蔣先仲（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶　405499）

·醫(yī)藥前沿·

藥物發(fā)現(xiàn)及其新策略Δ

蔣先仲＊（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶405499）

目的：為突破新藥研發(fā)困局、發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)藥物提供新的策略和思路。方法：對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的來源、新藥研發(fā)困局等進(jìn)行分析，并提出解決當(dāng)前困局的新策略。同時(shí)，對(duì)臨床藥學(xué)工作在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用進(jìn)行分析。結(jié)果：藥物發(fā)現(xiàn)的臨床驗(yàn)證策略和臨床大數(shù)據(jù)策略與傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)策略相比，在降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少投入、縮短研發(fā)周期方面有較多的優(yōu)勢(shì)。臨床藥學(xué)工作將對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)新策略提供有力支撐。結(jié)論：藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)采用以臨床為導(dǎo)向的新策略，且這種新策略需要與臨床藥學(xué)工作緊密結(jié)合。

藥物發(fā)現(xiàn)；來源；困局；策略；臨床藥學(xué)；新藥研發(fā)

新藥研發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力，也是社會(huì)發(fā)展的重要需求。當(dāng)前，盡管藥物研發(fā)模式和技術(shù)有了巨大革新，但最終成功上市的新藥品種仍很少[1]。許多研究藥物在臨床前研究甚至早期臨床研究中都顯示出良好的發(fā)展前景，但在新藥研發(fā)后期卻以失敗而告終[2]。這使成本高、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力的新藥研發(fā)工作陷入瓶頸，不僅造成新藥開發(fā)企業(yè)損失慘重，醫(yī)師和患者也因此失去了更多的藥物選擇和疾病治療機(jī)會(huì)。

新藥研發(fā)失敗主要?dú)w因于其有效性和安全性達(dá)不到目標(biāo)要求[3]。影響藥物有效性與安全性的因素多種多樣，包含新藥設(shè)計(jì)思路，藥物本身結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)，患者的病理、生理狀況乃至遺傳背景等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、物理、化學(xué)、生物技術(shù)和理念的進(jìn)步，新藥設(shè)計(jì)思路在新藥研發(fā)中逐漸起到了關(guān)鍵性的作用，而新藥設(shè)計(jì)思路的源泉即藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)劣則直接影響到新藥研發(fā)的成功率。因此，重新審視、梳理、優(yōu)化藥物發(fā)現(xiàn)策略值得我們關(guān)注。

1　藥物發(fā)現(xiàn)的來源

1.1偶然發(fā)現(xiàn)

在人類歷史的長(zhǎng)河中通過偶然發(fā)現(xiàn)而產(chǎn)生的藥物不少，其中不乏有很多經(jīng)典的代表藥物。偶然發(fā)現(xiàn)主要有幾種來源——（1）生產(chǎn)生活中偶然發(fā)現(xiàn)，如：阿司匹林、可卡因、奎寧、嗎啡、維生素B1、氮芥、筒箭毒堿、毒扁豆堿、阿托品、頭孢菌素類等；（2）醫(yī)療實(shí)踐中偶然發(fā)現(xiàn)，如：氨基蝶呤的抗腫瘤作用、苯海拉明的抗暈作用、金剛胺的抗帕金森作用、別嘌醇的抗癲癇作用、奎尼丁的抗心律失常作用、阿斯匹林的抗血小板聚集與抗結(jié)腸癌作用等；（3）科學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)，如：磺胺藥、青霉素、笑氣、順鉑、肝素、乙醚、溶菌酶、鏈霉素、萘啶酸等。

1.2主動(dòng)尋找

隨著疾病譜的變化、人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的改變、研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步、人們健康需求的提升等，通過偶然發(fā)現(xiàn)的方式來找到新藥的模式已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)人類的發(fā)展需要。人類在與疾病作斗爭(zhēng)的過程中陸續(xù)出現(xiàn)了多種方式來主動(dòng)尋找藥物，表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）以科學(xué)理論為指導(dǎo)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)；（2）從醫(yī)學(xué)典籍、文獻(xiàn)中尋找線索；（3）以已有藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行改造；（4）藥物設(shè)計(jì)；（5）藥物篩選。

