王善軍，劉小剛，張　偉，周　帥（.濰坊市益都中心醫(yī)院神經(jīng)外科，山東濰坊　6500；.濱州醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)研究所，山東濱州　56603）

納美芬聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用于腦腫瘤手術(shù)患者的臨床觀察Δ

王善軍1＊，劉小剛1，張偉1，周帥2（1.濰坊市益都中心醫(yī)院神經(jīng)外科，山東濰坊262500；2.濱州醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)研究所，山東濱州256603）

目的：探討納美芬聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用于腦腫瘤手術(shù)患者的臨床療效及安全性。方法：64例腦腫瘤手術(shù)患者按計算機(jī)隨機(jī)化程序分為觀察組和對照組，各32例。對照組患者采用腦細(xì)胞保護(hù)、降低顱內(nèi)壓、抗感染、擴(kuò)血管等常規(guī)治療方法；觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上，于術(shù)后第1天開始持續(xù)靜脈泵注納美芬0.7 μg/（kg·h）與單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉100 mg/d，連續(xù)使用7 d。觀察兩組患者治療前與治療后3、7 d血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），血清白細(xì)胞介素（IL）6、腫瘤壞死因子（TNF）α和巴氏指數(shù)（BI）的變化，并觀察神經(jīng)功能改善情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況；隨訪90 d，使用卡氏（KPS）評分評估患者的生活自理能力。結(jié)果：治療后，兩組患者血漿皮質(zhì)醇、ACTH含量及血清TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者在治療后3、7 d的皮質(zhì)醇、ACTH、TNF-α水平，以及治療后7 d的IL-6水平均較對照組降低得更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的BI評分均較治療前顯著提高，且觀察組較對照組提高得更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后7 d，觀察組患者的神經(jīng)功能改善率為50.00%，明顯高于對照組（18.75%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察期間，兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。術(shù)后隨訪90 d，觀察組患者KPS評分不低于70分者占比為71.88%，明顯高于對照組（46.87%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：納美芬聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉能促進(jìn)腦腫瘤患者恢復(fù)，降低患者皮質(zhì)醇、ACTH、IL-6和TNF-α水平，并能改善患者預(yù)后。

納美芬；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉；腦腫瘤手術(shù)；神經(jīng)功能

腦腫瘤手術(shù)為有創(chuàng)治療，這種創(chuàng)傷刺激會在術(shù)后引起患者強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而加重顱腦中樞神經(jīng)的損傷程度[1]。因此，降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)和保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對改善患者預(yù)后、提高其康復(fù)水平具有重要意義。納美芬和單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是臨床治療中樞神經(jīng)損傷的常用藥，本研究主要探討了兩藥聯(lián)用對腦腫瘤手術(shù)患者的臨床療效及對白細(xì)胞介素（IL）6和腫瘤壞死因子（TNF）α的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT、磁共振（MRI）輔助檢查及臨床診斷為腦占位性病變，并經(jīng)術(shù)后病理診斷證實(shí)為腦腫瘤的患者；（2）患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對納美芬或單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉存在使用禁忌者；（2）術(shù)前長期服用阿片類藥物者；（3）有既往開顱手術(shù)史者；（4）合并其他嚴(yán)重臟器功能障礙者。

1.2研究對象

本研究方案經(jīng)濰坊市益都中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)后，選取我院神經(jīng)外科2011年2月－2015年3月收治的擇期行腦腫瘤手術(shù)的患者64例為研究對象，包括良性腫瘤患者48例、惡性腫瘤患者11例、轉(zhuǎn)移癌患者5例；男性35例，女性29例；年齡19～69歲，平均年齡（43.06± 14.65）歲；平均體質(zhì)量（63.43±12.05）kg。根據(jù)計算機(jī)隨機(jī)化程序，將入選患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各32例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、腫瘤類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

腫瘤類型（良性/惡性/轉(zhuǎn)移性），例24/6/2 24/5/3組別對照組觀察組n 32 32性別（男/女），例18/14 17/15年齡，歲45.03±16.54 41.54±13.35體質(zhì)量，kg 61.67±11.09 65.08±15.68

1.3治療方法

兩組患者均行常規(guī)治療，包括腦細(xì)胞保護(hù)、降低顱內(nèi)壓、抗感染、擴(kuò)血管等，并給予保障患者呼吸循環(huán)功能、維持酸堿平衡和對癥治療。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于術(shù)后第1天開始持續(xù)靜脈泵注鹽酸納美芬注射液（靈寶市豫西藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080805，規(guī)格：1 ml∶0.1 mg）0.7 μg/（kg·h）和注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060422，規(guī)格：20 mg）100 mg/d，連續(xù)使用7 d。

1.4檢測指標(biāo)

