趙寧　雷勇　賈衛(wèi)靜　劉忠杰　康聰

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·論著·

小劑量激素治療對圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量和激素水平的影響

趙寧雷勇賈衛(wèi)靜劉忠杰康聰

目的探討小劑量激素治療對圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量及激素水平的影響。方法選取婦科門診有明顯圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的100例患者作為研究對象。每日口服戊酸雌二醇0.5 mg，連用28 d，服藥的后10 d同時服用甲羥孕酮4 mg，1次/d。同期服用復方氨基酸螯合鈣1 g，觀察時間為12周，比較用藥前后臨床癥狀及激素水平的變化。結(jié)果患者治療前后臨床癥狀Kupperman評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，E、FSH、LH較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)論小劑量激素補充治療能明顯改善圍絕經(jīng)期婦女的激素水平，明顯提高圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量。

圍絕經(jīng)期；激素治療；激素水平；圍絕經(jīng)期綜合征

世界衛(wèi)生組織早在1994年6月曾定義了圍絕經(jīng)期即將要絕經(jīng)前的時期和絕經(jīng)后的第1年，包括絕經(jīng)過渡期，最后1次月經(jīng)和絕經(jīng)后的第1年。圍絕經(jīng)期是女性由有生殖能力向無生殖能力的過渡時期，該時期女性的卵巢功能逐漸下降，繼而卵巢內(nèi)卵泡耗盡，或剩余的卵泡不再進一步發(fā)育，子宮內(nèi)膜不再周期性增長、脫落，月經(jīng)停止來潮。這段時期是絕大多數(shù)女性必然經(jīng)歷的時期，在此時期，女性體內(nèi)的激素水平變化明顯，尤其是雌激素水平變化顯著。有關(guān)統(tǒng)計顯示，遂激素水平的變化84.2%的女性在該時期會出現(xiàn)一系列的以植物功能失調(diào)為主的圍絕經(jīng)期癥狀，主要包括失眠、潮熱、盜汗、記憶力下降、尿頻、生殖道干澀等，影響女性的身心健康，使生活質(zhì)量明顯下降[1]。圍絕經(jīng)期綜合征又稱更年期綜合征，其癥狀通過激素補充治療(hormone replacement therapy,HRT)可得到有效緩解，提高患者的生活質(zhì)量。HRT是改善患者圍絕經(jīng)期綜合征的一種新型治療手段[2]，但目前HRT劑量應(yīng)用的規(guī)范性及安全性備受公眾關(guān)注。因此，我們對小劑量激素治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效進行了臨床觀察，從而探討圍絕經(jīng)期小劑量激素治療的臨床價值，報道如下。

1　資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年2月至2015年3月我院婦科門診有明顯圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的100例患者作為研究對象，年齡45～55歲，平均年齡(48.75±5.15)歲。以中華婦產(chǎn)科學圍絕經(jīng)期綜合征診斷標準[3]為診斷依據(jù)，患者均符合診斷標準。實驗室檢查顯示雌二醇(E)降低，促卵泡素(FSH)和黃體生成素(LH)顯著升高。排除標準：具有激素用藥史的患者；婦科器質(zhì)性疾病患者；患有高血壓、心臟病、乳腺良惡性疾病或內(nèi)分泌疾病的患者；肝、腎功系統(tǒng)疾病患者；呼吸系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病患者；免疫功能障礙患者；具有急速禁忌證的患者；對試驗藥物過敏的患者。

1.2方法每日口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)0.5 mg，連用28 d，服藥的后10 d同時服用甲羥孕酮(浙江仙琚制藥股份有限公司)4 mg，1次/d。同期服用復方氨基酸螯合鈣(四川維奧制藥有限公司)1 g，觀察時間為12周。

1.3觀察指標(1)患者都于治療前及治療結(jié)束后填寫生活質(zhì)量問卷調(diào)查表，并對患者進行評分(采用改良的Kupperman評分標準)，并對用藥前后評分進行比較。(2)所有患者于用藥前及用藥結(jié)束后1周內(nèi)采用放射免疫法測定FSH、LH和E的數(shù)值。(3)所有患者于用藥前后進行超聲檢查以測量子宮內(nèi)膜厚度(雙層法)。

