馮婷婷　楊　雋　程學(xué)芳　周　琰　劉皋林　李曉宇▲　范國榮▲.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上?！?60；.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上?！?60

以VDP方案為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療用于急性淋巴細(xì)胞白血病患者的藥學(xué)服務(wù)

馮婷婷1楊雋2程學(xué)芳1周琰1劉皋林1李曉宇1▲范國榮1▲
1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海201620；
2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海201620

目的探討臨床藥師在血液腫瘤患者治療實踐中的作用。方法 對上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科2015年1月～2016年4月收治的12例急性淋巴細(xì)胞白血病患者進行研究，這些患者接受了以長春新堿或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（VDP）誘導(dǎo)治療，或聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺（CTX），或聯(lián)合使用注射用培門冬酶（PEG-Asp），從不良反應(yīng)的預(yù)防、監(jiān)測和處理等方面著手，考察患者的肝腎功能、心臟功能、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等指標(biāo)，介紹藥學(xué)服務(wù)的過程。結(jié)果 臨床藥師權(quán)衡利弊，采取恰當(dāng)?shù)拇胧┯行ьA(yù)防和干預(yù)臨床治療，2例肝功能損傷患者經(jīng)保肝降酶治療恢復(fù)正常，3例出現(xiàn)消化道反應(yīng)患者經(jīng)對癥治療和心理疏導(dǎo)后得以緩解，對2例輕度神經(jīng)毒性的患者除密切觀察外未作藥物干預(yù)，全部病例未出現(xiàn)藥物性心臟功能、腎功能損傷。結(jié)論 臨床藥師對化療方案的全面、細(xì)致藥學(xué)服務(wù)，完善了患者的個體化治療方案，減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了臨床療效。

臨床藥師；藥學(xué)服務(wù)；急性淋巴細(xì)胞白血?。徽T導(dǎo)治療

［Abstract］Objective To investigate the role of clinical pharmacist in the treatment of patients with blood cancer. Methods 12 cases of induction therapy on acute lymphoblastic leukemia were collected in Department of Hematology of Shanghai Jiao Tong University Affiliated First People's Hospital.These patients were treated with vincristine/vindesine，anthracycines/anthraquinones，glucocorticoids（named VDP regimen），combined with cyclophosphamide or PEG-aspargase.In terms of prevention，monitoring and treatment of adverse reactions，liver and kidney function，heart function，gastrointestinal reaction and neurotoxicity were investigated and the whole process of pharmaceutical care was introduced.Results Clinical pharmacist assessed the benefits and potential risks thoroughly，took appropriate measures to prevent and interfere clinical treatment effectively.Two patients with liver function injury returned to normal after giving liver-protective drugs，three patients with side effects of digestive tract relieved after symptomatic treatment and psychological counseling，two patients with mild neurotoxicity were not taken any drug therapy except close observation. All patients did not show drug-induced cardiac and renal function injury.Conclusion Clinical pharmacist plays an important role in adopting comprehensive and detailed pharmaceutical care of chemotherapy regimen，reducing adverse reaction and accomplishing individual treatment.

［Key words］Clinical pharmacist；Pharmaceutical care；Acute lymphoblastic leukemia；Induction therapy

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是以骨髓、外周血及其他組織中非成熟淋巴細(xì)胞異常增殖為特點的一種常見的惡性血液疾病，在誘導(dǎo)緩解階段，多藥聯(lián)合化療在誘導(dǎo)治療階段可使80%左右的患者達到完全緩解［1］。目前，臨床上常采用以長春新堿或長春地辛（V）、蒽環(huán)/蒽醌類藥物（D）、糖皮質(zhì)激素（P）為基礎(chǔ)的方案誘導(dǎo)治療，有些方案還聯(lián)合環(huán)磷酰胺（C）和/或注射用培門冬酶（L）。該類方案臨床應(yīng)用具有一定療效，但毒副反應(yīng)較多，臨床藥師在參與臨床診療過程中以化療方案中藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和處理為工作切入點，為急性淋巴細(xì)胞白血病患者提供有效的藥學(xué)服務(wù)。本研究收集了2015年1月～2016年4月入住上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）血液科的急性淋巴細(xì)胞白血病患者12例，這些患者接受了以VDP方案為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案，或聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，或聯(lián)合使用注射用培門冬酶，介紹了臨床藥師對患者的藥學(xué)服務(wù)，進而探討了臨床藥師在血液腫瘤患者治療實踐中的積極作用。

