王 彬， 李小圓， 吳 婷， 張鳳云， 王 靖

根除幽門螺桿菌的可行性探討

王 彬， 李小圓， 吳 婷， 張鳳云， 王 靖

目的 分析口腔幽門螺桿菌（Hp）感染與胃內(nèi)Hp感染的關(guān)系，探討控制口腔Hp感染對(duì)徹底根除胃內(nèi)Hp感染的臨床意義及徹底根治Hp的療效觀察。方法 通過測(cè)試板對(duì)體檢人群口腔唾液進(jìn)行Hp檢測(cè)，確定口腔感染陽性病例；其中遴選經(jīng)胃鏡活檢尿素酶檢測(cè)陽性，病理診斷為胃炎或胃、十二指腸潰瘍患者180例。隨機(jī)分為兩組，觀察組90例，三聯(lián)藥物治療同時(shí)用非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料刷牙；對(duì)照組90例，單純進(jìn)行三聯(lián)藥物治療。檢測(cè)兩組各時(shí)間點(diǎn)有效清除Hp病例，分析口腔潔治對(duì)口腔和胃內(nèi)Hp感染根除率的影響。結(jié)果 觀察組在藥物治療2周停藥4周后，口腔和胃內(nèi)Hp全轉(zhuǎn)為陰性例數(shù)明顯高于對(duì)照組，兩組Hp轉(zhuǎn)陰比例分別為80.0%和64.4%，P＜0.05；堅(jiān)持使用氟防齲材料聯(lián)合口腔潔治的患者1年后，觀察組幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率和根除率明顯優(yōu)于對(duì)照組（74.4%對(duì)40.0%和93.5%對(duì)62.1%，P＜0.05）。觀察組口腔和胃Hp的再感染比例顯著降低。結(jié)論 藥物治療Hp的根除率與患者口腔內(nèi)Hp感染控制及口腔衛(wèi)生狀況有關(guān)?？谇籋p可能是胃Hp再感染的病原因素，因此對(duì)胃內(nèi)Hp感染所致疾病進(jìn)行三聯(lián)藥物治療的同時(shí)應(yīng)配合口腔抗Hp的治療，對(duì)于徹底根治Hp感染并減少抗生素使用，具有重要臨床意義。

幽門螺桿菌； 氟防齲材料； 口腔潔治； 胃炎； 奧美拉唑； 克拉霉素； 阿莫西林

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種呈螺旋狀或S形、微需氧的革蘭陰性桿菌，專一性定居于人胃，是人類慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃MALT淋巴瘤的主要病因［1］。同時(shí)也是巨幼細(xì)胞貧血［2］、冠心病［3］及各種口腔疾病發(fā)生的病因。Hp在人群中的感染率非常高，達(dá)40%～90%，通常在兒童期感染，而且一經(jīng)感染，若不根除治療，將終生攜帶，攜帶者是Hp的傳染源。研究報(bào)告顯示Hp傳播4種途徑：糞-口，口-口，胃-口，胃-胃。因此，口腔中的Hp在胃Hp傳播中起著相當(dāng)重要的作用［4］。經(jīng)臨床檢測(cè)證實(shí)胃Hp檢出陰性者，口腔內(nèi)也可能為陽性。Hp感染的治療是Hp研究領(lǐng)域的核心。隨著時(shí)間變遷，Hp根除率降低，耐藥是Hp根除失敗的主要原因，同時(shí)也意識(shí)到Hp在口腔內(nèi)定植，可能是Hp根除失敗、Hp復(fù)發(fā)或再感染的又一重要因素。因此，必須針對(duì)胃和口腔兩處的Hp感染同步進(jìn)行綜合干預(yù)，才能更加有效地控制Hp感染和復(fù)發(fā)。具有較高根除率的藥物治療方案包括含有鉍劑的四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+2種抗生素）、PPI三聯(lián)法、序貫療法、Hp耐藥性測(cè)定與個(gè)體化治療、抑制胃酸強(qiáng)度等。需要強(qiáng)調(diào)的是抗生素的廣泛使用，其本身就是誘導(dǎo)Hp耐藥的重要原因之一，而且口服抗生素對(duì)口腔Hp的殺滅作用甚微。以上提示，口腔Hp感染，是Hp治療失敗不容忽視的重要原因。長期使用抗生素可抑制口腔正常菌落而導(dǎo)致菌群失調(diào)，并可能產(chǎn)生耐藥株，因而避免抗生素長期使用同時(shí)局部控制口腔Hp感染，局部用藥，對(duì)Hp感染人群進(jìn)行專業(yè)性的口腔護(hù)理，加以三聯(lián)療法，可望提高Hp根除率，降低復(fù)發(fā)率。有研究提示，牙周基礎(chǔ)治療可以提高胃內(nèi)Hp的根除率［5］。藥物加牙周治療有助于Hp根除，其原因可能一方面是藥物的抗菌作用，另一方面通過牙周治療機(jī)械地去除齦上和齦下菌斑。本研究旨在分析口腔Hp與胃內(nèi)Hp的關(guān)系以及進(jìn)一步探討治療口腔Hp感染對(duì)徹底根除胃內(nèi)Hp感染臨床治療價(jià)值和意義。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1一般資料 本研究所觀察的患者來源于牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院口腔科及消化內(nèi)科2013 年6—12月，采用Hp S測(cè)試板對(duì)口腔體檢人群唾液進(jìn)行Hp檢測(cè)［6］，在886例口腔Hp感染陽性患者中，因上腹部癥狀在消化科接受胃鏡檢查者386例，每例均經(jīng)胃鏡活檢、胃黏膜Hp檢測(cè)及尿素酶試驗(yàn)確診，其中胃鏡和病理診斷為慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍并胃Hp感染同時(shí)口腔Hp感染均為陽性者180例納入本研究范圍。其中男78例，女102例；年齡28～70歲，平均（56.3±12.6）歲；病程1～20年，平均（14.5±5.2）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書，入組前3個(gè)月內(nèi)未服用抗生素及胃藥，身體健康無其他系統(tǒng)疾病。

