陳智嫻，秦　剛（1.江蘇省南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校藥學(xué)系，江蘇南通　226010；2.南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院肝病科，江蘇南通　226006）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

107例中藥與化學(xué)藥致藥物性肝損傷的回顧性分析Δ

陳智嫻1＊，秦剛2#（1.江蘇省南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校藥學(xué)系，江蘇南通226010；2.南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院肝病科，江蘇南通226006）

目的：為臨床合理用藥提供參考。方法：將我院肝病科2011年1月－2015年12月臨床診斷為藥物性肝損傷（DILI）的107例患者按照所使用的藥物類型分為中藥組與化學(xué)藥組，對兩組患者DILI臨床特征、預(yù)后、致DILI藥物種類等進(jìn)行對比分析。結(jié)果：中藥所致的DILI共47例，主要為保健與美容用藥（19.1%）、風(fēng)濕與關(guān)節(jié)病用藥（14.9%）和皮膚科用藥（10.6%）；化學(xué)藥所致的DILI共60例，主要為抗腫瘤藥（21.7%）、抗微生物藥（20.0%）和抗結(jié)核病藥（11.7%）。中藥組與化學(xué)藥組患者性別、平均年齡、初始用藥至發(fā)病時(shí)間和臨床分型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者臨床表現(xiàn)大多相似，但中藥組乏力更為常見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中藥組患者治療前肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）水平均高于化學(xué)藥組，且ALT、TBIL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中藥組患者肝損傷程度重于化學(xué)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，嚴(yán)格掌握用藥指征并開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，對DILI高發(fā)的藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，尤其應(yīng)注意中藥的肝毒性，以減少DILI的發(fā)生，保證臨床用藥的安全性。

藥物性肝損傷；中藥；化學(xué)藥；臨床特征；回顧性分析

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是臨床最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR）之一[1]。流行病學(xué)研究表明，DILI年發(fā)生率約19/10萬，全球每年新發(fā)140多萬人[2-3]，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。西方國家致DILI的藥物主要是抗菌藥、抗驚厥藥和抗精神病藥，而亞洲國家主要是中藥和保健品[4]。湯浩等[5]以“藥物性肝損傷”“藥物性肝病”“藥物性肝損害”為關(guān)鍵詞檢索了中國期刊全文數(shù)據(jù)庫2008－2012年82篇文獻(xiàn)共計(jì)6 903例病例，其中由中藥所致的肝損傷1 972例，占28.57%，在致DILI的藥物中占首位。為了更加安全有效地用藥，減少藥源性肝病的發(fā)生，現(xiàn)對我院肝病科2011年1月－2015年12月臨床診斷為DILI的107例病例進(jìn)行回顧性分析，將中藥與化學(xué)藥所致的DILI進(jìn)行比較，為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組制定的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；（2）因果關(guān)系評價(jià)表（RUCAM）[7]評分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎及自身免疫性肝病等肝臟疾病的患者。

1.2分型標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會（CIOMS）標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為：（1）肝細(xì)胞損傷型——血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥2倍正常值且R≥5[R表示ALT超過正常值的倍數(shù)/堿性磷酸酶（ALP）超過正常值的倍數(shù)]；（2）膽汁淤積型——ALP≥2倍正常值且R≤2；（3）混合型——ALT、ALP≥2倍正常值且2＜R＜5。

1.3DILI程度[9]

（1）輕度：ALT≤正常上限值3倍，或總膽紅素（TBIL）≤正常上限值2倍；（2）中度：ALT為正常上限值3～10倍，或TBIL為正常上限值2～5倍；（3）重度：ALT＞正常上限值10倍，或TBIL＞正常上限值5倍。

1.4分析方法

按照引起DILI的藥物類型分為中藥組和化學(xué)藥組，采用回顧性分析方法，通過病案室檢索，記錄病歷中患者的一般情況、肝功能指標(biāo)、服藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療轉(zhuǎn)歸情況等，對兩組患者DILI的臨床特征、預(yù)后及引起DILI的藥物種類等進(jìn)行比較。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者情況