1　一般資料

收集我院血液科2015年1月～2016年4月在臨床藥師監(jiān)護下的12例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，男8例，女4例，年齡14～51歲，中位年齡32歲，這些患者均接受以VDP方案為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療。方案見表1。3例病例采用VDP方案，4例采用VDCP方案，4例采用VDLP方案，1例采用VDCPL方案。12例患者中初治7例，難治或復(fù)發(fā)5例。治療前完善相關(guān)檢查，排除化療禁忌。所有接受藥學(xué)服務(wù)的患者及家屬均知情同意。

表1　VDCPL方案用于急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療

2.　藥學(xué)服務(wù)

2.1蒽環(huán)/蒽醌類藥物心臟毒性的預(yù)防

治療方案中化療藥物含有蒽環(huán)類藥物，一般包括柔紅霉素、阿霉素、阿柔比星、表阿霉素（表柔比星）、伊達比星、米托蒽醌（屬衍生物蒽醌類），抗瘤譜廣、作用強，療效確切，但可以引起骨髓抑制、心臟毒性、脫發(fā)等毒副作用。針對骨髓抑制可輔以造血刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF、促紅細(xì)胞生成素EPO、促血小板生成素TPO等）進行治療。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，且毒性與藥物總劑量有關(guān)［2-3］。臨床藥師為既往曾接受蒽環(huán)/蒽醌類藥物5例患者計算累積劑量，加上本次化療所用劑量，均在最大耐受劑量以下［4］。見表2～3。該類藥物劑量相關(guān)誘發(fā)心臟毒性的作用機制十分復(fù)雜，明確被指南推薦用于心臟毒性保護的藥物是右丙亞胺（DEX）［5］。藥師建議對2名有心臟基礎(chǔ)疾病的患者聯(lián)合使用右丙亞胺，但我院暫無該藥供應(yīng)，且外院采購用藥不便，依據(jù)歐洲腫瘤協(xié)會（ESMO）關(guān)于化療藥物心臟毒性的臨床實踐指南［6］建議:抗腫瘤化療中，應(yīng)定期監(jiān)測心肌肌鈣蛋白I（化療結(jié)束時，結(jié)束后12、24、36、72 h，結(jié)束后1個月）和腦鈉肽（化療結(jié)束時、結(jié)束后72 h），以降低心臟毒性的發(fā)生危險，藥師建議加強對患者的監(jiān)測。

表2　5例患者既往使用蒽環(huán)類藥物的累積劑量

表3　蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量

2.2糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的指導(dǎo)

大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用容易引發(fā)患者糖尿病、消化性潰瘍等。在行預(yù)治療過程中患者需使用大劑量激素，臨床藥師建議加強對患者血糖的常規(guī)監(jiān)測，12例患者中有2例在口服醋酸潑尼松片劑后出現(xiàn)較大波動的血糖值，1例予以阿卡波糖片口服治療，效果欠佳，臨床藥師建議加用二甲雙胍，血糖控制可，另1例予以重組人胰島素注射液6U或8U皮下注射，控制可。此外，1例患者在化療方案開始第一日靜注地塞米松后現(xiàn)面部潮紅，查房時自訴輕度失眠。藥師對其進行用藥宣教，告知患者該藥屬于糖皮質(zhì)激素，有部分患者可能出現(xiàn)該藥引起的欣快感、激動、不安等精神狀況，一般逐漸減藥后會自行好轉(zhuǎn)?；颊呓邮苤笇?dǎo)后表示可以忍受并且愿意繼續(xù)接受治療。

2.3乙肝病毒再激活的預(yù)防

在使用糖質(zhì)激素、細(xì)胞毒化療藥物及免疫抑制劑的治療過程中可能發(fā)生HBV再激活機制，導(dǎo)致肝功能損害，甚至可能導(dǎo)致患者死亡［7-8］。本研究所有病例采用以VDP方案為基礎(chǔ)的診療，在臨床藥師的建議下，醫(yī)師對進行治療的所有患者均進行了乙肝病毒的篩查和肝功能的檢查。除2例患者乙型肝炎核心抗體（Anti-HBc）、乙型肝炎e抗體（Anti-HBe）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性外，其余患者無殊；HBV-DNA拷貝數(shù)均低于檢測下限。藥師認(rèn)為這兩例患者可以接收化療，同時給予抗病毒藥物拉米夫定片100 mg，qd進行治療，且在治療過程中需監(jiān)測HBsAg和HBVDNA拷貝數(shù)，2例患者均未轉(zhuǎn)陰，拷貝數(shù)一直低于檢測下限。藥師囑患者化療出院后監(jiān)測乙肝病毒篩查指標(biāo)、HBV-DNA拷貝數(shù)及肝功能情況持續(xù)監(jiān)測1年以上［9］。

