胡家棟，謝衛(wèi)青，賴宜生*

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錸（VII）催化烯丙醇移位/去對稱化串聯(lián)反應(yīng)

胡家棟1，謝衛(wèi)青2*，賴宜生1*

（1. 中國藥科大學(xué) 新藥研究中心， 江蘇 南京 210009； 2. 西北農(nóng)林科技大學(xué) 理學(xué)院， 陜西 咸陽 712100）

使用Re2O7和手性磷酸為共催化劑，實現(xiàn)了催化不對稱的環(huán)己二烯酮烯丙醇移位/氧雜-Michael加成串聯(lián)反應(yīng)。通過這一反應(yīng)，可以一步構(gòu)建帶有三個手性中心的環(huán)己烯酮骨架結(jié)構(gòu)，為合成帶有這一類骨架的天然產(chǎn)物和藥物分子提供了高效的合成方法。同時，通過分析條件的優(yōu)化，找到了合適的手性拆分條件，為光學(xué)活性環(huán)己烯酮化合物提供了分析方法。

錸催化劑；手性磷酸；烯丙醇移位；串聯(lián)反應(yīng)

環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)單元在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在[1-4]。如Cleroindicins類天然產(chǎn)物是從野菊里分離出來的一類活性天然產(chǎn)物，這類天然產(chǎn)物的核心骨架就是手性己烯酮結(jié)構(gòu)[5, 6]。另外，帶有環(huán)己烯酮骨架的農(nóng)藥分子也是一類重要的除草劑，如Chevron公司研制的烯草酮[7]（商品名稱：Select, Selectone）。這類農(nóng)藥分子通過抑制ACCase，阻止植物體內(nèi)直鏈脂肪酸和黃酮類化合物的生物合成途徑，從而破壞植物細(xì)胞的分裂達(dá)到抑制植物生長的目的。自從 “反應(yīng)?！笔录?，科學(xué)家們意識到手性對于藥物分子的藥效具有重要的影響。同一化合物，一個構(gòu)型可能具有生物活性，而另一構(gòu)型則可能表現(xiàn)出生物毒性。因此，手性藥物分子在已上市的藥物中所占的比例也越來越大。從這方面講，構(gòu)建光學(xué)活性的環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)單元，在天然產(chǎn)物特別是藥物分子合成當(dāng)中有重要的工業(yè)應(yīng)用價值。

目前文獻(xiàn)報道構(gòu)建手性環(huán)己烯酮的方法有很多種。如使用手性胺催化劑催化的醛和烯基酮的Michael加成、分子內(nèi)Aldol縮合、脫水反應(yīng)是合成手性環(huán)己烯酮骨架的重要方法[8]。但這種方法的缺點是反應(yīng)的對映選擇性較低，無法適應(yīng)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)需求。另外，催化環(huán)己二烯酮分子內(nèi)去對稱化反應(yīng)是目前構(gòu)建環(huán)己烯酮骨架的最常見的一類方法[9-12]。特別是通過分子內(nèi)的氧雜-Michael加成反應(yīng)，構(gòu)建手性呋喃并環(huán)己烯酮骨架的方法，已經(jīng)應(yīng)用到Cleroindicins類天然產(chǎn)物的合成當(dāng)中[13]。在目前報道的環(huán)己烯二酮去對稱化反應(yīng)中，這些只能同時構(gòu)建二個手性中心，而且最終產(chǎn)物中由于缺少可進(jìn)一步進(jìn)行衍生化的官能團(tuán)，使得它們的合成應(yīng)用受限。

另一方面，Re（VII）氧化物是一種溫和的催化烯丙醇移位的過渡金屬催化劑[14-18]，為從簡單易得的烯丙醇立體選擇性合成難以直接制備的羥基化合物提供了一種有效的策略。該策略在天然產(chǎn)物的全合成中逐漸受到了重視[19, 20]，但目前不對稱催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)研究還比較少。我們提出采用手性催化劑實現(xiàn)不對稱烯丙醇異構(gòu)化，同時串聯(lián)環(huán)己二烯酮的去對稱化反應(yīng)。這樣可以一步同時構(gòu)建三個手性中心，而且在產(chǎn)物中引入一個可以衍生化的雙鍵，為后續(xù)轉(zhuǎn)化提供一個多樣性的官能團(tuán)。這一方法的建立，將為帶有環(huán)己烯骨架的藥物分子的手性合成提供高效的合成方法，為這一類藥物分子的后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