共納入107例DILI患者，其中中藥組47例（男性20例，女性27例），平均年齡（49.2±15.8）歲；化學(xué)藥組60例（男性24例、女性36例），平均年齡（50.6±16.4）歲。兩組患者性別、平均年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但患者人群中女性稍多，考慮可能與女性肝藥酶活性低于男性，對藥物的敏感性高有關(guān)。

2.2兩組患者臨床特征比較

兩組患者初始用藥至發(fā)病的時(shí)間、臨床分型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床癥狀均表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸等，但中藥組患者中乏力更為常見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中藥組患者肝功能指標(biāo)——ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALP、TBIL水平均高于化學(xué)藥組，且ALT、TBIL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中藥組患者重度損傷41例（87.2%），中度損傷4例（8.5%），輕度損傷2例（4.3%）；化學(xué)藥組患者重度損傷32例（53.3%），中度損傷24例（40.0%），輕度損傷4例（6.7%），中藥組患者肝損傷程度要重于化學(xué)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者DILI臨床特征比較見表1。

表1　兩組患者DILI臨床特征比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical features of DILI between 2 groups（±s）

表1　兩組患者DILI臨床特征比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical features of DILI between 2 groups（±s）

臨床指標(biāo)初始用藥至發(fā)病時(shí)間，d臨床表現(xiàn)，例（%）P治療前肝功能指標(biāo)0.588 0.036 0.147 0.385 0.572 0.010 0.061 0.702 0.024臨床分型，例（%）0.222肝損傷程度，例（%）乏力納差黃疸皮膚瘙癢ALT，U/L AST，U/L ALP，U/L TBIL，μmol/L肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合型輕度損傷中度損傷重度損傷中藥組（n=47）74.3±81.7 35（74.5）27（57.4）29（61.7）6（12.8）857.21±528.62 550.36±387.13 174.31±211.42 118.75±122.76 43（91.5）1（2.1）3（6.4）2（4.3）4（8.5）41（87.2）化學(xué)藥組（n=60）67.1±55.2 33（55.0）26（43.3）32（53.3）10（16.7）567.31±596.54 366.57±570.32 161.50±132.58 70.08±97.54 48（80.0）5（8.3）7（11.7）4（6.7）24（40.0）32（53.3）0.001

2.3兩組患者預(yù)后情況比較

經(jīng)確診后停用或減量有關(guān)藥物，給予護(hù)肝治療。中藥組患者中6例治愈，40例好轉(zhuǎn)，1例未愈；化學(xué)藥組患者中11例治愈，45例好轉(zhuǎn)，4例未愈。兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸、轉(zhuǎn)歸天數(shù)及預(yù)后肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALP、TBIL）水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者DILI預(yù)后情況比較見表2。

表2　兩組患者DILI預(yù)后情況比較（±s）Tab 2　Comparison of prognosis of DILI between 2 groups （±s）

表2　兩組患者DILI預(yù)后情況比較（±s）Tab 2　Comparison of prognosis of DILI between 2 groups （±s）

預(yù)后指標(biāo)臨床轉(zhuǎn)歸，例（%）P治愈好轉(zhuǎn)未愈0.365 0.098 0.689 0.345 0.356 0.796轉(zhuǎn)歸時(shí)間，d預(yù)后肝功能指標(biāo)ALT，U/L AST，U/L ALP，U/L TBIL，μmol/L中藥組（n=47）6（12.8）40（85.1）1（2.1）41.3±18.1 62.78±98.17 54.2±70.23 106.28±51.42 53.15±114.31化學(xué)藥組（n=60）11（18.3）45（75.0）4（6.7）35.1±19.8 56.26±70.02 44.30±35.42 120.45±94.35 48.02±90.73

2.4致DILI藥物種類比較

將致DILI藥物分為中藥與化學(xué)藥兩大類。其中，中藥大類按疾病和科別分為保健與美容用藥、風(fēng)濕與關(guān)節(jié)病用藥、皮膚科用藥、婦科用藥、骨關(guān)節(jié)疾病用藥、心腦血管疾病用藥等?；瘜W(xué)藥大類按藥理作用分為抗腫瘤藥、抗微生物藥、抗結(jié)核病藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神疾病藥、心血管系統(tǒng)藥等，其中抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥歸為抗微生物藥；抗結(jié)核藥因有較強(qiáng)的?？菩郧也±龜?shù)較多，單列一組。