2　新藥研發(fā)困局

2.1新藥研發(fā)流程

新藥研發(fā)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、新藥申請(qǐng)、生產(chǎn)、上市等幾個(gè)階段，流程見圖1。

藥物發(fā)現(xiàn)　臨床前研究臨床試驗(yàn)　新藥申請(qǐng)　生產(chǎn)、上市

2.2新藥研發(fā)困局

2.2.1高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)新藥成功上市，必須同時(shí)具有優(yōu)良的醫(yī)療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，從藥物發(fā)現(xiàn)到上市需要走過一條漫長(zhǎng)而艱辛的研發(fā)流程，其中的每個(gè)步驟都存在著前功盡棄的失敗風(fēng)險(xiǎn)。新藥研發(fā)所涉及的研究方法、技術(shù)條件和項(xiàng)目管理都十分復(fù)雜，不僅需要龐大的研究隊(duì)伍，而且還要依賴于項(xiàng)目中各部分積極有效的協(xié)作，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)失誤或意外都有可能對(duì)研發(fā)項(xiàng)目造成重大的負(fù)面影響，這使新藥研發(fā)具有極大的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性。正因?yàn)樾滤幯邪l(fā)周期長(zhǎng)，條件嚴(yán)格，所以也就意味著高昂的成本投入[4-7]。

近30年來，新藥研發(fā)的平均時(shí)間顯著延長(zhǎng)，每個(gè)藥物的研發(fā)支出也有大幅度的增加，但過去20年里美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的新化學(xué)實(shí)體和新生物實(shí)體卻大大減少，投資回報(bào)也明顯降低[8]。即使國際領(lǐng)軍制藥企業(yè)投入巨資并聘請(qǐng)最優(yōu)秀的人才，1999－2008年FDA也只批準(zhǔn)了50個(gè)小分子一類新藥，且其中僅有17個(gè)是通過基于藥靶的藥物篩選開發(fā)的[9]。另外，新藥上市后還可能面臨由市場(chǎng)接受能力、市場(chǎng)接受時(shí)間、產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)能力、產(chǎn)品生命周期、市場(chǎng)需求變動(dòng)、競(jìng)爭(zhēng)者采取的行動(dòng)、運(yùn)營成本等一些不確定因素帶來的風(fēng)險(xiǎn)。可見，即便集中最優(yōu)質(zhì)的資源和大量的資本，基于傳統(tǒng)流程的新藥研發(fā)仍是一項(xiàng)高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)的工作。

2.2.2影響研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素藥物發(fā)現(xiàn)位于整個(gè)新藥研發(fā)流程的始端，其優(yōu)劣將直接影響到后續(xù)研發(fā)工作的開展且已成為決定研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。當(dāng)前的藥物發(fā)現(xiàn)主要有以下幾種形式：①通過受體、離子通道、酶、蛋白質(zhì)等理論設(shè)計(jì)、篩選先導(dǎo)化合物。如：與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的藥物、血管緊張素抑制劑、抗組胺藥等[10]。此外，鈣通道阻滯藥、神經(jīng)精神疾病藥物、抗腫瘤藥物等的發(fā)現(xiàn)也是從受體或靶點(diǎn)理論受益的。②對(duì)已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造。如：Me-too、Me-better藥物。③通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、高通量篩選等方式獲得先導(dǎo)化合物。④從動(dòng)物、植物、微生物中提取活性成分進(jìn)行篩選獲得先導(dǎo)化合物。

