patients characterized by positive symptoms (positive group), 38 first-episode schizophrenia patients characterized by negative symptoms (negative group) and 78 healthy controls (control group) were collected. The serum levels of IL-6, S100β and NT-3 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Positive symptom, negative symptom, cognitive function, excited symptom and depressive emotion scores were measured by Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) in patients and controls.Results①The difference of IL-6 serum level among the three groups was statistically significant (F=31.34，P<0.01), IL-6 serum level in control group was lower than those of positive or negative groups and the differences were statistically significant (P<0.05). IL-6 serum level in the positive group was lower than that of the negative group and the difference was statistically significant (P<0.05). ②The difference of S100β serum level among the three groups was statistically significant (F=9.19,P<0.05), S100β serum level in control group was lower than those of positive or negative groups and the differences were significant (P<0.05). The difference of S100β serum level between the positive and negative groups was not statistically significant(P>0.05). ③The difference of NT-3 serum level among the three groups was statistically significant (F=10.45，P<0.05), NT-3 serum level in the control group was higher than those of positive or negative groups and the differences were significant (P<0.05). However, the difference of NT-3 serum level between the positive and negative groups was not statistically significant (P>0.05). In positive group, NT-3 serum level was associated with the score of excited symptom (r=0.38，P<0.05).ConclusionFirst-episode schizophrenia patients characterized by negative symptoms have more severe neuroinflammatory responses than those characterized by positive symptoms.The excitement in first-episode schizophrenia patients characterized by positive symptoms may be associated with malnutrition in neuro cells. The pathophysiology between the first-episode schizophrenia patients characterized by positive symptoms and those characterized by negative symptoms may be different.

Schizophrenia;Serum protein factor; Cognitive function;Excitement symptom;Depression

國家自然科學基金(81360210)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.04.009

2016-06-20)