本研究由中藥所致DILI 47例，前3類藥物依次為保健與美容用藥（19.1%）、風(fēng)濕與關(guān)節(jié)病用藥（14.9%）和皮膚科用藥（10.6%）?；瘜W(xué)藥致DILI 60例，前3類藥物依次為抗腫瘤藥（21.7%）、抗微生物藥（20.0%）和抗結(jié)核病藥（11.7%）。致DILI的藥物種類及構(gòu)成比見表3。

3　討論

本研究中，中藥組患者發(fā)病時(shí)的肝功能指標(biāo)較化學(xué)藥組高，表現(xiàn)為ALT、AST、ALP、TBIL均較高，且ALT、TBIL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與文獻(xiàn)報(bào)道的中藥致DILI患者中ALT和TBIL水平顯著升高的結(jié)論一致[10]。且本研究顯示，中藥與化學(xué)藥致肝損傷程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥組要重于化學(xué)藥組。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，中藥較化學(xué)藥引起的DILI更為嚴(yán)重，提示醫(yī)藥工作者尤其是中醫(yī)藥工作者應(yīng)提高對中藥所致DILI的認(rèn)識，對肝毒性大的中藥，需嚴(yán)格掌握其用藥指征，在用藥過程中需嚴(yán)密監(jiān)控，定期開展肝功能監(jiān)測等措施，以減少DILI的發(fā)生。經(jīng)護(hù)肝治療后，兩組患者肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALP、TBIL）水平均較治療前下降，且臨床轉(zhuǎn)歸與預(yù)后肝功能指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

目前已知可致DILI的中草藥有100多種，中成藥30多種。一般認(rèn)為，含有生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內(nèi)酯類、蒽醌衍生物類和重金屬類中藥，其DILI的發(fā)生率比較集中[5]。本研究中致DILI的中藥主要為治療脫發(fā)白發(fā)、白癜風(fēng)、銀屑病、風(fēng)濕關(guān)節(jié)病、婦科等疾病的藥物。醫(yī)藥工作者要辨證地看待中藥的肝毒性，引導(dǎo)公眾合理有效地使用中藥。通過合理地炮制降低其毒性作用，利用“十八反”“十九畏”等經(jīng)驗(yàn)總結(jié)對復(fù)方制劑進(jìn)行配伍減毒，在醫(yī)師的指導(dǎo)下通過合理的劑量、用藥時(shí)間、用藥途徑來提高中藥應(yīng)用的安全性、有效性。

表3　致DILI的藥物種類及構(gòu)成比Tab 3　The types and composition ratio of DILI-inducing medicines

本研究中，化學(xué)藥所致DILI的前3類藥物分別為抗腫瘤藥、抗微生物藥和抗結(jié)核病藥?？鼓[瘤藥尤其是細(xì)胞毒類藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對正常細(xì)胞、器官也有不同程度的損傷。對于存在肝臟基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時(shí)也增加了化療藥物肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，對嚴(yán)重肝病患者，要避免使用或減量應(yīng)用某些化療藥物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核病藥、咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等肝毒性較大[12]。本研究60例化學(xué)藥引起的DILI中，由抗結(jié)核病藥引起7例，抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物各引起4例。提示醫(yī)師在使用肝毒性較大的抗菌藥物時(shí)，應(yīng)關(guān)注用藥安全性。

本研究中102例（95.3%）DILI患者達(dá)到了治愈和好轉(zhuǎn)的效果，說明DILI是可預(yù)可控的。醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，嚴(yán)格掌握用藥指征并開展ADR監(jiān)測，對臨床DILI高發(fā)的藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以減少DILI的發(fā)生，建立相關(guān)DILI的數(shù)據(jù)庫，特別是針對中藥的肝損傷數(shù)據(jù)，加強(qiáng)DILI的研究，力爭降低其發(fā)生率。

[1]Miguel A，Azevedo LF，Araujo M，et al.Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients：a systematic review and meta-analysis[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012，21（11）：1 139.