于術(shù)后第1天藥物治療前及術(shù)后第3、7天清晨分別采集患者空腹靜脈血4～6 ml，經(jīng)肝素抗凝處理后，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速4 000 r/min離心10 min，分離出血漿和血清，置于－80℃低溫保存。采用電化學(xué)發(fā)光法對分離出的血漿標(biāo)本中皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平進(jìn)行測定，試劑盒購自美國DPC公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法對分離出的血清標(biāo)本中IL-6 和TNF-α水平進(jìn)行測定，試劑盒購自上海活樂生物科技有限公司。所有測量過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求操作。

1.5觀察指標(biāo)

（1）于術(shù)后第1天藥物治療前及術(shù)后第3、7天，采用巴氏指數(shù)（BI）評估患者的神經(jīng)功能改善情況，治療后BI評分不低于治療前或不少于60分認(rèn)定為神經(jīng)功能改善，計算神經(jīng)功能改善率。（2）隨訪90 d，使用卡氏（KPS）評分評估患者的生活自理能力，KPS評分不低于70分認(rèn)定為生活自理能力較好，并計算患者比例。（3）觀察用藥過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血漿皮質(zhì)醇和ACTH變化

治療前，兩組患者血漿皮質(zhì)醇和ACTH含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3、7 d，兩組患者皮質(zhì)醇和ACTH含量均顯著下降，且觀察組患者較對照組下降得更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血漿皮質(zhì)醇和ACTH變化見表2。

2.2兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化

表2　兩組患者治療前后血漿皮質(zhì)醇和ACTH變化（±s）Tab 2　Changes of serum cortisol andACTH between 2groups before and after treatmen（t±s）

表2　兩組患者治療前后血漿皮質(zhì)醇和ACTH變化（±s）Tab 2　Changes of serum cortisol andACTH between 2groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n 皮質(zhì)醇，g/L ACTH，pg/ml 32 32治療前40.07±8.48 37.66±7.27治療后3 d 37.81±8.53#32.65±6.12#＊治療后7 d 35.36±8.65#27.15±6.99#＊治療前152.53±10.66 150.00±12.92治療后3 d 127.04±12.89#117.70±11.17#＊治療后7 d 72.51±12.99#62.79±12.56#＊

治療前，兩組患者血清IL-6和TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3、7 d，兩組患者IL-6和TNF-α水平均顯著下降，且觀察組患者的IL-6（治療后7 d）和TNF-α（治療后3、7 d）水平較對照組下降得更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化見表3。

2.3兩組患者治療前后BI評分變化

表3　兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化（±s，ng/L）Tab 3　Changes of IL-6 and TNF-α between 2groups before and after treatmen（t±s，ng/L）

表3　兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化（±s，ng/L）Tab 3　Changes of IL-6 and TNF-α between 2groups before and after treatmen（t±s，ng/L）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n IL-6 TNF-α 32 32治療前136.66±5.62 136.63±5.75治療后3 d 121.62±12.57#116.53±12.86#治療后7 d 107.38±17.24#96.09±20.54#＊治療前165.83±7.93 163.94±6.64治療后3 d 151.87±14.16#142.24±12.73#＊治療后7 d 133.13±15.76#119.2±17.31#＊

治療前，兩組患者BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BI評分均有較大提高，且觀察組患者較對照組提高得更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。治療后第7天，觀察組患者的神經(jīng)功能改善率為50.00%，明顯大于對照組（18.75%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 12.65，P＜0.01）。兩組患者治療前后BI評分變化及神經(jīng)功能改善率見表4。

表4　兩組患者治療前后BI評分變化及神經(jīng)功能改善率（±s）Tab 4　BI score changes and improvement rate of neurological function between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患者治療前后BI評分變化及神經(jīng)功能改善率（±s）Tab 4　BI score changes and improvement rate of neurological function between 2 groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

神經(jīng)功能改善率，%（例）18.75（3）50.00（16）＊組別對照組觀察組n BI評分，分32 32治療前37.15±6.72 39.73±6.49治療后3 d 42.68±6.74#49.93±6.99#＊治療后7 d 50.90±9.34#60.10±8.92#＊

2.4不良反應(yīng)

觀察期間，兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

2.5兩組患者KPS評分比較

術(shù)后隨訪90 d，觀察組中KPS評分不低于70分者占71.88%（23/32），對照組占46.87%（15/32），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.15，P=0.04）。

3　討論

腦腫瘤手術(shù)作為一種創(chuàng)傷刺激，會刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，從而釋放大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子和含氧化合物等，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)性損傷[2]。皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合評價可以較好地顯示下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能狀態(tài)[3]。另有研究顯示，IL-6、TNF-α等因子也參與了腦腫瘤手術(shù)患者顱腦損傷后的繼發(fā)性病理過程，可以作為炎性反應(yīng)的標(biāo)志物[4-6]。