2　結(jié)果

2．1治療前后Kupperman評分比較患者治療前后Kupperman評分比較 小劑量激素治療后患者的臨床癥狀較治療前均有明顯改善(P<0.05)。見表1。

2．2患者治療前后E、FSH、LH含量的變化與治療前相比，治療后患者E含量顯著升高，F(xiàn)SH、LH含量顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表1　治療前后患者Kupperman評分比較　n=100,分,

注：與治療前比較，*P<0.05

表2治療前后E、FSH、LH含量的變化

時間FSH值(mU/ml)LH值(mU/ml)E2值(pg/ml)治療前36.5±22.433.9±22.818.4±5.6治療后21.6±12.525.2±8.528.4±11.3P值<0.05<0.05<0.05

2．3治療前后子宮內(nèi)膜的變化治療前子宮內(nèi)膜厚(3.32±0.37)mm，治療后子宮內(nèi)膜厚(3.29±0.27)mm，患者治療前后比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2．4不良反應(yīng)出現(xiàn)乳房脹痛的患者7例(7%)，出現(xiàn)陰道異常少量出血的患者6例(6%)。

3　討論

3.1激素補充治療的發(fā)展圍絕經(jīng)期是女性生育能力及正常性功能逐漸衰退到老年的過渡階段，在此期間會出現(xiàn)一系列的以植物功能失調(diào)為主的圍絕經(jīng)期癥狀，表現(xiàn)程度不盡相同，嚴重的影響女性的身心健康，使生活質(zhì)量明顯下降[4]。國內(nèi)流行病學統(tǒng)計顯示，圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病率有明顯地區(qū)差異，發(fā)病率 33.86%～77.60%不等[5,6]。激素補充治療(HRT)在國、內(nèi)外眾多學者的科學研究及不斷實踐基礎(chǔ)上經(jīng)歷了幾十年的歷程，目前已得到科學的證實可提高圍絕經(jīng)期女性的雌激素水平，從而使女性圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀得到有效緩解，提高圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量。HRT是解決圍絕經(jīng)期綜合癥的主要方法之一[7]，是改善圍絕經(jīng)期女性健康問題的一種有效臨床醫(yī)療措施。與此同時對于激素補充治療(HRT)的安全性問題亦是備受關(guān)注的。

HRT經(jīng)歷了極為崎嶇、坎坷的發(fā)展歷程。早在20世紀40年代雌激素補充治療(estrogens replacement therapy,ERT)開始應(yīng)用于臨床，明顯改善了圍絕經(jīng)期女性的臨床癥狀，提高了生活質(zhì)量，備受廣大圍絕經(jīng)期女性的青睞[8]。到60年代正式確立了其臨床地位。然而在上述收益的同時，有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的風險增加與雌激素應(yīng)用有關(guān)，從而一度引起人們對雌激素應(yīng)用的恐懼。研究學者應(yīng)對這一恐懼提出子宮體存在的患者在應(yīng)用雌激素的同時加用孕激素以保護子宮內(nèi)膜。Archer[9]薈萃分析顯示，在連續(xù)聯(lián)合及序貫治療的每周期中加用孕激素10 d，則相對非HRT組風險降低，這一結(jié)果一定程度上降低了人們對HRT的恐懼，隨后幾十年，大量研究充分證明，加用孕激素后子宮內(nèi)膜癌的風險不再增加了。HRT有所回升[10]。自2001年以后，一些研究結(jié)果顯示了HRT對心血管疾病的負面影響，從而使HRT進入前所未有的低潮，科學家們本著科學的態(tài)度對上述的研究結(jié)果逐一進行了深入探討和再分析，從而提出了“雌激素應(yīng)用窗口”的理論[11]，即在小于60歲，或絕經(jīng)不到10年開始激素治療是最受益最安全的。而如果超過窗口期年齡用藥，不但不具有相應(yīng)的用藥益處，反而可能增加一些風險。我國于20世紀90年代開始了HRT的應(yīng)用。HRT近年來有更深入的研究，未來發(fā)展除“窗口期”研究外，還向“低劑量”、“孕激素”、“不同給藥途徑”及“非激素類藥物”等多方向研究發(fā)展。