試劑：苯甲醛，乙烯基溴化鎂，對甲苯酚，烯丙醇，碘苯二乙酸，Grubb’s第二代催化劑，Re2O7, 手性磷酸等。

儀器：Bruker AMX-500型核磁共振儀，F(xiàn)innigan MAT型質(zhì)譜儀，Waters 515型高效液相色譜儀，CHIRALPAK IB-3，IC，AD-H和CHIRALCEL OD-H手性柱等。

1.2 4,4-二取代環(huán)己二烯酮底物3的合成

取一100 mL的圓底燒瓶，氬氣保護(hù)下將4-烯丙氧基-4-甲基-2,5-環(huán)己二烯酮1（參考文獻(xiàn)[21]合成，22 mmol，1.1 equiv）、1-苯基-2-烯-1-丙醇2（20 mmol，1.0 equiv）和Grubb’s二代催化劑（mol分?jǐn)?shù)5%）溶于新蒸的二氯甲烷（50 mL，0.4 M）中并在室溫下攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)至所有的烯丙醇2完全消耗。旋蒸除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法（乙酸乙酯/石油醚 = 1:2，V/V）純化得二烯酮底物3（1.94 g，產(chǎn)率36%）。見圖1。

圖1 4,4-二取代環(huán)己二烯酮底物的合成

1.3 去對稱化條件的篩選

氬氣保護(hù)下將4,4-二取代環(huán)己二烯酮底物3（0.1 mmol，1.0 equiv）溶于新蒸的溶劑（1 mL）中,在慢慢滴加到Re2O7（mol分?jǐn)?shù)5%）和手性磷酸催化劑（mol分?jǐn)?shù)10%）的反應(yīng)管。在室溫下攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)至所有的二烯酮底物3完全消耗。旋蒸除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法（乙酸乙酯/石油醚 = 1:15，V/V）純化得產(chǎn)物。篩選不同的手性磷酸和溶劑，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。見圖2。

圖2 手性去對稱化條件的篩選

1.4 去對稱化產(chǎn)物4手性分析條件的篩選

根據(jù)去對稱化產(chǎn)物4的極性，我們選取極性范圍在正己烷/異丙醇99:1~90:10的洗脫劑，210 nm或214 nm的檢測波長，0.7 mL/min或1.0 mL/min的流速。選用不同的手性柱（CHIRALPAK IB-3，IC，AD-H和CHIRALCEL OD-H），在Waters 515型高效液相色譜儀上對去對稱化產(chǎn)物4的手性分析條件進(jìn)行篩選。

2 結(jié)果與討論

2.1 二烯酮底物3與去對稱化產(chǎn)物4的數(shù)據(jù)表征

4,4-二取代環(huán)己二烯酮底物3的1H NMR譜圖如圖3所示。

1H NMR (mixture ofisomers, 500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.28-6.23 (m, 2H), 5.93-5.87 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 2.12 (brs, 1H), 1.44 (s, 3H)。

HRMS (ESI) exact mass calcd for C17H19O3: m/z 271.1334 [M+H]+, found: m/z 271.1328.

7.36~7.27 范圍內(nèi)有5個氫表明有苯環(huán)存在。環(huán)己二烯酮的4個烯烴氫（化學(xué)位移6.77和6.26）和烯丙醇的2個烯烴氫（化學(xué)位移5.90和5.81）在譜圖上可見。5.21處雙峰是和羥基相連的氫。最后通過高分辨質(zhì)譜進(jìn)一步確證，3是環(huán)己二烯酮和烯丙醇相連的產(chǎn)物。

去對稱化產(chǎn)物4的1H NMR譜圖如圖4所示。

從氫譜上看，在6.65、6.13、6.01有四個烯烴氫，表明發(fā)生了Michael加成反應(yīng)，分子中少了兩個烯烴氫。另外，3.72和3.55同碳上的兩個氫位移和裂分明顯不同，表明4是關(guān)環(huán)產(chǎn)物。最后我們通過高分辨質(zhì)譜確證4是關(guān)環(huán)產(chǎn)物。

圖4 去對稱化產(chǎn)物4的1H NMR譜圖

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.13 (d,= 10.3 Hz, 1H), 6.01 (dd,= 16.1, 6.1 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.04 (q,= 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dd,= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (dd,= 11.8, 10.4 Hz, 1H), 2.71 (d,= 3.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H)。

HRMS (ESI) exact mass calcd for C17H19O3: m/z 271.1334 [M+H]+, found: m/z 271.1329.