納美芬是一種純度較高的阿片類受體拮抗藥，對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)具有強(qiáng)拮抗作用；此外，納美芬還可以穩(wěn)定細(xì)胞生物膜，對減少損傷性細(xì)胞因子、修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能障礙以及改善微循環(huán)等均有作用[7-9]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一種中樞神經(jīng)損傷治療藥，可以通過受損的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，從而具有抗氧化和修復(fù)神經(jīng)元兩大作用，能有效降低腦水腫和腦出血的發(fā)生率[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的皮質(zhì)醇、ACTH含量和IL-6、TNF-α水平均顯著下降，其原因可能為：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可以進(jìn)入中樞神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平，拮抗氧自由基和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的毒副作用；納美芬可以減少阿片類受體信號傳導(dǎo)，降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減少應(yīng)激性激素皮質(zhì)醇、ACTH的分泌。觀察組患者的BI評分和神經(jīng)功能改善率均明顯高于對照組，其原因可能與納美芬和單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的修復(fù)作用有關(guān)，其可以修復(fù)缺損細(xì)胞膜、減少氧化反應(yīng)、加強(qiáng)神經(jīng)元自我修復(fù)能力。觀察組患者的KPS評分明顯高于對照組，其原因可能為聯(lián)合用藥能減輕患者創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)，使由應(yīng)激產(chǎn)生的不良反應(yīng)減少，從而減輕了對機(jī)體顱腦的損傷程度，提高了患者的生活自理能力。

綜上所述，納美芬聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用于腦腫瘤手術(shù)患者具有良好療效，其機(jī)制可能與降低應(yīng)激性激素皮質(zhì)醇、ACTH的含量以及炎性因子IL-6、TNF-α的水平，從而抑制創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)。但是，由于本研究樣本量較小、研究時間較短，在用藥劑量安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后效果方面尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

[1]鄧民強(qiáng)，田仁副，潘柯，等.納美芬對腦腫瘤術(shù)后患者血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素及葡萄糖水平的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（2）：160.

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Nalmefene Combined with Monosialotetrahexosylganglioside Sodium in the Treatment of Patients in Brain Tumor Operation

WANG Shanjun1，LIU Xiaogang1，ZHANG Wei1，ZHOU Shuai2（1.Dept.of Neurosurgery，Yidu Central Hospital of Weifang，Shangdong Weifang 262500，China；2.The Institution of Human Anatomy and Embryology，Binzhou Medical University，Shandong Binzhou 256603，China）

OBJECTIVE：To explore the clinical efficacy and safety of nalmefene combined with monosialotetrahexosylganglioside sodium in the treatment of patients in brain tumor operation.METHODS：64 patients in brain tumor operation were randomly divided into observation group and control group，32 cases in each group.Control group received brain cell protection，reducing intracranial pressure，anti-infective，vasodilator and other conventional treatment；observation group additionally received 0.7 μg/（kg· h）nalmefene combined with 100 mg/d monosialotetrahexosylganglioside sodium from the first day of operation，for continuous 7 d.The plasma cortisol，adrenocorticotropic hormone（ACTH）before and 3，7 d after treatment，changes of serum IL-6，TNF-α and Barthel index（BI）in 2 groups were observed，improvement of neurological function and ADR were observed；Karnofsky （KPS）score was determined after 90 d follow-up used to assess the patient’s ability to take care of themselves.RESULTS：After treatment，plasma cortisol and ACTH content，serum TNF-α and IL-6 levels in 2 groups significantly decreased than before，the difference was statistically significant（P＜0.05）；cortisol，ACTH and TNF-α levels 3，7 d after treatment，IL-6 level 7 d after treatment in observation group decreased more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After treatment，BI score in 2 groups significantly increased，and observation group increased more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.7 d after treatment，improvement rate of neurological function was 50.00%，which was significantly higher than that of the control group（18.75%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.There was no significant ADR occurred of 2 groups in the study.Following-up for 90 d，the KPS score in observation group with not less than 70 points accounted for 71.88%，which was significantly higher than the control group（46.87%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Nalmefene combined with monosialotetrahexosylganglioside sodium can promote the recovery of patients in brain tumor operation，reduce cortisol，ACTH，IL-6 and TNF-α levels and improve prognosis of patients.

Nalmefene；Monosialotetrahexosylganglioside sodium；Brain tumor operation；Neurological function

R749.1+4文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3221-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.18

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.2014ZRB14674）

＊住院醫(yī)師，碩士。研究方向：神經(jīng)外科學(xué)。電話：0536-3275657。E-mail：yanruiyun81@126.com

2015-09-17

2015-11-11）