2.4腫瘤溶解綜合征的預(yù)防

腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS）是惡性腫瘤患者進行細(xì)胞毒性藥物治療時腫瘤細(xì)胞大量溶解后，細(xì)胞內(nèi)容物快速釋放入血引起的一系列并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷低鈣血癥、急性腎功能不全等。指南［10］推薦“Burkitt淋巴瘤/白血病患者；確證ALL，白細(xì)胞數(shù)≥50 000，或肝脾淋巴結(jié)明顯腫大，均應(yīng)進行預(yù)治療，糖皮質(zhì)激素口服或靜脈給藥，連續(xù)3～5 d，可以和CTX聯(lián)用200 mg/（m2·d），靜滴，連續(xù)3～5 d。”依據(jù)化療前檢驗結(jié)果評估，12例患者中共有6例采取了預(yù)治療方案，臨床藥師提醒醫(yī)師注意預(yù)防措施:靜滴大量補液、同時加用利尿劑促進排泄。5例患者血尿酸高，建議口服別嘌呤醇以抑制尿酸的生成。

2.5培門冬酶注射液不良反應(yīng)的預(yù)防

培門冬酶 （Pegaspargase，PEG-Asp）是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）與門冬酰胺酶蛋白共價連接所產(chǎn)生的復(fù)合物，不但維持了門冬酰胺酶的生物活性，還能夠有效降低人體免疫系統(tǒng)的識別，確保化療過程的順利進行，同時由于PEG的脂質(zhì)體形態(tài)，藥物不易被蛋白酶降解，半衰期大大延長，有力保障了化療效果［11］。雖由免疫系統(tǒng)造成的過敏反應(yīng)大大降低，但其相關(guān)不良反應(yīng)的防治仍需警惕［12］，5例病例均使用了PEG-Asp，藥師提醒護士注射前準(zhǔn)備好，備好氧氣、腎上腺素、鹽酸異丙嗪、地塞米松等。注射時采用多點肌內(nèi)注射，推注速度控制在每分鐘推注2 mL，每次不超過2 mL，同時，藥師在用藥前提醒患者低脂低蛋白清淡飲食，少量多餐，忌暴飲暴食［13］，治療過程中無一例過敏反應(yīng)發(fā)生。此外，凝血功能異常也是PEGAsp常見的不良反應(yīng)［14］，通過對患者的凝血功能指標(biāo)的監(jiān)測，無異常情況發(fā)生。

2.6其他不良反應(yīng)的處理

2.6.1骨髓抑制以VDP方案為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合誘導(dǎo)治療具有明顯的血液學(xué)毒性，對骨髓有顯著的抑制作用，一般在化療開始后7～10 d出現(xiàn)血象低谷，臨床藥師建議醫(yī)師在治療過程中注意監(jiān)測患者血常規(guī)。10例患者出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，及時應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療，并給予三代頭孢、碳青霉烯酶類、萬古霉素等抗生素抗感染治療，在治療過程中，臨床藥師關(guān)注抗生素使用劑量、使用療程，尤其注重降階梯治療，輔以數(shù)日后，患者感染得以控制，血象恢復(fù)。1例患者出現(xiàn)Ⅰ度白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對數(shù)下降，未作特殊處理。1例患者住院期間未出現(xiàn)血細(xì)胞下降，臨床藥師提醒患者出院后注意復(fù)查血常規(guī)，如有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、活動性出血、胸悶等不適及時就診，以免耽誤病情。所有患者中，血小板低于20×109/L或有出血傾向時，應(yīng)用止血敏等止血藥物，重組人白細(xì)胞介素-11升血小板治療，必要時輸注單采血小板懸液。中重度貧血者輸注紅細(xì)胞懸液或重組人促紅細(xì)胞生成素予以糾正，經(jīng)積極有效治療后所有患者均安全度過骨髓抑制期。

