代曉杰，董素娟，賈　頤

美金剛對老年血管性癡呆的療效及對血清VEGF和E2的影響

代曉杰，董素娟，賈頤

目的探討美金剛對老年血管性癡呆（VD)患者的療效及對血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)和雌二醇(E2)的影響。方法選取VD患者100例（年齡≥65歲），隨機分成觀察組和對照組，每組50例。對照組口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎上，加用美金剛，起始劑量為5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度遞增，從第4 w開始，維持在20 mg/d。兩組療程均為半年。在治療前和治療后12 w，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動能力表(ADL)評分，評價患者認知功能和癡呆嚴重程度及日常生活自理能力；分別于治療前和治療后12 w和24 w測定患者血清VEGF和E2含量。結果

治療后兩組MMSE和ADL評分均比治療前明顯改善（P<0.05），而觀察組的改善幅度顯著大于對照組（P<0.05）。與治療前比較，治療后12 w和24 w，兩組VEGF含量雖有升高，但不明顯；而兩組E2含量均明顯升高（P<0.05），且觀察組比對照組升高更顯著（P<0.05）。結論美金剛聯(lián)合吡拉西坦治療VD，可顯著提高治療效果，其作用可能與提高患者血清VEGF和E2的含量有關。

美金剛；老年；血管性癡呆；血管內(nèi)皮生長因子；雌二醇

有研究資料顯示，血管性癡呆患者（VD）患者約占全部癡呆患者的60%，其發(fā)病機制在于腦組織缺血和缺氧。由于VD具有可逆性和可防治性，因此，探討其預防和治療具有較大的臨床意義[1]。美金剛是具有低中度親和力及電壓依賴特性的一種受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經(jīng)元損傷[2]。大量研究證實，美金剛治療癡呆的臨床療效可靠，對VD的治療在臨床上已經(jīng)取得了一定的療效，可改善患者認知功能和行為能力。近年研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可在體內(nèi)誘導血管新生，是迄今為止已知的作用最強的促血管生長因子。有研究表明，雌激素對局灶性腦缺血和慢性腦缺血均有神經(jīng)保護作用[3]。本研究通過探討美金剛對老年VD患者的治療效果，以及對血清VEGF和雌二醇(E2)的影響，以期能進一步了解美金剛的作用機理，為臨床治療提供幫助。

1　資料與方法

1.1病例資料選取2012年3月～2014年9月我院收治的VD患者，納入標準：年齡≥65歲，符合美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院（NINDS)制定的和全國第四屆腦血管病學術會議制定的VD的診斷標準[4]；均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，證實存在皮質下缺血性病變或腦內(nèi)多發(fā)性皮質梗死灶；VD相關癥狀持續(xù)≥6個月，均為輕中度癡呆。排除標準：由于其他原因引起的癡呆；患有嚴重心血管疾病、活動癲癇及正在接受治療的腫瘤患者；藥物濫用及酗酒者。共納入100例符合條件患者，男57例，女43例；年齡65～82 （69.4±4.8）歲，病程6～37個月。將納入患者按配對分組法分為對照組和觀察組各50例，均經(jīng)患者及家屬知情同意，且符合倫理委員會基本要求。兩組一般資料對比無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

1.2治療方法兩組均給予常規(guī)治療，包括血糖調理、血壓控制等藥物治療。對照組口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎上，加用美金剛（商品名：易倍申，Rottenorf Pharma GmbH生產(chǎn)，國藥準字H20120268），起始劑量為5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度遞增，從第4 w開始，維持在20 mg/d。兩組療程均為半年。治療期間禁止服用其他促智藥。

1.3檢測指標分別于治療前和治療后12 w、24 w采集患者2 ml靜脈血，EDTA抗凝，3000 r/min離心15 min，取血漿0.4 ml，保存待測。采用ELISA雙抗體夾心法檢測VEGF水平，采用放射免疫分析方法檢測E2水平，試劑盒均由上海紀寧生物科研有限公司提供，按照說明書進行檢測。治療前及治療結束時，所有患者行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能及胸片檢查，同時記錄患者用藥期間發(fā)生的不良反應。