3.2激素補充治療的現(xiàn)狀目前在國內(nèi)“認識不足”是HRT存在的難點。廣大圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性對HRT認識不夠，重視程度差。Li等[12]曾對北京地區(qū)進行了調(diào)查研究，研究結(jié)果顯示HRT的認知率僅19.1%，而在半年內(nèi)使用過HRT的人卻不到1.4%。徐令教授[8]于2006年對上海、北京、廣州的女性(各100名)進行了調(diào)查，55%的女性受絕經(jīng)癥狀的影響，79%的女性認為癥狀嚴重的才需治療，但80%的女性未進行任何治療。在很大程度上與我國女性對于激素應(yīng)用的恐懼心理而影響了HRT的應(yīng)用。我國已進入老齡化社會，進入圍絕經(jīng)期婦女超過1億，絕經(jīng)期女性近2億余，形勢極為嚴峻。針對這一現(xiàn)狀，我國加強了對廣大婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者及相關(guān)人員對激素補充治療(HRT)的教育培訓，且婦產(chǎn)科的廣大醫(yī)務(wù)工作者積極通過各種形式對HRT相關(guān)知識進行宣傳及教育，提高人們對HRT的重視。各級醫(yī)療機構(gòu)積極開設(shè)“更年期門診”，制定了相應(yīng)的診療指南，對有適應(yīng)證的女性提出激素治療的建議。

3.3激素補充治療的適應(yīng)證及禁忌證據(jù)2000年人口普查結(jié)果顯示，我國圍絕經(jīng)期女性超過1億，流行病學研究顯示，其中60%有圍絕經(jīng)期癥狀，輕重不同而已[8]。隨著社會的進步，人們對生活質(zhì)量要求的提高，HRT將成為圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性的需求。HRT作為一種醫(yī)學干預手段，其應(yīng)用應(yīng)遵循相應(yīng)的治療規(guī)范，嚴格掌握適應(yīng)證及禁忌證，重視個體化，在適合的群體中得到有效應(yīng)用，使廣大女性在對抵的用藥副作用下得到最大的受益。適應(yīng)證：(1)出現(xiàn)相關(guān)的圍絕經(jīng)期癥狀：低熱、盜汗、潮紅、情緒障礙(激動、煩躁、易怒等)、月經(jīng)失調(diào)、睡眠障礙等；(2)與泌尿生殖道萎縮有關(guān)的相關(guān)癥狀：陰道干澀、陰道炎癥反復發(fā)作、反復發(fā)作的泌尿系感染、性交痛等；(3)骨質(zhì)疏松癥。相對禁忌癥：子宮肌瘤、脂代謝相關(guān)疾病、乳腺良性疾病、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、乳腺癌家族史、嚴重高血壓有血栓形成風險、子宮內(nèi)膜增生病史。對于相對禁忌患者在應(yīng)用之前應(yīng)慎重確定應(yīng)用時機及方式，并且需嚴密隨診，密切監(jiān)測疾病的進展。禁忌證：活動性靜脈或動脈血栓形成、心肌梗死、急性肝病、腦出血、耳硬化癥、乳腺癌、血卟啉癥、已知或可疑妊娠及雌激素依賴性的腫瘤。

3.4激素補充治療過程中的監(jiān)測及注意事項進行HRT治療時，應(yīng)對患者進行嚴密隨訪：半年～1年隨訪1次，其中包括(相關(guān)體格檢查、癥狀改善情況、相關(guān)化驗檢查及影像學檢查、詢問用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)、決定是否繼續(xù)用藥或調(diào)整治療方案)。選擇HRT時需遵循基本原則：個體化、規(guī)范化用藥。早期開始治療。沒有明確的適應(yīng)癥不建議患者使用激素補充治療。嚴格把握患者應(yīng)用HRT禁忌證及相對禁忌證。

