曲衎衎，沈珍賢，張忠東#（1.無錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇無錫　214151；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院，江蘇無錫　214151）

37例精神分裂癥患者棕櫚酸帕利哌酮注射液血藥濃度監(jiān)測及其影響因素分析Δ

曲衎衎1，2＊，沈珍賢1，2，張忠東1，2#（1.無錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇無錫214151；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院，江蘇無錫214151）

目的：探討精神分裂癥患者棕櫚酸帕利哌酮注射液血藥濃度監(jiān)測的影響因素。方法：選擇無錫市精神衛(wèi)生中心2012年9月－2015年6月使用棕櫚酸帕利哌酮注射液，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的精神分裂癥患者37例，對其監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計、分析，初步探討其影響因素。結(jié)果：共監(jiān)測棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度37次，平均血藥濃度（以帕利哌酮計）為（17.72±13.46）ng/ml，監(jiān)測結(jié)果在目標(biāo)值范圍內(nèi)（10～60 ng/ml）的有24次（64.86%）；男性患者平均血藥濃度低于女性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同年齡段患者平均血藥濃度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同日劑量患者血藥濃度/劑量比間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合用藥的患者平均血藥濃度高于單藥治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；療效判定為“緩解”的患者平均血藥濃度與“無效”的患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：帕利哌酮血藥濃度受患者年齡及聯(lián)合用藥等因素的影響，臨床可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及患者癥狀優(yōu)化治療方案，促進(jìn)合理用藥。

棕櫚酸帕利哌酮注射液；血藥濃度；性別；年齡；日劑量；聯(lián)合用藥；精神分裂癥

精神分裂癥是一種具嚴(yán)重致殘性的精神障礙疾病，目前

我國有重癥精神分裂癥的患者約780萬人[1]。新型抗精神病藥物如帕利哌酮等憑借其突出的臨床療效及安全性，已成為精神病治療的一線藥物[2]。棕櫚酸帕利哌酮是帕利哌酮的前體酯，是新型長效注射類（LAI）抗精神病藥物，主要通過拮抗中樞多巴胺D2受體（DRD2）和5-羥色胺（5-HT）2A受體發(fā)揮抗精神病作用[3]。該前體藥物進(jìn)入人體后，可持續(xù)緩慢地釋放代謝物，較好地維持有效治療濃度，預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)[4-6]。該藥治療窗較窄，且體內(nèi)代謝過程因人而異，故血藥濃度存在明顯的個體差異[7]。目前，關(guān)于其血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析的研究報道較少，故本研究以無錫市精神衛(wèi)生中心（以下簡稱“我院”）37例精神分裂癥患者為研究對象，對其血藥濃度（以帕利哌酮計）監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行分析，初步探討相關(guān)影響因素，為提高臨床療效、減少藥品不良反應(yīng)及優(yōu)化個體化用藥方案提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為精神分裂癥者；②均接受抗精神病藥物系統(tǒng)治療，單一用藥或聯(lián)合用藥均可；③均于我院治療藥物監(jiān)測（TDM）實驗室監(jiān)測血藥濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝炎、脂肪肝、肝癌、膽囊炎等肝/膽疾病者；②長期飲酒者。共納入2012年9月－2015年6月我院住院或門診精神分裂癥患者37例，其中男性22例，女性15例，年齡18～60歲，平均年齡（35.87±11.80）歲。

1.2材料

FLC-2701型全自動萃取前端高效液相色譜系統(tǒng)（湖南安萊科公司）；SC-2546型低速離心機（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；Eppendorf Centrifuge 5424型離心機（上海創(chuàng)萌生物科技有限公司）；XH-D型渦旋振蕩器（無錫沃信儀器有限公司）。

棕櫚酸帕利哌酮注射液（加拿大Janssen Inc.公司，注冊證號分別為H20120430、H20120432、H20120431，規(guī)格分別為0.75 ml∶75 mg、1.0 ml∶100 mg、1.5 ml∶150 mg）；帕利哌酮對照品[西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司，批號：38K4715V，純度≥98%]；乙腈為色譜純。

1.3治療方案[8]

37例患者均予棕櫚酸帕利哌酮注射液對癥治療，平均劑量為（123.1±25.5）mg/次，每30天注射1次。

1.4樣本采集及血藥濃度監(jiān)測

患者持續(xù)給藥至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)[8]后，于再次給藥前晨起空腹靜脈采血3 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝管中，以離心半徑16 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心5 min，吸取上層血漿400 μl，用乙腈沉淀蛋白后，采用FLC-2701型全自動萃取前端高效液相色譜系統(tǒng)測定藥物谷濃度[9]。

1.5判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1目標(biāo)血藥濃度帕利哌酮的目標(biāo)血藥濃度為10～60 ng/ml，無效濃度為＜10 ng/ml，警戒濃度為120 ng/ml[7]。