1.1.2藥品 氟防齲材料（fluorine-containing material for caries prevention），南寧佳佳諾科技有限公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)桂食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012第2630014號(hào)，批號(hào)2030806；奧美拉唑腸溶片，阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20030105，分裝批號(hào)1303006；克拉霉素分散片，南京瑞爾醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990391，批號(hào)120604；阿莫西林分散片，華北制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字19991028，批號(hào)20130902。

1.2方法

1.2.1口腔檢查 受試者在胃鏡檢查前進(jìn)行口腔檢查。采用Hp S測(cè)試板對(duì)口腔體檢人群唾液進(jìn)行Hp為檢測(cè)方法，Hp S測(cè)試板是基于膠體金層析式雙抗體夾心法原理制成的成品試劑盒，可用于現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)和診斷［7］。

1.2.2胃鏡檢查 在口腔檢查的受試患者中，口腔Hp感染陽性、且有上腹部癥狀患者行胃鏡檢查，檢查過程病理診斷為慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍者，在胃竇部取活檢組織，做Hp尿素酶試驗(yàn)，同時(shí)采用14C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)［8］，兩者均為Hp陽性者，定為入組胃Hp陽性病例。

1.2.3分組和治療方法 將納入研究的180例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組90例。觀察組中男40例女50例，年齡25～68歲，平均（36.3±12.8）歲；病程1～16.6年，平均（16.2±12.6）年。對(duì)照組中男42例女48例，年齡24～70歲，平均（37.3±11.8）歲；病程0.8～16.2年，平均（16.8±11.6）年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

胃三聯(lián)法治療采用奧美拉唑20 mg、克拉霉素500 mg、阿莫西林1.0 g，每日2次（簡稱胃三聯(lián)）口服2周。對(duì)照組采用單一胃三聯(lián)藥物治療2周。觀察組在胃三聯(lián)藥物治療基礎(chǔ)上，加非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料進(jìn)行刷牙試驗(yàn)，于每日睡前刷牙時(shí)擠出非藥物治療牙膏，加入氟防齲材料刷牙不少于3 min。兩組患者停藥4周后復(fù)查口腔和胃Hp，觀察口腔、胃內(nèi)Hp治療轉(zhuǎn)陰情況，統(tǒng)計(jì)口腔和胃內(nèi)Hp都轉(zhuǎn)為陰性患者定為全轉(zhuǎn)陰項(xiàng)，比較兩組患者Hp治療情況以全轉(zhuǎn)陰項(xiàng)病例數(shù)計(jì)算Hp轉(zhuǎn)陰比例。選擇確定兩組患者中全轉(zhuǎn)陰病例，觀察組繼續(xù)使用非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料刷牙1年，對(duì)照組無其他治療，1年后對(duì)轉(zhuǎn)陰病例再次復(fù)查口腔和胃Hp，兩者均陰性為Hp根除，否則為Hp再感染。對(duì)于兩組患者停藥4周時(shí)復(fù)查口腔或胃Hp仍陽性為感染病例，繼續(xù)行其他抗Hp治療方案，不作為本次試驗(yàn)Hp根除率觀察對(duì)象。2次復(fù)查Hp，口腔采用Hp S測(cè)試板，胃采用14C呼氣試驗(yàn)測(cè)定。比較兩組患者Hp根除率。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