3.5結(jié)果分析為使廣大患者從HRT治療中獲得最大益處，承擔較低風險，我們應(yīng)用HRT時需對患者的實際情況進行嚴格綜合評估，其中低劑量研究為HRT應(yīng)用方面的重點之一。本研究采用低劑量雌激素及安宮黃體酮對圍絕經(jīng)期綜合征患者進行治療，患者治療前K評分為(24.6± 4.3)分，治療28 d后K評分為(10.5±3.5)分，治療12周后后K評分為(8.7±2.5)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明本研究方法能有效緩解或消除圍絕經(jīng)期女性的圍絕經(jīng)期癥狀。患者治療前FSH值為(36.5±22.4)mU/ml、E2值為(18.4±5.6)pg/ml、LH值為(33.9±22.8)mU/ml，治療后FSH值為(21.6±12.5)mU/ml、E2值為( 28.4±11.3 )pg/ml、LH值為( 25.2±8.5 )mU/ml，結(jié)果顯示E水平較治療前明顯升高，F(xiàn)SH、LH較治療前明顯下降，統(tǒng)計學顯示(P<0.05),有統(tǒng)計學意義。該研究表明，采用小劑量激素補充治療后可以顯著的降低患者的K評分、FSH值以及LH值的指數(shù)，并極大的提高了E2值的數(shù)據(jù)。治療前子宮內(nèi)膜厚(3.32±0.37)mm，治療后子宮內(nèi)膜厚(3.29±0.27)mm，比較患者治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在HRT治療中雌激素的應(yīng)用可能會導致子宮內(nèi)膜增厚，甚至使子宮內(nèi)膜出現(xiàn)病變，這也是人們較為恐懼的問題。該研究中我們對患者進行嚴密隨訪，應(yīng)用B超對子宮內(nèi)膜厚度進行嚴密監(jiān)測，對于絕經(jīng)患者內(nèi)膜>5 mm 的，我們進行分段診刮術(shù)，必要時進行宮腔鏡檢查以除外子宮內(nèi)膜惡性病變，從而保障了該研究安全有效的實施。此項研究中不良反應(yīng)發(fā)生率僅有13%，其中出現(xiàn)乳房脹痛的患者7例(7%)，分析原因：由于性激素的應(yīng)用對乳腺上皮細胞起增值作用，從而使腺上皮密度增加，因個體差異會出現(xiàn)不同程度的因乳腺增生所導致的乳房脹痛，研究中密切隨訪乳腺超聲及鉬靶未出現(xiàn)乳腺惡性病變，且隨用藥時間延長，增生程度大部分有所減輕，這與性激素劑量較低有直接關(guān)系。不良反應(yīng)中出現(xiàn)陰道異常少量出血的患者6例(6%)，分析原因：異常陰道出血與患者絕經(jīng)時間關(guān)系密切，異常出血多見于絕經(jīng)初期，可能與內(nèi)、外源性雌激素不能同步直接相關(guān)，個別患者依從性差，服藥前規(guī)律，亦可導致陰道異常出血。故而HRT應(yīng)用時應(yīng)加強患者對規(guī)律性用藥的認識。

綜上所述，小劑量激素補充治療可有效緩解或消除圍絕經(jīng)期女性的圍絕經(jīng)期癥狀，無明顯不良反應(yīng)，使患者的生活質(zhì)量得到明顯提高，適于臨床推廣應(yīng)用。但應(yīng)用的同時，我們需牢固掌握內(nèi)分泌相關(guān)知識，熟悉相關(guān)性激素的藥理作用及副作用，注意適應(yīng)證的選擇，堅持密切觀察、定期隨訪、評估，加強保健教育以期更好的改善患者的生活質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.025

053000河北省衡水市,哈勵遜國際和平醫(yī)院婦科(趙寧、賈衛(wèi)靜、劉忠杰、康聰)，普外科(雷勇)

R 271.116

A

1002-7386(2016)18-2808-03

2016-02-14)