但是，大多數(shù)候選藥物都因?yàn)楦鞣N原因無法最終成功上市。多數(shù)新藥研發(fā)在后期的失敗是由于療效不確定或毒性太大造成的。究其原因，這與缺乏對(duì)藥物靶點(diǎn)和疾病生物學(xué)之間關(guān)系的了解有關(guān)，由于基礎(chǔ)和臨床的脫節(jié)，傳統(tǒng)的研發(fā)模式已經(jīng)不能適應(yīng)新藥的研發(fā)需求[8]。傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式從研發(fā)手段的角度來看是基于“試錯(cuò)法”，在動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上篩選候選藥物，通過所產(chǎn)生的效果來指導(dǎo)下一步的試驗(yàn)或結(jié)構(gòu)改造。這種研究偏重于臨床前模型實(shí)驗(yàn)，與人體生物學(xué)脫節(jié)，臨床前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果常常直接被“扔過隔在實(shí)驗(yàn)室和臨床之間的籬笆（Throw over the fence）”而進(jìn)行后續(xù)臨床試驗(yàn)。在動(dòng)物模型上取得的療效會(huì)讓人們對(duì)候選藥物的未來充滿希望，然而，由于人體生理、疾病形成和變化的復(fù)雜性，在模型上發(fā)現(xiàn)的作用不一定能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)在人體上的療效。這部分解釋了藥物研發(fā)后期大量候選藥物被淘汰的原因[11-12]。

越在研究早期停止問題藥物的研發(fā)，越能最大程度地降低損失。那么，如何在研究早期從候選化合物中確定最有價(jià)值的先導(dǎo)化合物來進(jìn)行后續(xù)的研發(fā)?如何提高臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值?這些在動(dòng)物體內(nèi)安全的藥物在人體內(nèi)一定安全嗎?它們?cè)谌梭w的組織分布特點(diǎn)如何?是否能在人體內(nèi)有效地與靶點(diǎn)結(jié)合?按照傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式，回答上述問題至少需要完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，甚至需要Ⅱ期和Ⅲ期的確認(rèn)，這不僅需要花費(fèi)大量時(shí)間和金錢，而且需要大量受試者暴露于試驗(yàn)藥物之中，一旦藥物出現(xiàn)安全性問題，后果不堪設(shè)想。因此，探索能快速篩選、降低成本、減少風(fēng)險(xiǎn)的新藥研發(fā)模式具有重要意義[13]。

另外，不同國家和地區(qū)、年齡、人種、性別的人群所患疾病不同，對(duì)藥品的需求也會(huì)存在較大差異。進(jìn)行新藥研發(fā)前，如果不能明確擬研發(fā)新藥的市場(chǎng)定位，不能準(zhǔn)確估算擬研發(fā)新藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力、擬占有的市場(chǎng)容量，不能準(zhǔn)確掌握新產(chǎn)品的生命周期，致使新藥上市后缺乏競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，可能導(dǎo)致醫(yī)藥企業(yè)失去獲利機(jī)會(huì)，甚至連投資成本也難以收回，這樣的新藥研發(fā)毫無意義。因此，藥物發(fā)現(xiàn)已成為新藥研發(fā)的瓶頸和核心，優(yōu)質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)的欠缺是目前新藥研發(fā)效率低下的癥結(jié)所在。

3　藥物發(fā)現(xiàn)新策略

既然基礎(chǔ)與臨床的脫節(jié)是造成優(yōu)質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)欠缺的重要因素，那么可以通過基礎(chǔ)與臨床之間的關(guān)聯(lián)和合作，更早獲知藥物風(fēng)險(xiǎn)/受益情況（如利用生物標(biāo)記物或更好的動(dòng)物模型），幫助研發(fā)人員在藥物研發(fā)過程中更早發(fā)現(xiàn)具有潛力的候選藥物，避免盲目性；同時(shí)，及時(shí)識(shí)別、分析可能出現(xiàn)的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)并加以回避、控制，這對(duì)新藥研發(fā)具有重要意義[14]。新藥研發(fā)以基礎(chǔ)為核心、臨床被動(dòng)介入的傳統(tǒng)模式已經(jīng)到了需要調(diào)整的關(guān)鍵時(shí)機(jī)，以臨床為導(dǎo)向的新策略也許是這種調(diào)整的重要選項(xiàng)。

