王 勇，靳利艷，王留義

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不同劑量培哚普利對原發(fā)性高血壓病患者血管內皮功能及血壓變異性的影響研究

王 勇，靳利艷，王留義

目的觀察不同劑量培哚普利對原發(fā)性高血壓病患者血管內皮功能及血壓變異性(BPV)的影響。方法選取2013年9月—2015年2月在鄭州大學人民醫(yī)院住院的輕中度原發(fā)性高血壓病患者158例，采用隨機數(shù)字表法將其分為A組(n=78)、B組(n=80)。A組患者給予培哚普利4 mg/d，B組患者給予培哚普利8 mg/d。兩組均連續(xù)治療12周。記錄兩組治療前空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平；觀察兩組治療前及治療第12周時24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、收縮壓變異性(SBPV)、舒張壓變異性(DBPV)；并記錄兩組治療前及治療第12周時內皮功能評估指數(shù)(RHI)、尿微量清蛋白(mAlb)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)水平。結果兩組患者性別、年齡、體質指數(shù)、病程、疾病程度、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療期間，A組因干咳自動退出1例，B組因頭暈、干咳自動退出2例。兩組治療第12周時24 hSBP、24 hDBP、SBPV、DBPV均低于治療前(P<0.01)。B組24 hSBP、24 hDBP、SBPV、DBPV變化值均高于A組(P<0.05)。兩組治療第12周時RHI均高于治療前，mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治療前(P<0.05)。B組RHI、mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C變化值均高于A組(P<0.05)。兩組均未見過敏反應、血壓下降過低及首劑低血壓等嚴重不良反應。結論8 mg/d培哚普利較4 mg/d培哚普利可以更好地平穩(wěn)降壓、改善血管內皮功能，并不產(chǎn)生較多的不良反應，獲益呈劑量依賴性。

高血壓；培哚普利；內皮，血管；血壓變異性

王勇，靳利艷，王留義.不同劑量培哚普利對原發(fā)性高血壓病患者血管內皮功能及血壓變異性的影響研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(26)：3160-3164.[www.chinagp.net]

WANG Y，JIN L Y，WANG L Y.Effects of different doses of perindopril on vascular endothlial function and blood pressure variability in patients with essential hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3160-3164.

血管內皮有一層排列整齊的扁平鱗狀細胞，是血管內膜的天然屏障結構，且其還具有調節(jié)血管張力、抗凝和促凝、調節(jié)血管通透性、抑制炎性細胞與內皮細胞間的黏附及調控平滑肌細胞生長等作用[1]，是維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基本條件。高血壓時血流動力學改變引發(fā)血管內皮損傷，正常的內皮細胞功能遭到破壞，各種血管因子分泌及調節(jié)異常，進而引起一系列繼發(fā)性生理生化功能的改變，成為血管性疾病發(fā)生和發(fā)展的原因之一。高血壓和血管內皮之間互為因果，相互促進。保護內皮細胞免受損傷，改變損傷內皮細胞的功能，促使受損內皮細胞功能的恢復是預防血管系統(tǒng)疾病發(fā)生的關鍵措施。血壓變異性(BPV)是指在一定的時間內血壓發(fā)生波動的程度，在預測心血管事件上具有重要的指導意義[2]。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)是臨床上常用的降壓藥，在心血管保護方面存在劑量依賴性。培哚普利是一種組織親和力較高的長效ACEI，在降壓的同時還能保護血管內皮細胞功能[3]，但這種作用是否存在劑量依賴性，臨床研究較少。本研究旨在探討不同劑量的培哚普利對原發(fā)性高血壓病患者血管內皮功能及BPV的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年9月—2015年2月在鄭州大學人民醫(yī)院住院的輕中度原發(fā)性高血壓病患者158例，其中男81例，女77例；年齡36～72歲，平均年齡(54.8±10.3)歲；輕度〔140～159/90～99 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕70例，中度(160～179/100～109 mm Hg)88例?；颊呔现袊哐獕悍乐沃改现械年P于原發(fā)性高血壓病的診斷標準[4]。排除繼發(fā)性高血壓、臥位高血壓合并體位性高血壓、嚴重肝腎功能不全、腫瘤及全身其他系統(tǒng)疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A、B組。其中A組78例，B組80例?；颊呔炇鹬橥鈺?，且經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2治療方法A組患者給予培哚普利〔施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)〕4 mg/d，1次/d；B組患者給予培哚普利8 mg/d，1次/d。兩組患者均晨起頓服，連續(xù)治療12周，未服用其他降壓藥物。