1.5.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療前、后分別對患者進(jìn)行陽性與陰性癥狀（PANSS）量表和臨床療效總評（CGI）量表評估[10-11]，綜合評價棕櫚酸帕利哌酮注射液的臨床療效。以PANSS減分率[PANSS減分率（%）=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%]作為評價療效的指標(biāo)，減分率≥50%為“有效”，20%～49%為“緩解”，＜20%為“無效”。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理所得數(shù)據(jù)。計量資料以x ±s表示，性別、聯(lián)合用藥的組間比較采用獨立樣本t檢驗，年齡、日劑量的組間比較采用One-Way ANOVA檢驗，臨床療效的組間比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血藥濃度分布情況

37例使用棕櫚酸帕利哌酮注射液的患者共監(jiān)測血藥濃度37次，平均血藥濃度為（17.72±13.46）ng/ml。帕利哌酮血藥濃度分布情況見表1。

表1　帕利哌酮血藥濃度分布情況（±s）Tab 1　Distribution of plasma concentration for paliperidone （±s）

表1　帕利哌酮血藥濃度分布情況（±s）Tab 1　Distribution of plasma concentration for paliperidone （±s）

血藥濃度范圍[7]，ng/ml ＜10 10～60 ＞60～120 ＞120 n 13 24比例，% 35.14 64.86平均血藥濃度，ng/ml 6.15±2.76 23.99±12.76 0 0 0 0 0 0

2.2不同性別患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

37例患者中，男性患者體內(nèi)帕利哌酮的平均血藥濃度[（12.99±7.81）ng/ml]低于女性患者[（24.66±16.96）ng/ml]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3不同年齡段患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的以18～25歲患者居多（27.03%）；不同年齡患者體內(nèi)帕利哌酮的平均血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡段患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表2。

表2　不同年齡段患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 2　Results of paliperidone plasma concentration monitoring among different ages（±s）

表2　不同年齡段患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 2　Results of paliperidone plasma concentration monitoring among different ages（±s）

平均血藥濃度，ng/ml 17.29±14.49 18.31±8.08 16.97±14.18 12.96±13.18 12.89±0.85年齡段，歲18～25 26～35 36～40 41～45 46～60 n 10 6 7 6 8比例，% 27.03 16.22 18.92 16.22 21.62

采用One-Way ANOVA檢驗比較各年齡段男、女患者體內(nèi)帕利哌酮平均血藥濃度間的差異。結(jié)果顯示，18～25歲男性患者平均血藥濃度[（13.38±7.58）ng/ml]低于同年齡段女性患者（52.44 ng/ml），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他年齡段男性患者平均血藥濃度雖有異于同年齡段女性患者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同年齡段男、女性患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表3。

表3　不同年齡段男、女性患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 3　Results of paliperidone plasma concentration monitoring among male and female patients with different ages（±s）

表3　不同年齡段男、女性患者帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 3　Results of paliperidone plasma concentration monitoring among male and female patients with different ages（±s）

注：與男性患者比較，＊P＜0.05Note：vs.male patients，＊P＜0.05

平均血藥濃度，ng/ml 52.44＊7.65±6.78 23.50±21.31 20.66±17.79 30.46±12.92年齡段，歲18～25 26～35 36～40 41～45 46～60男性　女性n 9 3 4 4 2平均血藥濃度，ng/ml 13.38±7.58 18.31±9.04 12.07±4.96 9.11±11.18 12.89±1.13 n 1 3 3 2 6

2.4日劑量對患者帕利哌酮血藥濃度的影響

以血藥濃度/劑量比（單位劑量血藥濃度）為統(tǒng)計量，采用One-Way ANOVA檢驗考察不同日劑量對帕利哌酮血藥濃度的影響。結(jié)果顯示，不同日劑量患者的血藥濃度/劑量比間的差異無統(tǒng)計學(xué)有意義（P＞0.05）。不同日劑量的患者體內(nèi)帕利哌酮血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果見表4。

2.5聯(lián)合用藥對患者帕利哌酮血藥濃度的影響

37例患者中，使用單藥治療的患者有9例，平均血藥濃度為（8.53±5.44）ng/ml；使用聯(lián)合用藥治療的患者有28例，平均血藥濃度為（20.68±13.99）ng/ml。獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，兩者平均血藥濃度間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合用藥對患者帕利哌酮血藥濃度的影響見表5。

表4　不同日劑量的患者體內(nèi)帕利哌酮血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 4　Results of plasma concentration monitoring of paliperidone palmitate with different dosages（±s）

表4　不同日劑量的患者體內(nèi)帕利哌酮血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果（±s）Tab 4　Results of plasma concentration monitoring of paliperidone palmitate with different dosages（±s）