3.1臨床驗(yàn)證策略

以藥物在臨床實(shí)踐中表現(xiàn)出來的信息為導(dǎo)向，利用相關(guān)技術(shù)方法對(duì)這些信息進(jìn)行驗(yàn)證，通過驗(yàn)證重新篩選、組合或改造，從而發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、新靶點(diǎn)，進(jìn)而獲得優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)，這相比于從零開始的新藥研發(fā)，能夠節(jié)省大量前期研發(fā)投入（如藥靶發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、安全性測(cè)試等），還可能進(jìn)一步擴(kuò)大藥物的適應(yīng)證范圍和銷售市場(chǎng)，同時(shí)能夠使藥物研發(fā)的周期大大縮短[15-17]。找到藥物在臨床層面的直接證據(jù)，遠(yuǎn)強(qiáng)于細(xì)胞水平和動(dòng)物模型水平的藥理學(xué)證據(jù)，這種臨床驗(yàn)證模式已被葛蘭素史克等公司采用，成為眾多國際制藥企業(yè)重視的一種戰(zhàn)略[18-19]。

臨床中所觀察到的藥物副作用可以作為藥物發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)重要來源（Side effect-based repositioning）。一個(gè)經(jīng)典的案例是西地那非（商品名：萬艾可）原本在臨床試驗(yàn)中用于治療心絞痛，然而通過仔細(xì)審視臨床中的副反應(yīng)發(fā)現(xiàn)其具有治愈勃起障礙的潛在功效。再如醋酸艾塞那肽原本用于治療2型糖尿病，在臨床試驗(yàn)中卻被發(fā)現(xiàn)具有減輕體質(zhì)量的副作用[20-21]。

中藥新藥的研發(fā)也應(yīng)該植根于中醫(yī)臨床，因?yàn)樵谂R床無效的中藥新藥，無論安全性多高、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多有效，都無法避免被淘汰。文獻(xiàn)研究、多學(xué)科的參與以及建立客觀、公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)體系對(duì)中藥新藥的研發(fā)均能起到重要幫助[22-23]。

3.2臨床大數(shù)據(jù)策略

通過組學(xué)數(shù)據(jù)或電子病歷數(shù)據(jù)挖掘，并進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)分析，提出新的“藥物-疾病”對(duì)應(yīng)關(guān)系，指明以疾病為目標(biāo)的研究方向，也能夠?yàn)樗幬锇l(fā)現(xiàn)提供重要線索[24]。

從未來技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)來看，新一輪的技術(shù)變革將主要圍繞蛋白質(zhì)組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療開展，伴隨大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，新藥研發(fā)更加需要多方合作以及數(shù)據(jù)、知識(shí)和技術(shù)的整合[25]。隨著國內(nèi)外生物技術(shù)和醫(yī)藥科學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展，產(chǎn)、學(xué)、研各界已經(jīng)積累了并且還在產(chǎn)生著大量與疾病和藥物相關(guān)的高通量組學(xué)數(shù)據(jù)和以電子病歷數(shù)據(jù)為代表的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)，如果建立能夠處理醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的云計(jì)算平臺(tái)，并開發(fā)一系列對(duì)高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和解讀的方法，就能通過低成本和系統(tǒng)性的方式（而非基于偶然的實(shí)驗(yàn)或臨床發(fā)現(xiàn)）發(fā)掘出數(shù)據(jù)的最大價(jià)值，并最終降低藥物研發(fā)的成本和風(fēng)險(xiǎn)。另外，我國還擁有獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)資源，即豐富而寶貴的中醫(yī)藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累，如果能夠進(jìn)一步完善中藥組學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和挖掘技術(shù)，則有望利用其中蘊(yùn)藏的巨大機(jī)會(huì)，使歷史悠久的中醫(yī)藥煥發(fā)生機(jī)，帶來更大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益[19]。

4　臨床藥學(xué)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)新策略的支撐

不管是臨床驗(yàn)證策略還是臨床大數(shù)據(jù)策略，都以臨床為導(dǎo)向，將藥物發(fā)現(xiàn)的核心賦予臨床工作的載體——醫(yī)院，并與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合，打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)之間的屏障，加強(qiáng)研究與應(yīng)用之間的聯(lián)系，科學(xué)獲取有效信息，發(fā)展新思路，將基礎(chǔ)研究獲得的知識(shí)、成果快速轉(zhuǎn)化，減少新藥研發(fā)的費(fèi)用，降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，縮短新藥研發(fā)周期，最終提高新藥研發(fā)的成功率[26-27]。