1.4療效評價標準在治療前和治療后12 w，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動能力表(ADL)評分，評價患者認知功能和癡呆嚴重程度及日常生活自理能力。由于癡呆的自然病程為逐步加重的認知、記憶及行為方面障礙，因此評價療效時，以神經(jīng)精神學評分不變以及改善為有效。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0軟件對比分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較治療后兩組MMSE和ADL評分均比治療前明顯改善（P<0.05），而觀察組的改善幅度顯著大于對照組（P<0.05）。證明兩組均有療效，且觀察組療效更優(yōu)。見表1。

????????????????????n ?????????????????????????? ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????　???????????? !?"#????$%&’??(????)*"??????$%&? +??(????)?

2.2兩組治療前后血清VEGF和E2含量比較與治療前比較，治療12 w和24 w后，兩組VEGF含量雖有升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而兩組E2含量均明顯升高（P<0.05），且觀察組比對照組升高更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3不良反應治療過程中，治療組有6例輕度消化道不適，2例出現(xiàn)輕度頭痛，2例出現(xiàn)皮疹，由于癥狀輕微，均未進行處理。3 d后輕度頭痛消失，5 d后皮疹自行消失，1 w后消化道不適自行消失。

3　討論

癡呆泛指大腦功能衰退，通常包括認知力、情緒與行為等一系列的癥狀發(fā)生變化，同時持續(xù)數(shù)月或半年以上。凡與腦血管因素有關的癡呆，統(tǒng)稱為VD。血管因素指腦內(nèi)血管，包括該血管本身的病變、顱外大血管及心臟的病變，間接影響腦內(nèi)血管，導致大腦功能發(fā)生全面衰退。但是由于VD是一組非特異的臨床疾病，缺乏有效的特異性治療[5]。

有研究表明，VEGF與其受體（VEGFR）結合后，有助于建立側支循環(huán)，對腦缺血后細胞功能的恢復有重要作用[6]。目前，國內(nèi)外對VEGF/VEGFR系統(tǒng)促進腦缺血損傷后腦微血管生成研究比較多，并取得了一定進展。因為VD患者腦血管的病理改變，其體內(nèi)VEGF的含量也會產(chǎn)生相應的變化，所以血清VEGF含量在一定程度上可以反映VD的病情程度。此外，有研究建立VD模型鼠來模擬人類血管粥樣硬化導致的慢性腦供血不足[7]，實驗發(fā)現(xiàn)，E2可以明顯提高缺血后大鼠的學習及記憶力，可以改善其認知功能，病理組織學檢查進一步表明，E2可以減少腦組織的不可逆損害。由此推測血清E2含量，在某種程度上可以反映VD患者的康復程度。

美金剛是一種具有強電壓依賴性及快速動力性的NMDA受體拮抗劑，具有較低的親和力、無競爭，使其可選擇性調控NMDA受體，保證其生理功能，有效避免興奮性毒性產(chǎn)生，從而防止神經(jīng)元損傷或死亡[8]。此外，當突觸中谷氨酸低于正常水平時，還可起激動劑作用，可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，增強其對神經(jīng)細胞的保護作用，進而改善記憶[9]。美金剛先后經(jīng)歐盟藥品管理局和美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準用于治療VD中、重度患者。有研究應用美金剛治療癡呆患者，并對患者的認知功能和行為異常進行效果分析，證實美金剛可改善患者認知功能和行為能力，且不良反應輕微，值得臨床推廣[10]。

本研究患者均為記憶減退及輕、中度腦功能障礙癡呆患者，吡拉西坦是治療該病的常用藥物，所以選取其作為陽性對照藥。觀察組同時聯(lián)合美金剛加強治療，結果顯示，治療后，兩組的精神狀態(tài)認知能力，日常生活行為能力均有所改善，而聯(lián)合美金剛治療可以提高治療效果，其作用可能與提高患者血清VEGF和E2的含量有關。

因本研究樣本量偏少，觀察時間較短，還存在很多不完善的因素，所以，還有待進一步收集病例，觀察患者長時間服用藥物后的癥狀改善情況和不良反應的情況。

[1]施夢麗，張曉峰，陳淅泠.美金剛對血管性癡呆的臨床療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2014,35（1）：127-129.