日劑量，mg 100 150 200 250 325 350 n 1 2 1 23 1 6比例，% 2.70 5.40 2.70 62.16 2.70 16.22平均血藥濃度，ng/ml 3.61 26.12±1.43 10.32 18.93±14.27 12.09 12.10±8.59血藥濃度/劑量比0.036 0.174 0.052 0.076 0.037 0.035

表5　聯(lián)合用藥對患者帕利哌酮血藥濃度的影響（±s）Tab 5　Effect of drug combination on the plasma concentration of paliperidone palmitate（±s）

表5　聯(lián)合用藥對患者帕利哌酮血藥濃度的影響（±s）Tab 5　Effect of drug combination on the plasma concentration of paliperidone palmitate（±s）

注：與單藥治療比較，＊P＜0.05Note：vs.single drug treatment，＊P＜0.05

平均血藥濃度，ng/ml 8.53±5.44 20.68±13.99＊治療方案單藥治療聯(lián)合用藥治療n 9 2 8比例，% 24.32 75.68

2.6臨床療效判定

配對樣本t檢驗結(jié)果顯示，第2次注射棕櫚酸帕利哌酮注射液后，患者的PANSS分值與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)2次注射后，患者的平均PANSS減分率＞20%，且CGI評分也隨注射次數(shù)的增加而逐漸降低，表明棕櫚酸帕利哌酮注射液可緩解患者的精神分裂癥。棕櫚酸帕利哌酮注射液對精神分裂癥患者的療效見表6。

表6　棕櫚酸帕利哌酮注射液對精神分裂癥患者的療效（±s，n=37）Tab 6　Efficacy of Paliperidone palmitate injection in schizophrenia patients（±s， n=37）

表6　棕櫚酸帕利哌酮注射液對精神分裂癥患者的療效（±s，n=37）Tab 6　Efficacy of Paliperidone palmitate injection in schizophrenia patients（±s， n=37）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

CGI分值，分5.40±0.50 4.95±0.76 4.00±0.86評定時間治療前第1次注射后第2次注射后PANSS分值，分89.75±11.33 81.25±9.96 69.40±12.26＊PANSS減分率，% 8.51±4.39 20.35±7.58

37例患者中，療效判定為“緩解”的患者為20例，平均血藥濃度為（22.16±16.36）ng/ml；療效判定為“無效”的患者為17例，平均血藥濃度為（13.96±9.23）ng/ml，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。沒有患者的PANSS減分率≥50%（有效）。帕利哌酮血藥濃度與療效關(guān)系見表7。

表7　帕利哌酮血藥濃度與療效關(guān)系（±s）Tab 7　Relationship between plasma concentration of paliperidone and efficacy（±s）

表7　帕利哌酮血藥濃度與療效關(guān)系（±s）Tab 7　Relationship between plasma concentration of paliperidone and efficacy（±s）

平均血藥濃度，ng/ml 0 22.16±16.36 13.96±9.23療效有效緩解無效n 0 20 17比例，% 0.00 54.05 45.95

3　討論

帕利哌酮治療窗相對較窄，且相關(guān)研究報道較少，準(zhǔn)確測定其血藥濃度尤為重要；同時，血藥濃度測定結(jié)果結(jié)合臨床癥狀也是鑒別錐體外系反應(yīng)等藥品不良反應(yīng)發(fā)生的有效手段[12]。目前，關(guān)于帕利哌酮定量測定方法的報道較少，趙雪茹等[13]以反相高效液相色譜（RP-HPLC）法測定人血漿中帕利哌酮的濃度，前處理方法較為煩瑣；李釗等[14]利用HPLC法測定大鼠各腸段灌流液中帕利哌酮的含量，但未將其應(yīng)用到臨床中。由于血液樣本基質(zhì)較復(fù)雜、易受內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，再考慮到臨床樣本快速測定的必要性，本課題組選用全自動高效液相前端萃取技術(shù)測定人血清中帕利哌酮的濃度。相關(guān)文獻(xiàn)報道，帕利哌酮有效血藥濃度范圍為20～60 ng/ml[7]，但在研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血藥濃度低于20 ng/ml時，仍可有效控制患者的精神分裂癥癥狀，因此本研究將帕利哌酮的目標(biāo)血藥濃度設(shè)定為10～60 ng/ml。使用棕櫚酸帕利哌酮注射液的時間間隔約為30 d，可在每次給藥25～30 d后進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；當(dāng)谷濃度＜10 ng/ml時，應(yīng)再次給藥予以維持治療[8]。