藥物臨床驗(yàn)證和臨床大數(shù)據(jù)的收集與分析都離不開臨床藥學(xué)工作的支撐，臨床藥學(xué)工作的切入點(diǎn)及工作質(zhì)量的優(yōu)劣將直接影響到藥物發(fā)現(xiàn)臨床策略的實(shí)施，其原因主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，如果沒有臨床藥師的介入，臨床實(shí)踐過程中大量的有價(jià)值的藥物發(fā)現(xiàn)信息將會(huì)被忽視；第二，臨床大數(shù)據(jù)的收集與分析，僅靠臨床醫(yī)師或基礎(chǔ)研究人員，而沒有臨床藥師的參與是不可持續(xù)的；第三，醫(yī)院中自有的大量臨床實(shí)踐資料（如病歷、藥歷等）是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源，對(duì)這些資料的收集與分析，亟需臨床藥師的加入。因此，臨床藥學(xué)的主要執(zhí)行者——具備醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等多方面知識(shí)與實(shí)踐技能的臨床藥師，除了在藥物開發(fā)臨床研究階段、上市藥品再評(píng)價(jià)階段發(fā)揮相應(yīng)的作用外[28]，還應(yīng)該在藥物發(fā)現(xiàn)方面承擔(dān)重要責(zé)任。

5　結(jié)語

偶然發(fā)現(xiàn)藥物需要?dú)v史的積累，帶有很大的機(jī)會(huì)性，但其仍是新藥發(fā)現(xiàn)的重要線索之一。通過留意和觀察生產(chǎn)、生活、醫(yī)學(xué)實(shí)踐、科學(xué)研究中的偶然現(xiàn)象來尋找藥物發(fā)現(xiàn)線索仍值得我們重視。但在新藥研發(fā)遇到瓶頸的今天，如何拓寬渠道提高新藥研發(fā)成功率，最終為社會(huì)提供安全、有效、廉價(jià)的藥品，是一個(gè)具有重大意義的問題。特別對(duì)我國這樣一個(gè)人口眾多而人均科研和醫(yī)療資源都非常有限的發(fā)展中國家，如何提高新藥研發(fā)效率并降低失敗率尤顯重要。

隨著人類基因圖譜繪制，對(duì)人體生化過程、分子信號(hào)通路及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不斷了解，計(jì)算機(jī)建模、分子成像等先進(jìn)技術(shù)對(duì)醫(yī)學(xué)模式改變帶來的深刻影響，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代即將到來，這將使藥物治療朝著個(gè)體化方向發(fā)展[3]。個(gè)體化藥物治療將會(huì)對(duì)新藥研發(fā)模式帶來革新，而這種革新很可能是以臨床為導(dǎo)向的新藥研發(fā)模式。

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（編輯：胡曉霖）

Drug Discovery and Its New Strategy

JIANG Xianzhong（Clinical Prevention and Treatment Institute of Natural Focal Disease of Three Gorges Reservoir in Chongqing，Chongqing 405499，China）

OBJECTIVE：To provide new strategies and ideas to breakthrough dilemma on new drug research and obtain good drug. METHODS：Source and dilemma on drug discovery and development were analyzed，and new strategies were provided to solve it，and the role of clinical pharmacy work in the drug discovery was analyzed.RESULTS：Compared with its traditional strategies，clinical verification and big strategies in drug discovery had advantages in reducing risk，cutting input and shortening the period of new drug research and development.Clinical pharmacy work will provide strong support for the new strategy of drug discovery. CONCLUSIONS：Drug discovery should transform to clinic-based patterns，and it requires the tightly bonding between the pattern and clinical pharmacy work.

Drug discovery；Source；Dilemma；Strategy；Clinical pharmacy；New drug research and development

R1；R9文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3169-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.01

重慶市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.cstc2012 jjA10163）；重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012-1-110）

＊副主任醫(yī)師，博士。研究方向：藥物治療、醫(yī)院管理。電話：023-52663228。E-mail：kjk2010@qq.com

2016-03-21

2016-06-02）