[2]孫玉華，許予明，賀維亞.美金剛干預對血管性癡呆大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達及氧化應激水平的影響[J].中國老年學雜志，2014,34(2):1006-1007.

[3]蔣杞英，王志新.雌激素對大鼠局灶性腦缺血神經(jīng)細胞CASPASC-3表達的影響 [J].河南大學學報，2009,28（3）:264-265.

[4]中華醫(yī)學會第四屆腦血管病學術會議.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996,29（6）：379-380.

[5]Sorrentino G,Migliaccio R,Bonavita V.Treatment of vascular dementia:the route of prevention[J].Eur Neurol,2008,60(5):217-223.

[6]劉軻，楊歆科，李建生.血管內(nèi)皮生長因子及其受體對缺血性腦血管病腦微血管生成作用機制研究進展[J].國外醫(yī)學老年醫(yī)學分冊，2009,30（1）:23-29.

[7]姜曉蕊，盧宏，馮建玉,等.17-β雌二醇對血管性癡呆大鼠BDNF表達的影響[J].實用神經(jīng)疾病雜志，2005,8（2）：39-41.

[8]Sonkusare SK,Kaul CL,Ramarao P.Dementia of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders-memantine,a newhope[J].Pharmacological Research，2005,51（1）：1-17.

[9]Meisner F,Scheller C,Kneitz S.Memantine upregulates BDNF and prevents dopamine deficits in SIV-infected macaques:a novel pharmacological action of memantine[J].Neuropsychopharmacology, 2008,33(9)：2228.

[10]邵紅艷.美金剛對老年癡呆患者認知功能及行為異常的效果分析[J].中國藥業(yè)，2015,24（10）：49-50.

Curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia and its influence on serum VEGF and E2

Dai Xiaojie,Dong Sujuan,Jia YiDepartment of Neurology,Xi'anhigh-techhospital,Xi'an,Shaanxi,710075,China

ObjectiveTo study the curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia(VD) and its influence on serum vascular endothelial growth factor(VEGF)and estradiol(E2).Methods100 VD cases(ages more than 65 years old)were selected and randomly and averagely divided into observation group and control group.The observation group measured.ResultsAfter the treatment,the MMSE and ADL scores of both groups showed significant improvement compared with those before the treatment(P<0.05),and the improvement range of the observation group was significantly larger than that of the control group(P<0.05).The two groups'VEGF content increased but not significantly 12 and 24 weeks after the treatment compared with those before the treatment,while their E2 content increased obviouly(P<0.05)and the increasing range of the observation group was more significant than that of the control group(P<0.05).ConclusionMemantinehydrochloride combined with piracetam for the treatment of VD can significantly improve the curative effects.Its function may be correlated with the improvement of serum VEGF and E2 content in patients.

oral administration with piracetam combined with memantinehydrochloride.The dosage was 5 mg/d at the beginning,increased by 5 mg per week in the first three weeks,and maintained at 20 mg/d from the beginning of the fourth week.The control group only

the oral administration with piracetam 0.8 g/time and 3 times/d.The courses of treatment for both groups werehalf a year. Twelve weeks before and after the treatment,MMSE and ADL scales were used to evaluate patients'cognition,severity of dementia, and self-care ability in daily life.Before the treatment,12 and 24 weeks after the treatment,the content of serum VEGF and E2 were

memantinehydrochloride;senile;vascular dementia;vascular endothelial growth factor;estradiol

R 749.16

A

1004-0188（2016）01-0020-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.007

710075西安，西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

（2015-08-19）