本研究共納入精神分裂癥患者37例，年齡相對集中（18～60歲），不同年齡段患者帕利哌酮血藥濃度比較，不同日劑量患者血藥濃度/劑量比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由表3可見，除26～35歲女性患者平均血藥濃度比男性低外，其他年齡段女性患者的平均血藥濃度均高于同年齡段男性患者，但僅有18～25歲男、女性患者平均血藥濃度間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其原因可能為：（1）藥物代謝存在性別差異，抗精神病藥物主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素同工酶（CYP）代謝，藥物進(jìn)入人體后，60%的原型藥物未經(jīng)代謝直接被排出體外，而40%的原型藥物則須經(jīng)過4條不同的代謝途徑[15]，代謝途徑的差異可能是導(dǎo)致帕利哌酮血藥濃度性別差異的原因之一；（2）由于雌激素水平對女性生理功能的影響，使得藥物的蛋白結(jié)合率、分布和代謝與男性相比有所不同，可能導(dǎo)致女性患者血藥濃度偏高[16]；（3）女性脂質(zhì)的腔隙較大，表觀分布容積與男性不同，易蓄積脂溶性抗精神病藥物，可使藥物的消除半衰期延長[17]。

本研究顯示，聯(lián)合用藥的患者平均血藥濃度高于單藥治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。28例患者聯(lián)合使用的藥物包括西替利嗪、利培酮、奮乃靜、氯氮平及氟哌啶醇等。西替利嗪是組胺H1受體拮抗藥，帕利哌酮對組胺H1受體有一定的親和力，可產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而導(dǎo)致帕利哌酮在人體內(nèi)的代謝減慢，血藥濃度升高[18]；利培酮、奮乃靜、氯氮平、氟哌啶醇等藥物與帕利哌酮同經(jīng)CYP代謝，可競爭結(jié)合CYP，使游離帕利哌酮的質(zhì)量濃度增加，從而導(dǎo)致其血藥濃度升高。因此，在聯(lián)合使用經(jīng)CYP代謝的藥物時，建議適當(dāng)調(diào)整帕利哌酮的給藥劑量，以避免因體內(nèi)藥物蓄積引發(fā)藥品不良反應(yīng)；同時，對于單藥治療效果不佳或病情較重的精神分裂癥患者，可聯(lián)合使用利培酮等口服制劑，使帕利哌酮血藥濃度快速升至目標(biāo)血藥濃度范圍內(nèi)，提高藥物治療效果[19]。

綜上所述，棕櫚酸帕利哌酮注射液可緩解精神分裂癥臨床癥狀，但個體差異較大，治療效果不一，其血藥濃度可受患者年齡、聯(lián)合用藥等因素的影響。臨床可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床癥狀適當(dāng)調(diào)整給藥劑量，從而減少藥品不良反應(yīng)，提高治療效果。但由于棕櫚酸帕利哌酮注射液價格昂貴，且需注射給藥，患者用藥依從性較差，使得本研究的樣本量較小，故帕利哌酮血藥濃度的影響因素還有待于更進(jìn)一步地分析與確證。

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（編輯：張元媛）

Monitoring of Plasma Concentration and Analysis of Influential Factors for Paliperidone Palmitate Injection in 37Patients with Schizophrenia

QU Kankan1，2，SHEN Zhenxian1，2，ZHANG Zhongdong1，2（1.Wuxi Mental Health Center，Jiangsu Wuxi 214151，China；2.Wuxi Tongren International Rehabilitation Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Wuxi 214151，China）

OBJECTIVE：To explore the influential factors for plasma concentration of paliperidone palmitate injection for patients with schizophrenia.METHODS：37 schizophrenia patients who used Paliperidone palmitate injection and took plasma concentration monitoring in Wuxi Mental Health Center from Sept.2012 to Jun.2015 was selected，the results were statistically analyzed，and the influential factors were preliminary explored.RESULTS：Totally 37 times were conducted for the plasma concentration monitoring for paliperidone with the average plasma concentration of（17.72±13.46）ng/ml，and 24 times（accounting for 64.86%）in the range of（10-60 ng/ml）；the average plasma concentration of male patients was lower than that of female patients，the difference was statistically significant（P＜0.05）；there was no significant difference in the average plasma concentration among different ages（P＞0.05）；there was also no significant difference in plasma concentration/dose ratio in patients with different daily dose（P＞0.05）；the average plasma concentration of patients with combination treatment was higher than that of single drug，the difference was statistically significant（P＜0.05）；and there was no significant difference in the average plasma concentration of relieved patients and ineffective treatment patients（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The plasma concentration of paliperidone palmitate is affected by age，combination treatment and other factors，clinic can optimize the therapeutic regimen based on monitoring results of plasma concentration and patients’symptoms to promote the rational drug use.

Paliperidone palmitate injection；Plasma concentration；Gender；Age；Daily dosage；Drug combination；Schizophrenia

R917文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3197-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.10

無錫市科技計劃項目（No.CSZ0N1317）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0510-83219276。E-mail：qkklucky@163.com

主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0510-83219326。E-mail：zzde_831@163.com

2015-11-10

2016-05-06）