1.3觀察指標

1.3.1血壓測定患者在入院時和治療12周時行動態(tài)血壓監(jiān)測，記錄24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)；分別以SBP、DBP標準差表示收縮壓變異性(SBPV)和舒張壓變異性(DBPV)。每日測量坐位晨起、9：00～10：00、16：00～18：00、臨睡前4次血壓并記錄。

1.3.2血管內皮細胞功能檢測分別于患者入院第2天、治療第12周時行Endo-PAT 2000(以色列Itamar Medical公司生產(chǎn))功能檢測?；颊呷∑脚P位，將Endo-PAT 2000生物傳感器(PAT探頭)固定在手托放置處，受測手指插入探頭最里端，點擊充氣，充氣完成后將手指拿出放在手托上使指針懸空，將定位環(huán)固定在臨側，其中一側檢測內皮功能，另一側作為對照監(jiān)測全身性血管變化。將標準袖帶束于肱動脈上2 cm處(暫不充氣)，首先采集6 min基線張力數(shù)據(jù)，隨后袖帶充氣阻斷肱動脈血流5 min并采集數(shù)據(jù)，最后將袖帶快速放氣，當袖帶達到目標阻斷壓力(高于收縮壓60 mm Hg或200 mm Hg)時，點擊重置定時器，阻斷5 min。阻斷完成后，打開閥門快速給袖帶放氣，并重置時間，點擊重置定時器，計時5 min；停止檢測。檢測結束后自動分析、生成、打印檢測報告，得出內皮功能評估指數(shù)(RHI)，RHI越大，提示內皮細胞功能越好。

1.3.3 生化指標測定于患者入院第2天抽取清晨空腹靜脈血5 ml，在4 ℃條件下，以3 000 r/min離心5 min，離心半徑13.5 cm，留取血清，采用己糖酶法檢測空腹血糖(FPG)，變異系數(shù)在5.6 mmol/L時≤2%，線性上限為34.7 mmol/L，試劑盒由美國強生公司生產(chǎn)；采用VITROS 350干式化學分析儀(美國強生公司)檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平，試劑盒由美國強生公司生產(chǎn)。另分別于患者入院第2天、治療第12周時留取中段晨尿5 ml，應用羅氏cobasc 701/702全自動生化分析儀測定尿微量清蛋白(mAlb)；抽取清晨空腹靜脈血5 ml，在上述離心條件下留取血清，采用VITROS 350干式化學分析儀(美國強生公司)檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)水平，試劑盒由美國強生公司生產(chǎn)。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行，隨批質控，由專業(yè)檢驗師進行操作。

2　結果

2.1兩組一般資料比較兩組患者性別、年齡、體質指數(shù)、病程、疾病程度、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組血壓治療前后和變化值比較治療期間，A組因干咳自動退出1例，B組因頭暈、干咳自動退出2例。兩組治療第12周時24hSBP、24hDBP、SBPV、DBPV均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表2)。B組24hSBP、24hDBP、SBPV、DBPV變化值均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3　兩組血壓變化值比較

2.3兩組RHI、生化指標治療前后和變化值比較兩組治療第12周時RHI均高于治療前，mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。B組RHI、mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C變化值均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值；FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，UA=尿酸

表2　治療前后兩組血壓比較

注：24 hSBP=24 h平均收縮壓，24 hDBP=24 h平均舒張壓，SBPV=收縮壓變異性，DBPV=舒張壓變異性

表4　治療前后兩組RHI和生化指標比較±s)

注：RHI=內皮功能評估指數(shù)，mAlb=尿微量清蛋白，hs-CRP=超敏C反應蛋白，Cr=肌酐，Cys-C=胱抑素C

表5　兩組RHI和生化指標變化值比較±s)