[2]Leise MD，Poterucha JJ，Talwalkar JA.Drug-induced liver injury[J].Mayo Clin Proc，2014，89（1）：95.

[3]Bj?rnsson ES.Drug-induced liver injury：an overview over the most critical compounds[J].Arch Toxicol，2015，89 （3）：327.

[4]Suk KT，Kim DJ.Drug-induced liver injury：present and future[J].Clin Mol Hepatol，2012，18（3）：249.

[5]湯浩，楊晶露，李磊.6 903例藥物性肝損傷文獻(xiàn)分析[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2014，28（2）：172.

[6]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議：草案[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765.

[7]Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：application to drug-induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol，1993，46 （11）：1 323.

[8]Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders：report of an international consensus meeting[J].J Hepatol，1990，11（2）：272.

[9]唐玉珍，陳竹，吳蓓，等.169例急性藥物性肝損傷的臨床特征及易感因素分析[J].中國肝臟病雜志：電子版，2014，6（2）：31.

[10]白文元，劉娜.藥物性肝損傷的防范與思考[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（3）：245.

[11]劉峰，劉銳鋒，李雪芹，等.醫(yī)院集中檢查藥物性肝損害及其危險(xiǎn)因素相關(guān)性研究[J].中國藥房，2015，26（14）：1 950.

[12] 許維國.藥物性肝損傷臨床特點(diǎn)分析[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2014.

（編輯：晏妮）

RetrospectireAnalysis of 107Cases of Liver Injury Induced by TCM or Chemical Medicine

CHEN Zhixian1，QIN Gang2（1.Dept.of Pharmacy，Nantong Health College of Jiangsu Province，Jiangsu Nantong 226010，China；2.Dept.of Liver Disease，Nantong Third Hospital of Nantong University，Jiangsu Nantong 226006，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational drug use.METHODS：107 patients with drug-induced liver injury （DILI）admitted to liver disease department of our hospital during Jan.2011 to Dec.2015 were divided into TCM group and chemical medicine group according to the type of medicine.DILI clinical characteristics，prognosis，medicine types of DILI were compared and analyzed between 2 groups.RESULTS：47 cases of DILI were induced by TCM，which mainly were health care and body beauty medicines（19.1%），rheumatism and arthritis medicines（14.9%）and dermatological medicines（10.6%）.60 cases of DILI were induced by chemical medicine，which mainly were antineoplastics（21.7%），antimicrobial（20.0%）and antituberculotics（11.7%）.Gender，average age，the time from primary medication to disease attack and clinical classification were no significant difference between 2 groups（P＞0.05）.The clinical manifestations of the 2 groups were similar，except that fatigue was more common in the TCM group，with statistical significance（P＜0.05）.The liver function indicators of TCM group as ALT，AST，TBIL and ALP were higher than those of chemical medicine group，while ALT and TBIL were significantly different between 2 groups（P＜0.05）.The liver injuries were more serious in the TCM group than in chemical medicine group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the prognosis and the prognosis of liver function indicator in 2 groups were not statistically significant（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Doctors and pharmacists should cooperate to master medication indication strictly，develop ADR monitoring and conduct blood concentration monitoring of high-risk DILI medicines，especially the hepatotoxicity of TCM so as to reduce the occurrence of DILI and guarantee the safety of clinical drug use.

Drug-induced liver injury；TCM；Chemical medicine；Clinical features；Retrospective analysis

R969.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3204-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.12

江蘇省科技項(xiàng)目（No.BE2015655）；江蘇省高校“青藍(lán)工程”資助項(xiàng)目

＊副教授，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0513-51083102。E-mail：ntchenzhixian@hotmail.com

副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：慢性肝病的臨床與機(jī)制研究。電話：0513-85116122。E-mail：tonygqin@ntu. edu.cn

2015-12-27

2016-04-16）