李曉菲，馬滿玲（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱　150001）

Ruxolitinib治療真性紅細(xì)胞增多癥的研究進(jìn)展

李曉菲＊，馬滿玲#（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱150001）

目的：為Ruxolitinib治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）提供參考。方法：查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn)，就Ruxolitinib的作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床試驗(yàn)、安全性和耐受性等研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：Ruxolitinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明其口服吸收迅速，有較高的生物利用度。Ruxolitinib治療PV可降低患者對靜脈放血的依賴，控制血細(xì)胞比容，使血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)缺乏充足的隨訪時(shí)間來評估其在患者死亡率和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床優(yōu)勢，但其Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出Ruxolitinib在控制PV相關(guān)癥狀負(fù)荷方面的作用，特別是在減輕對羥基脲無效或不耐受的PV患者的癥狀嚴(yán)重程度方面明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，且Ruxolitinib的相關(guān)藥物毒性和ADR易于受控。結(jié)論：Ruxolitinib為對羥基脲不耐受和抵抗的PV患者的有效治療藥物，有著獨(dú)特的臨床效果和良好的研究前景。

真性紅細(xì)胞增多癥；Ruxolitinib；JAK抑制劑；骨髓纖維化

真性紅細(xì)胞增多癥（PV）是費(fèi)城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種[1]，以紅細(xì)胞克隆性增殖為主要特征，伴有白細(xì)胞和血小板增多[2]。紅細(xì)胞大量增殖可導(dǎo)致血液黏性增大和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。PV是一種罕見疾病，其全球發(fā)病率男性（0.028‰）高于女性（0.013‰）[4]。96%的PV患者存在JAK2V617F基因突變，JAK2蛋白屬于非受體酪氨酸激酶JAK家族，直接參與PV患者造血干細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)[5-6]。PV病程多變，患者存在出血和血栓形成的高危風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)展為骨髓纖維化[7]，轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病[8]。PV暫沒有治愈方法，但可通過管理來控制病情，治療主要為降低血細(xì)胞比容和血小板計(jì)數(shù)，傳統(tǒng)的藥物治療方案是給予阿司匹林抗凝[9]、靜脈放血減少紅細(xì)胞數(shù)量[10]；高危PV患者可使用降細(xì)胞療法，如羥基脲和干擾素等藥物治療[10-11]。但是，約10%的PV患者對羥基脲不能耐受或抵抗，干擾素治療效果良好但中斷率高達(dá)42%，需要探索新的PV治療方案[12-13]。Ruxolitinib商品名Jakafi，是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制劑，已完成對羥基脲無效和不耐受的PV患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示其能有效降低血細(xì)胞計(jì)數(shù)、減少脾腫大和改善PV相關(guān)的負(fù)荷癥狀等。2011年11月，Ruxolitinib被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療中危或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化、PV后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化；2014年12月，Ruxolitinib成為FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療PV的藥物[14]。筆者查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn)，就Ruxolitinib治療PV的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為PV治療藥物的研究與應(yīng)用提供參考。

1　藥理學(xué)

1.1作用機(jī)制

Ruxolitinib是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制劑，能調(diào)節(jié)對造血與免疫功能起重要作用的細(xì)胞因子和生長因子的信號(hào)傳導(dǎo)。JAK信號(hào)參與信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）的反應(yīng)，包括與細(xì)胞因子受體結(jié)合、激活并形成亞單位的STAT結(jié)合位點(diǎn)來調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)。PV屬于MPN，其發(fā)病機(jī)制與JAK1和JAK2信號(hào)通路失調(diào)有關(guān)。Quintás-Cardama A

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0451-85555444。E-mail：lixiaofei2410@163.com

1.2藥效學(xué)

Quintás-Cardama A等[15]研究還表明，Ruxolitinib對JAK1 和JAK2有高度親和力和強(qiáng)效的抑制作用，與其他酪氨酸激酶（如TYK和JAK3）親和力較弱；Ruxolitinib能有效阻滯JAK1 和JAK2的下游信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)，抑制白細(xì)胞介素（IL）6驅(qū)動(dòng)的STAT3的磷酸化和血小板生成素驅(qū)動(dòng)的STAT3的磷酸化。Ruxolitinib對健康受試者和PV患者全血中的細(xì)胞因子STAT3磷酸化均具有抑制作用，在口服后2 h對STAT磷酸化抑制作用最強(qiáng)，10 h后回落至基線水平；Ruxolitinib對野生型JAK2基因和PV患者中常見的JAK2V617F組成型激活突變基因的活性具有抑制作用；Ruxolitinib對健康受試者和PV患者全血中的紅系和髓系造血干細(xì)胞克隆性增殖亦具有抑制作用。在PV鼠模型中，Ruxolitinib能緩解JAK2活化引起的結(jié)局和PV的疾病癥狀，如減輕JAK2V617F基因負(fù)荷，降低STAT3的磷酸化水平和減小脾腫大的癥狀等。

1.3藥動(dòng)學(xué)[14，16]