2.4兩組不良反應發(fā)生情況兩組均未見過敏反應、血壓下降過低及首劑低血壓等嚴重不良反應。

3　討論

高血壓和內皮功能障礙之間有密不可分的關系。多數(shù)臨床研究證實，高血壓患者存在內皮依賴性血管舒張功能失調[5-6]，高血壓是內皮功能障礙的原因，內皮功能是高血壓患者預后的關鍵因素[5]。高血壓時由于機械性損傷可直接損害血管內皮功能，使血管內皮舒張功能受損，血壓升高；另一方面，血壓升高后對動脈管壁造成的高牽張力及血流量增加形成的高剪切力是引起內皮細胞異常的潛在因素[7]，內皮細胞受損后，一氧化氮(NO)合成減少，NO生物活性下降以及內源性收縮因子，如內皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等產(chǎn)生過多，使血管收縮、細胞增殖、血栓形成的作用更強，形成惡性循環(huán)，在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中具有極其重要的作用。加之高血壓狀態(tài)下血管痙攣收縮引起血管內皮細胞缺血、缺氧，加重內皮功能損害。因此血管內皮功能障礙是高血壓發(fā)生、發(fā)展過程中“內皮-高血壓-心血管事件鏈”的始動因子和載體[8]。早期發(fā)現(xiàn)、改善血管內皮功能是臨床預防、治療心血管事件的重要環(huán)節(jié)。

由于心血管疾病的發(fā)生與血管內皮功能受損密切相關，而且研究發(fā)現(xiàn)BPV升高，增加對血管壁的剪切力，通過氧化應激[9]、增加內皮細胞黏附分子表達[10]等機制促進血管重塑和動脈粥樣硬化。因此，升高的BPV可能通過血管內皮功能的損害介導引起心血管疾病風險增加。因此《中國高血壓防治指南2010》中要求，降壓藥物在應用時不僅要使血壓達標，而且要求降壓的平穩(wěn)性，即降低BPV[4]。與以往檢測內皮功能方法不同，Endo-PAT 2000無創(chuàng)血管內皮功能診斷系統(tǒng)是一套獨創(chuàng)性容量描記生物傳感系統(tǒng)，通過指尖動脈搏動容積變化檢測血流量，以RHI反映血管內皮功能，RHI<1.67為內皮功能障礙，RHI越小，血管內皮功能障礙越嚴重[11]。Endo-PAT對血管內皮功能的評價同樣基于內皮細胞介導的血管舒張效應[12]，且與有創(chuàng)內皮功能檢測相比，其對于血流變化極其敏感，且準確可靠、具有可重復性，靈敏度達82%，特異度達77%[13]；并于2004年通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認證，為唯一的無創(chuàng)血管內皮功能診斷系統(tǒng)[14]。有研究表明，應用Endo-PAT檢測心血管病高危人群的血管RHI，發(fā)現(xiàn)RHI與心血管事件的風險呈負相關，是評價心血管風險因素的重要指標[15]。因此臨床上應用該方法來評估早期血管內皮功能受損情況，以及時進行干預，改善血管內皮功能，降低心血管事件的發(fā)生率，對心血管疾病的預防和治療具有重大的臨床意義。

改善血管內皮功能的措施有多種。除戒煙、加強運動等非藥物治療措施外，降壓藥物也有不同程度的血管內皮保護作用。最新的大規(guī)模臨床試驗〔歐洲培哚普利治療穩(wěn)定型冠狀動脈疾病降低心臟事件研究(EUROPA)〕的亞組PERTINENT研究揭示了培哚普利顯著改善緩激肽和AngⅡ的平衡，提高血管一氧化氮合酶(eNOS)的活性，促進NO、前列環(huán)素等血管舒張因子釋放，改善內皮細胞功能并減少其凋亡，減少脂質積累，使動脈粥樣硬化斑塊更穩(wěn)定，降低平滑肌細胞的生長、增殖和遷移；減少血小板聚集；減少血栓形成因子、纖溶酶原激活抑制物1(PAI-1)，增加組織纖溶酶原激活劑，減少血栓形成，充分肯定了ACEI在保護內皮功能方面，明顯優(yōu)于其他降壓藥物[16]。但ACEI類降壓藥物在組織血管緊張素轉化酶(ACE)親和力方面卻存在顯著差異，培哚普利是組織親和力較高的ACEI，在抑制AngⅡ的同時還可以恢復緩激肽和NO的水平，恢復內皮功能，抗動脈粥樣硬化，進一步支持培哚普利可改善高血壓后的血管內皮功能[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，A組和B組治療后血壓、血壓變異性下降，RHI升高；且B組血壓、血壓變異性、RHI變化值幅度較A組高，說明8 mg/d培哚普利降壓更平穩(wěn)，血管內皮功能的改善更顯著，呈劑量依賴性。且本研究還發(fā)現(xiàn)，A組和B組治療后mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治療前，提示培哚普利除降低系統(tǒng)高壓獲益外，還可降低腎臟腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性，使腎小球囊內壓降低，改善腎小球濾過膜通透性，減少尿蛋白，保護腎臟[18]。與A組比較，B組mAlb下降幅度更大，提示8 mg/d培哚普利可以更好地保護腎臟，與報道一致[19]。hs-CRP水平亦明顯下降，提示培垛普利在降壓的同時也可改善高血壓患者體內炎性反應。兩組均無明顯不良反應出現(xiàn)。