觀察組和對(duì)照組在藥物治療2周停藥4周時(shí)和1年后復(fù)查口腔和胃Hp，觀察Hp治療情況，計(jì)算Hp全轉(zhuǎn)陰比例及根除率。Hp轉(zhuǎn)陰比例（%）計(jì)算公式為全轉(zhuǎn)陰（口腔和胃內(nèi)Hp均為陰性）例數(shù)/入組人數(shù)×100%；Hp根除率（%）計(jì)算公式為1年后全轉(zhuǎn)陰（口腔和胃內(nèi)Hp均為陰性）有效例數(shù)/停藥4周時(shí)全轉(zhuǎn)陰有效例數(shù)×100%。

觀察組和對(duì)照組在治療2周停藥4周后復(fù)查Hp，觀察組90例患者口腔和胃Hp均為陽性患者8例，兩者全轉(zhuǎn)為陰性72例，Hp轉(zhuǎn)陰有效治愈率為80.0%；對(duì)照組90例患者口腔和胃Hp均為陽性患者11例，兩者全轉(zhuǎn)為陰性58例，Hp轉(zhuǎn)陰有效治愈率為64.4%。兩組患者在治療Hp感染結(jié)果上，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，療效具有顯著差異（P＜0.05）。1年后進(jìn)行Hp測(cè)試時(shí)，觀察組72例Hp全轉(zhuǎn)陰患者中有6例因未能按醫(yī)囑正確使用氟防齲材料進(jìn)行口腔潔治、自動(dòng)退出或失訪，因此參與Hp根除率觀察為66例。對(duì)照組58例Hp全轉(zhuǎn)陰患者中有2例失訪，因此參與Hp根除率觀察為56例。觀察組66例Hp全轉(zhuǎn)陰患者在堅(jiān)持1年的氟防齲材料聯(lián)合口腔潔治后，復(fù)查口腔和胃Hp感染情況，與對(duì)照組56例患者相比患者Hp的再感染情況明顯降低，觀察組與對(duì)照組相比轉(zhuǎn)陰比例有顯著差異（74.4% 對(duì) 40.0%），1年后Hp根除率觀察組明顯高于對(duì)照組（93.5%對(duì)62.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者Hp感染療效及根除率Table 1 Helicobacter pylori（ Hp） eradication in oral cavity and stomach after treatment

3　討論

近期發(fā)表的三項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）報(bào)道了新發(fā)現(xiàn)的中國人群中胃癌易感性的基因多態(tài)性，其中3個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）（分別為rs4072037、 rs13361707和rs2274223）是位于與宿主炎性反應(yīng)相關(guān)的基因上。而Hp也是通過引起宿主炎性反應(yīng)引發(fā)胃癌的重要因素［9］。研究顯示，Hp感染是誘發(fā)胃癌最重要的單一危險(xiǎn)因素［10］，世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將其列為人類胃癌的Ⅰ類致癌原。胃癌發(fā)生是經(jīng)過多步驟、多因素、多基因共同參與的過程，Hp感染是胃癌發(fā)生最主要的生物學(xué)因素。因此控制和徹底根治Hp感染，尤其是對(duì)于Hp陽性感染的胃炎、胃及十二指腸潰瘍患者，防治合并癌前病變具有重要價(jià)值和意義。相關(guān)報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，在胃潰瘍合并胃癌前病變的治療中，根除Hp起到非常關(guān)鍵的作用［11］。