Ruxolitinib的兩項(xiàng)納入健康受試者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，Ruxolitinib的血藥峰濃度（cmax）出現(xiàn)在單次給藥后2 h，平均清除半衰期（t1/2）約3 h，平均t1/2+代謝時(shí)間約為5.8 h，口服吸收率可達(dá)95%。Ruxolitinib 25 mg，bid給藥后體內(nèi)基本無蓄積，單次給藥5～200 mg時(shí)，cmax和藥-時(shí)曲線下面積（AUC）與劑量增長成正相關(guān)。Ruxolitinib的體外血漿蛋白結(jié)合率為97%。Ruxolitinib口服后主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶代謝，大部分隨尿液和糞便排泄，70%的初始劑量在24 h內(nèi)消除，排泄物中母藥含量＜1%。PV患者的Ruxolitinib清除率為12.7 L/h，且與患者的性別、年齡和種族無相關(guān)性。Ruxolitinib代謝和排泄在肝、腎功能不全患者中顯示出曝露量明顯增加。腎功能不全患者口服Ruxolitinib后活性代謝物的AUC和t1/2增加；透析患者口服Ruxolitinib后其AUC增加約70%；肝功能不全患者口服Ruxolitinib后其AUC增加28%～87%。因此，血小板減少癥、肝功能不全、中重度腎功能不全或接受CYP3A4抑制劑的患者需要調(diào)整Ruxolitinib的給藥劑量。

2　臨床試驗(yàn)

2.1Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Verstovsek S等[17]關(guān)于Ruxolitinib的開放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入34例對羥基脲無效或不耐受的PV患者，評估項(xiàng)目包括血細(xì)胞比容受控、血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?、脾腫大緩解和PV相關(guān)癥狀改善等項(xiàng)目，并根據(jù)2009年歐洲白血病研究組（ELN）修定標(biāo)準(zhǔn)[18]來評估治療是否有效：部分有效為4周后無放血治療且血細(xì)胞比容＜45%；完全有效為血細(xì)胞比容受控（≤45%），無需放血治療，血小板計(jì)數(shù)≤400×109L－1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109L－1，觸診脾臟大小正常，無瘙癢癥狀。結(jié)果顯示，患者接受Ruxolitinib治療24周的總有效率為97%，其中完全有效率達(dá)59%；治療48、144周時(shí)，分別有85%、61%的患者無需放血且血細(xì)胞比容＜45%，證明了Ruxolitinib的有效性較持久；治療144周時(shí)，患者JAK2V616F基因負(fù)荷平均降低22%。Ruxolitinib可減輕PV相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度，治療4周時(shí)，超過90%的患者瘙癢和骨痛程度減輕，超過70%的患者盜汗程度減輕?；颊邔uxolitinib表現(xiàn)出良好的耐受性，表明Ruxolitinib適用于對羥基脲無效或不耐受的PV患者。

2.2RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)

Vannucchi AM[19]的RESPONSE是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較Ruxolitinib和標(biāo)準(zhǔn)療法在對羥基脲無效或不耐受的PV患者中的有效性和安全性。研究納入有放血依賴并伴有脾腫大的PV患者222例，主要結(jié)局指標(biāo)為治療32周時(shí)，血細(xì)胞比容受控和脾臟體積縮小（≥基線體積的35%）的患者比例。RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)兩組患者結(jié)局指標(biāo)比較見表1。

表1　RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)兩組患者結(jié)局指標(biāo)比較[例（%）]

由表1可見，Ruxolitinib組的有效率（20.9%）較標(biāo)準(zhǔn)療法組（0.9%）顯示出明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。血液學(xué)完全緩解可作為考察患者生存率的有益指標(biāo)，血細(xì)胞比容受控和患者存活率的提高相關(guān)，白細(xì)胞增多與PV患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。然而，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化水平是否能提高患者的存活率仍需要進(jìn)一步研究確定。

Ruxolitinib較標(biāo)準(zhǔn)療法能有效控制PV患者的相關(guān)癥狀。MPN癥狀評分表（MPN-SAF）[20]旨在評估相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度，每項(xiàng)癥狀評分從0分（無癥狀）至10分（嚴(yán)重）不等。RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)中，Ruxolitinib組的MPN-SAF評分改善程度超過50%的患者比例明顯大于標(biāo)準(zhǔn)療法組（49%vs. 5%）。治療第32周時(shí)，Ruxolitinib還表現(xiàn)出對PV患者盜汗、瘙癢、早飽、眩暈、頭痛、乏力和手腳麻木等相關(guān)癥狀的改善效果，而標(biāo)準(zhǔn)療法組患者的MPN-SAF改善情況甚微，某些癥狀的評分甚至有所增加。綜上所述，Ruxolitinib在對羥基脲無效或不耐受的PV患者的控制血細(xì)胞比容、減小脾腫大以及改善PV相關(guān)癥狀等方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。

2.3RELIEFⅢb期臨床試驗(yàn)