因此，8 mg/d培哚普利更好地平穩(wěn)降壓、改善血管內皮功能，并不引起較多的不良反應，能比較安全地應用于臨床治療。

作者貢獻：王勇進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；靳利艷進行數(shù)據(jù)處理；王留義進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Effects of Different Doses of Perindopril on Vascular Endothlial Function and Blood Pressure Variability in Patients with Essential Hypertension

WANGYong，JINLi-yan，WANGLiu-yi.ThePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China

Correspondingauthor：WANGLiu-yi，thePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China；E-mail：wly2000@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of perindopril on vascular endothelial function and blood pressure variability(BPV)of patients with essential hypertension.Methods158 patients with mild and moderate essential hypertension admitted in the People′s Hospital of Zhengzhou University from September 2013 to February 2015 were randomly divided into group A(n=78)or B(n=80).4 mg/d and 8 mg/d perindopril were given to patients in group A and B respectively.Both groups received continuous treatment for 12 weeks.Fasting plasma glucose(FPG)，triacylglycerol(TG)，total cholesterol(TC)，high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，uric acid(UA) of the two groups before treatment were recorded；24 h systolic blood pressure(24 hSBP)，24 h diastolic blood pressure(24 hDBP)，systolic blood pressure variability(SBPV)，diastolic blood pressure variability(DBPV)of the two groups before treatment and at the 12th week of treatment were observed；RHI，mAlb，hypersensitivity C reactive protein(hs-CRP)，creatinine(Cr)and cystatin C(Cys-C)of the two groups before treatment and at 12th week of treatment were recorded.ResultsThe comparison of gender，age，body mass index，course of disease，disease degree，F(xiàn)PG，TG，TC，HDL-C，LDL-C，UA of patients in the two groups showed that the differences were not statistically significant(P>0.05).During treatment，one case in group A withdrew voluntarily because of dry cough，two cases in group B withdrew voluntarily because of dizziness and dry cough.24 hSBP，24 hDBP，SBPV，DBPV of both groups at 12th week of treatment were lower than those before treatment(P<0.01).Change value of 24 hSBP，24 hDBP，SBPV，DBPV of group B were higher than those of group A(P<0.05).RHI of both groups at 12th week of treatment was higher and mAlb，hs-CRP，Cr，Cys-C were lower than those before treatment(P<0.05).Change value of RHI，mAlb，hs-CRP，Cr，Cys-C of group B were higher than those of group A(P<0.05).Anaphylactic reaction，excessive decrease of blood pressure and first-dose hypotension occurrence and other adverse reactions were not found in both groups.ResultsThe dose of 8 mg/d perindopril exerts can stably reduce pressure and improve vascular endothelial function better than 4 mg/d perindopril without many adverse reactions and benefit is dose dependent.

Hypertension；Perindopril；Endothelium，vascular；Blood pressure variability

450003河南省鄭州市，鄭州大學人民醫(yī)院(王勇，王留義)；河南中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院(靳利艷)

王留義，450003河南省鄭州市，鄭州大學人民醫(yī)院；E-mail：wly2000@126.com

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.007

2015-12-09；

2016-05-06)