2.6.2惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)環(huán)磷酰胺為高致吐化療藥物，伊達比星、吡柔比星為中致吐化療藥物［15］。因本治療方案為聯(lián)合用藥，不能排除其他諸如PEG-Asp引起的消化道反應(yīng)，12例中共有3例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，藥師協(xié)助醫(yī)師給予5-HT3受體阻斷劑格拉司瓊3 mg，于化療開始前30 min靜推，癥狀得以明顯緩解。嘔吐容易導(dǎo)致患者水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、營養(yǎng)吸收差等身體狀況，還會給患者帶來一系列的精神負(fù)擔(dān)，因此，除了必要的藥物支持，臨床藥師與醫(yī)護人員提供非藥物的心理疏導(dǎo)與關(guān)懷，對促進患者的康復(fù)治療也有積極作用。

2.6.3肝腎功能損害一般地，化療藥物對肝腎功能有一定的損傷，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素升高最為常見，可出現(xiàn)黃疸、低白蛋白血癥等，此外，諸如PEGAsp雖然安全耐受性有了極大提升，但肝功能異常仍然較為常見［16］。2例患者在常規(guī)生化功能監(jiān)測過程中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，予降酶護肝藥甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環(huán)醇片或多烯磷脂酰膽堿膠囊對癥治療后恢復(fù)正常。其中1例患者預(yù)定化療方案中含有注射用培門冬酶，給予患者積極保肝治療，待其肝功能恢復(fù)正常后予以加用，未再有肝功能損傷表現(xiàn)。全部病例未出現(xiàn)腎功能損傷。

2.6.4神經(jīng)毒性2例患者在接受化療2～3 d后出現(xiàn)手足麻木或手指指尖麻木等感覺異常的狀況。臨床藥師認(rèn)為是長春地辛引起的這一不良反應(yīng)可能性較大，長春堿類是最常引起周圍神經(jīng)毒性等神經(jīng)系統(tǒng)損傷的藥物，主要表現(xiàn)為手足感覺異常、麻木、腱反射等深反射減弱或消失，肌力減退等，從而影響患者的正常生活質(zhì)量［17］。經(jīng)分析，藥師認(rèn)為2例患者癥狀較輕，不影響日常生活行動，未進行藥物干預(yù)。臨床上尚無足夠的經(jīng)驗表明哪些藥物可以預(yù)防或治療這一不良反應(yīng)，有報道，維生素B6［18］或谷胱甘肽［19］有一定的保護作用。臨床藥師囑患者多關(guān)注自己的不適反應(yīng)，及時匯報，以便及時進行干預(yù)。

3　討論

近年來，我國惡性血液腫瘤發(fā)病率迅速上升，并以白血病患者較為多見。其中，急性淋巴細(xì)胞白血病是白血病分類中常見的一種，其發(fā)病機制尚不明確，多藥聯(lián)合化療是目前確診ALL患者的重要誘導(dǎo)治療方案。臨床藥師深入臨床一線，回答醫(yī)師、護士、患者的用藥咨詢，必要時，提出合理用藥建議，在此過程中，對聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的預(yù)防、治療以及并發(fā)癥的處理要求臨床藥師具有扎實的藥理學(xué)基礎(chǔ)，從藥物作用機制、藥物代謝動力學(xué)特征及相互作用等方面，結(jié)合所面向服務(wù)患者的基礎(chǔ)疾病、既往用藥史、腫瘤負(fù)荷等，在治療前從藥學(xué)專業(yè)角度充分評估，權(quán)衡利弊，與臨床醫(yī)護人員優(yōu)勢互補［20］，在治療中耐心指導(dǎo)患者用用，護士用藥，密切監(jiān)測患者的生理狀態(tài)，在患者出院前為其提供用藥指導(dǎo)，叮囑其關(guān)注血象變化等事宜，從而完善個體化治療方案。除了進行積極有效的藥物治療，臨床藥師還需重視對患者的非藥物治療、生活方式干預(yù)等對臨床療效的影響，促進臨床用藥更加安全、合理、有效。

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Pharmaceutical care for patients with acute lymphoblastic leukemia by induction therapy based on VDP regimen

FENG Tingting1YANG Jun2CHENG Xuefang1ZHOU Yan1LIU Gaolin1LI Xiaoyu1▲FAN Guorong1▲
1.Department of Clinical Pharmacy，Shanghai Jiao Tong University Affiliated First People's Hospital，Shanghai 201620，China；2.Department of Hematology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated First People's Hospital，Shanghai 201620，China

R733.7

A

1674-4721（2016）08（a）-0121-04

2016-04-28本文編輯:趙魯楓）