一些研究表明口腔Hp感染與胃內(nèi)Hp感染之間存在一定關(guān)系。Hp第二“根據(jù)地”——口腔；基因檢測(cè)和提取培養(yǎng)的細(xì)菌指紋圖譜分析提示，兩處細(xì)菌具有同源性，人類口腔環(huán)境也適宜于Hp聚集和定植。 牙菌斑、齦袋、齲齒、牙髓、舌背部、唾液中的Hp檢出率均較高，口腔是Hp除胃部以外的第二定居地［12］，可能是胃部Hp的重要儲(chǔ)存庫，可使Hp源源不斷地伴隨唾液吞咽入胃，引起胃部炎性反應(yīng)的發(fā)生和復(fù)發(fā)。胃-口傳播可能是胃里的Hp隨脫落的胃上皮通過胃、食管反流進(jìn)入口腔。由于口腔與消化道在解剖生理學(xué)上的密切聯(lián)系，因此要有效根治胃內(nèi)Hp感染必須聯(lián)合口腔Hp治療才能達(dá)到徹底根治Hp的目的。本研究目的在于說明口腔Hp感染的控制與治療對(duì)胃內(nèi)Hp感染的治療及預(yù)防具有重要價(jià)值，以及采用簡單、經(jīng)濟(jì)、有效的干預(yù)方式，對(duì)于徹底根治Hp的臨床療效觀察。雖然本實(shí)驗(yàn)在臨床治療上收到了良好療效，但從流行病學(xué)角度分析，不同Hp菌株具有多樣性，同時(shí)引起臨床癥狀表現(xiàn)也具有多樣性，因此對(duì)于口腔內(nèi)Hp和胃內(nèi)Hp的菌株鑒定且是否為同一菌株，以及在臨床表現(xiàn)為口腔疾病、胃炎、胃潰瘍等病變的相關(guān)性、不同Hp菌株對(duì)選擇抗生素在敏感性等方面是否存在差異等具有重要研究價(jià)值，口腔和胃之間Hp同一菌株或不同菌株間的相互再感染機(jī)制等尚需進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)部分胃病合并口腔Hp陽性患者在胃三聯(lián)藥物治療的同時(shí)進(jìn)行口腔清潔和抗Hp治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)口腔清潔治療后，不僅短期內(nèi)收到良好的治療效果，觀察組1年后Hp的根除率更是顯著高于未使用氟防齲材料組，氟防齲材料聯(lián)合藥物治療能有效根除Hp在口腔和胃內(nèi)的定植，去除體內(nèi)和口腔內(nèi)的Hp。在實(shí)驗(yàn)中，用藥2周停藥4周時(shí)，檢測(cè)Hp為陽性患者，將繼續(xù)新療程的藥物治療，因此這部分患者退出進(jìn)一步關(guān)于Hp根治的觀察。而就該項(xiàng)治療結(jié)果而言，觀察組的治療效果要優(yōu)于對(duì)照組，說明該方法可以明顯減少抗生素使用，縮短用藥治療療程。同時(shí)兩組患者Hp已經(jīng)轉(zhuǎn)為陰性的患者，在1年后的觀察中表明觀察組的根治率明顯高于對(duì)照組。對(duì)于Hp 再感染轉(zhuǎn)為陽性的患者，還需要繼續(xù)進(jìn)行治療與觀察。因此，再一次證明該方法可以合理控制抗生素使用，減少用藥及療程。此外，通過口腔衛(wèi)生宣教使患者積極配合治療，長期堅(jiān)持進(jìn)行口腔潔治，大大降低了Hp的再感染和復(fù)發(fā)率，對(duì)于Hp的預(yù)防感染及復(fù)發(fā)都很有意義。

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Feasibility study on eradication of Helicobacter pylori

WANG Bin， LI Xiaoyuan， WU Ting， ZHANG Fengyun， WANG Jing. （Department of Pharmacy of Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical College， Mudanjiang， Heilongjiang 157015， China）

Objective To explore the relationship between oral Helicobacter pylori （Hp） infection and gastric Hp infection and examine the possibility of complete eradication of Hp by control of oral Hp infection. Methods Oral Hp was tested in saliva to identify cases of oral Hp infection. A total of 180 patients with gastritis or gastric or duodenal ulcer were randomly assigned to two groups， 90 patients in treatment group and 90 in control group. The diagnosis of gastritis or gastric or duodenal ulcer was made according to positive urease test and pathological examination. The patients in treatment group received triple therapy and brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material. The patients in control group received triple therapy alone. Hp eradication was detected and compared between groups at various time points to analyze the effect of oral hygiene on eradication of oral and gastric Hp. Results Four weeks after the end of 2-week treatment， positive-to-negative conversion rate of both oral and gastric Hp in treatment group was significantly higher than that in control group （80.0% vs 64.4%， P＜0.05）. After one-year oral hygiene treatment， the positive-to-negative conversion rate and eradication rate of Hp were significantly higher than those in control group （74.4% vs 40.0%， 93.5% vs 62.1%， all P＜0.05）. Hp re-infection rate in both oral cavity and stomach was significantly reduced in control group. Conclusions Eradication of Hp by drug therapy is associated with control of oral Hp and oral hygiene. Brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material in addition to triple drug therapy is beneficial for eradication of Hp and reduced use of antibiotics.

Helicobacter pylori； fluorine-containing material for caries prevention； oral hygiene； gastritis；omeprazole； clarithromycin； amoxicillin

·論著·

R573

A

1009-7708（2016）01-0050-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.011

黑龍江省衛(wèi)生計(jì)生委科研課題（2014-207）。

牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，黑龍江牡丹江157015。

王彬（1973—），女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。

李小圓，E-mail： 455393595@qq.com。

2015-05-12

2015-08-07