2.2 去對稱化產(chǎn)物4手性分析條件

由于4有三個手性中心，理論上應(yīng)當(dāng)有8個異構(gòu)體、4對非對映異構(gòu)體。由于Re2O7催化關(guān)環(huán)反應(yīng)具有較好的非對映選擇性，所以在氫譜上看只有2對非對映異構(gòu)體。為了分析產(chǎn)物4的ee值，我們必須找到合適的分析條件，可以將所有的立體異構(gòu)體都分離開。經(jīng)過篩選，我們發(fā)現(xiàn)使用CHIRALPAK IC手性柱，正己烷/異丙醇（90:10）洗脫劑，214 nm檢測波長，0.7 mL/min的流速，在Waters 515型高效液相色譜儀上可以有效分離了去對稱化產(chǎn)物4的兩對非對映異構(gòu)體。保留時間分別為26.44，29.88，36.60和45.09 min。（如圖5所示）

2.3 手性去對稱化條件篩選

在確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物的手性拆分條件后，接下來我們對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（表1）。

表1 手性去對稱化條件

我們選用Re2O7為烯丙基移位催化劑，首先篩選了不同的手性磷酸催化劑（C1-C4），發(fā)現(xiàn)C1（表1，entry 1）是最好的催化劑，得到的兩個異構(gòu)體的ee值分別為12%和48%。進(jìn)一步，我們對反應(yīng)溶劑進(jìn)行了優(yōu)化，篩選了不同的有機(jī)溶劑，最后發(fā)現(xiàn)乙腈表現(xiàn)最為優(yōu)異（表1，entry 6），得到兩對非對映異構(gòu)體的比例為4.3:1，二者的ee值分別為14%和53%。

綜上實驗結(jié)果，最優(yōu)反應(yīng)條件為：5%(mol) Re2O7為烯丙醇移位催化劑，10%(mol) 8H-R-TRIP（C1）為手性催化劑，乙腈為溶劑，室溫反應(yīng)12 h。

3 小 結(jié)

本項目通過錸（VII）催化劑和手性磷酸的聯(lián)合使用，首次實現(xiàn)了催化不對稱的烯丙醇移位/氧雜-Michael加成串聯(lián)反應(yīng)，為構(gòu)建多手性中心的環(huán)己烯酮骨架提供了高效的合成方法。這一方法的建立，為諸多帶有手性環(huán)己烯酮的天然產(chǎn)物特別是環(huán)己烯酮除草劑的不對稱合成提供了一類潛在的高效催化體系，為這類藥物分子的結(jié)構(gòu)改造和后續(xù)的工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。目前對這一催化體系的篩選及應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)改造研究工作正在積極的進(jìn)行當(dāng)中。

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Re(VII) Catalyzed Tandem Allylic Alcohol Transposition/Desymmetrization Reaction

HU Jia-dong1，XIE Wei-qing2*， LAI Yi-sheng1*

（1. China Pharmaceutical University, Center of Drug Discovery, Jiangsu Nanjing 210009，China;2. College of Science, Northwest A & F University, Xianyang Shaanxi 712100, China）

Diastereoselective tandem allylic alcohol transposition/oxa-Michael addition of cyclohexadienone was developed by employing Re2O7and chiral phosphoric acid as co-catalyst. This method can prepare cyclohexenone framework with three chiral centers in one step, which provides highly efficient way for synthesis of natural products and medicinal molecules with such a structure. Meanwhile, a reliable method for analyzing enantiopurity of chiral cyclohexenone was also established.

Rhenium(VII) catalyst; Chiral phosphoric acid; Isomerization of allylic alcohol; Tandem reactions

TQ 426

A

1671-0460（2016）06-1148-04

國家自然科學(xué)基金項目，項目號：21202187。

2016-05-14

胡家棟（1991-），男，陜西省漢中市人，2016年畢業(yè)于中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：藥物化學(xué)。E-mail：hujiadong@aliyun.com。

賴宜生（1964-），男，研究員，博士，研究方向：新藥分子設(shè)計與合成研究。E-mail：yslai@cpu.edu.。