RELIEFⅢb期臨床試驗(yàn)[21]旨在比較Ruxolitinib和羥基脲對PV患者相關(guān)癥狀的改善情況，主要結(jié)局指標(biāo)為治療第16周時(shí)，MPN-SAF評分改善程度超過50%的患者比例。結(jié)果顯示，Ruxolitinib組（43.4%）明顯高于羥基脲組（29.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[比值比（OR）1.82，95%可信區(qū)間（CI）0.82～4.04，P=0.139]。盡管沒有顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，但獲得了在一些癥狀方面有益的證據(jù)，如Ruxolitinib組有40.0%的PV患者疲勞癥狀改善程度超過50%，而羥基脲組為26.4%；瘙癢癥狀改善程度超過50%的比例分別為54.2%和32.0%。RELIEF研究尚未結(jié)束，其后續(xù)研究結(jié)果正在更新中。

3　安全性和耐受性

3.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)

Ruxolitinib的安全性和耐受性研究在健康人群中進(jìn)行，是一個(gè)隨機(jī)、安慰劑對照、劑量逐漸遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[16]，結(jié)果表明，Ruxolitinib 25 mg，po，bid和100 mg，po，qd為最大耐受劑量。

3.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Verstovsek S等[17]的開放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入對羥基脲不耐受或抵抗的PV患者進(jìn)行長達(dá)144周的研究，旨在評估Ruxolitinib的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，Ruxolitinib最常見的血液學(xué)的藥品不良反應(yīng)（ADR）是貧血和血小板減少癥，處理措施為停藥或減小劑量；常見的非血液學(xué)ADR為腹瀉，輕中度腹瀉的比例為23.5%，無重度腹瀉；2例（5.9%）患者因腎腫瘤和心房撲動(dòng)中斷治療，退出研究。

3.3RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)

RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)旨在比較Ruxolitinib和標(biāo)準(zhǔn)療法的安全性和耐受性[19]。結(jié)果顯示，多數(shù)PV患者對Ruxolitinib耐受，在接受治療后第81周的隨訪中，85%的Ruxolitinib組患者仍繼續(xù)維持藥物治療，且沒有因?yàn)檠?xì)胞減少而中斷治療的患者，這一結(jié)果與其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)第32周時(shí)兩組患者ADR發(fā)生率比較見表2。由表2可見，Ruxolitinib組患者常見的嚴(yán)重的ADR為淋巴細(xì)胞減少（16.4%）、血小板減少（5.5%）、呼吸困難（2.7%）和貧血（1.8%）等。RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)第48周的時(shí)間截點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，Ruxolitinib組患者ADR總體情況和嚴(yán)重的ADR發(fā)生率均低于標(biāo)準(zhǔn)療法組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　RESPONSEⅢ期臨床試驗(yàn)第32周時(shí)兩組患者ADR發(fā)生率比較[總ADR發(fā)生率（嚴(yán)重的ADR發(fā)生率）]

3.4RELIEFⅢb期臨床試驗(yàn)

RELIEFⅢb期臨床試驗(yàn)中Ruxolitinib組患者常見的非血液學(xué)ADR為乏力（20.4%，羥基脲組為10.7%）、頭痛（16.7%，羥基脲組為5.4%）和眩暈（13.0%，羥基脲組為8.9%）；羥基脲組患者常見的非血液學(xué)ADR為腹瀉（19.6%，Ruxolitinib組為9.3%）和便秘（12.5%，Ruxolitinib組為7.4%）[21]。Ruxolitinib組患者無重度貧血和血小板減少癥的ADR發(fā)生，但有2例患者出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞減少癥。整體而言，Ruxolitinib的ADR均可耐受和易受控。

4　結(jié)語

PV為終生影響患者生活質(zhì)量的慢性惡性腫瘤，其危險(xiǎn)因素在于易形成血栓和出血。高危PV患者的傳統(tǒng)治療方案僅局限于羥基脲和其他降細(xì)胞療法，但依然存在藥物不耐受和抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者并不能從中獲益。Ruxolitinib是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于PV患者的靶向JAK1/JAK2抑制劑，其Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示Ruxolitinib口服吸收迅速，有較高的生物利用度。Ruxolitinib治療PV可降低患者對靜脈放血的依賴，控制血細(xì)胞比容，使血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)缺乏充足的隨訪時(shí)間來評估其在患者死亡率和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床優(yōu)勢，但其Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出Ruxolitinib在控制PV相關(guān)癥狀負(fù)荷方面的作用，特別是在減輕對羥基脲無效或不耐受的PV患者的癥狀嚴(yán)重程度方面明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，且Ruxolitinib的相關(guān)藥物毒性和ADR易于受控。綜上所述，Ruxolitinib為對羥基脲不耐受和抵抗的PV患者的有效治療藥物，有著獨(dú)特的臨床效果和良好的研究前景。

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（編輯：陶婷婷）

R973文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3307-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.47

主任藥師，教授，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0451-85554444。E-mail：mamanling@126.com等[15]研究表明，JAK2V617F陽性MPN模型鼠喂食Ruxolitinib后可有效改善脾腫大，優(yōu)先減少脾臟內(nèi)的JAK2V617F突變細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子循環(huán)。

2015-11-30

2016-03-20）