陸　寧，劉曉東，謝曉娟，汪　旭

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津　300060）

·臨床研究·

ⅠA期乳腺癌臨床病理特征、中醫(yī)證型及預(yù)后相關(guān)因素分析*

陸寧，劉曉東，謝曉娟，汪旭

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

［目的］探討156例ⅠA期乳腺癌患者的臨床病理特征、中醫(yī)證型、治療與預(yù)后的關(guān)系。［方法］收集2004年1月—2009年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的156例早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析。［結(jié)果］患者病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主；中醫(yī)辨證臨床可分為肝氣郁結(jié)證、沖任失調(diào)證、燥毒蘊(yùn)結(jié)證及氣血雙虧兼邪毒內(nèi)陷證4型，以肝氣郁結(jié)證為主；原發(fā)腫瘤大小以T1c居多；組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)為主。5 a PFS為93.3%，5 aOS為99.1%。單因素分析結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)、Ki-67表達(dá)及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關(guān)；多因素分析顯示，組織學(xué)分級(jí)及Ki-67表達(dá)情況是影響ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。［結(jié)論］ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者雖然總體預(yù)后較好，但某些亞組患者預(yù)后較差，存在明顯的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺腫瘤；小腫瘤；臨床病理特征；辨證分型；預(yù)后

近幾十年來，乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，已成為女性最常見的惡性腫瘤。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌相當(dāng)于中醫(yī)的“乳巖”、“乳石癰”、“乳痞”、“乳發(fā)”、“乳核”、“妒乳”等范疇。伴隨著健康意識(shí)的提高，影像學(xué)診斷技術(shù)發(fā)展，更多的患者在早期即得到明確診斷。針對這些淋巴結(jié)陰性且體積小的早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）治療方案的選擇也是個(gè)體化治療中重要的組成部分。本研究通過回顧性分析156例早期乳腺癌患者的臨床病理特征、中醫(yī)證型、治療及預(yù)后，為臨床個(gè)體化治療提供有效的理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例選擇收集2004年1月—2009年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的156例早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）的臨床病理資料，患者全部為女性，早期乳腺癌診斷均經(jīng)病理學(xué)（手術(shù)標(biāo)本或穿刺標(biāo)本）證實(shí)，且具備完整病歷和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)為臨床資料不完整及合并其他惡性腫瘤病史者。

中醫(yī)證型診斷，患者見乳房結(jié)塊，皮色如常，質(zhì)地堅(jiān)硬，多伴有情志不調(diào)、心胸憋悶或兩脅脹痛，舌苔薄白者辨為情志郁結(jié)證；癥見乳房結(jié)塊堅(jiān)硬且伴月經(jīng)不調(diào)或婚后未育或生育過多，舌見淡紅者辨為沖任失調(diào)證；癥見胸部囊腫破潰，血水淋漓，或臭穢不堪，劇痛色紫，身體羸瘦者，辨為燥毒蘊(yùn)結(jié)證。若患者胸部不斷滲流血水，劇痛難忍，兼見面色蒼白，不思飲食及動(dòng)輒氣短喘甚者，辨證為氣血雙虧兼邪毒內(nèi)陷證。

1.1.2觀察指標(biāo)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）采用免疫組織化學(xué)方法檢測，陽性細(xì)胞≥10%為陽性。人表皮生長因子受體-2（HER-2）按照美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）/美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)判定結(jié)果。HER-2免疫組織化學(xué)染色0或（+）被判定為陰性，（+++）被判定為陽性，（++）者采用熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行驗(yàn)證，未進(jìn)一步進(jìn)行FISH驗(yàn)證的HER-2染色（++）被歸入表達(dá)不詳組。Ki-67的表達(dá)水平以免疫組化染色陽性細(xì)胞的百分率來計(jì)算，陽性細(xì)胞數(shù)＜14%為低表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)≥14%為高表達(dá)。按2012年WHO腫瘤組織學(xué)分級(jí)：根據(jù)腺管形成程度、細(xì)胞核多形性以及核分裂計(jì)數(shù)，每項(xiàng)評(píng)分從1～3分，然后將3類分?jǐn)?shù)相加，評(píng)出3個(gè)等級(jí)：3～5分為Ⅰ級(jí)，6～7分為Ⅱ級(jí)，8～9分為Ⅲ級(jí)。

1.2方法

1.2.1治療部分患者術(shù)后（保乳術(shù)或改良根治術(shù)）接受CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）方案、AC（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）方案、TC（多西他賽+環(huán)磷酰胺）方案或其他方案化療，HER-2患者接受曲妥珠單抗治療；其他患者未接受化療及抗HER-2靶向治療；部分患者接受術(shù)后放療。

1.2.2隨訪采用住院檢查、門診復(fù)查或電話詢問方式對所有患者進(jìn)行隨訪。隨訪開始時(shí)間為確診為乳腺癌的時(shí)間，隨訪截止日為2015年12月31日。無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間是從確診為乳腺癌的時(shí)間至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存（OS）時(shí)間是從確診為乳腺癌的時(shí)間至任何原因所致死亡的時(shí)間或隨訪截止日。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床病理特征患者初診為ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌時(shí)的中位年齡為55歲（32～76歲），見表1。

表1　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者臨床病理特征

2.2中醫(yī)證候分型中醫(yī)辨證分為肝氣郁結(jié)證、沖任失調(diào)證、燥毒蘊(yùn)結(jié)證、氣血雙虧及邪毒內(nèi)陷證4型，見表2。

表2　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者中醫(yī)證候分型

2.3治療方法行保乳手術(shù)68例（43.6%），行改良根治術(shù)83例（53.2%），其余5例（3.2%）未接受手術(shù)；術(shù)后行輔助化療141例（90.4%），其中以AC方案為多，為54例（34.6%），其他方案包括：CAF方案33例（21.2%），TA方案28例（17.9%），CMF方案17例（10.9%），AC→T方案9例（5.8%），15例（9.6%）未行輔助化療；術(shù)后應(yīng)用曲妥珠單抗32例（20.5%）；術(shù)后放療40例（25.6%）。

2.4生存分析

2.4.1單因素分析所有ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者的中位隨訪期為43個(gè)月，5 a PFS為93.3%，5 a OS為99.1%。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移共有10例，胸壁復(fù)發(fā)3例，同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移2例和肝轉(zhuǎn)移3例，其中1例肺轉(zhuǎn)移在確診后51個(gè)月死亡，2例肝轉(zhuǎn)移患者分別在確診后37個(gè)月及42個(gè)月死亡。3例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者為T1b期，7例為T1c期；組織學(xué)Ⅱ級(jí)2例，組織學(xué)Ⅲ級(jí)8例。全部3例死亡患者均為浸潤性導(dǎo)管癌、組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、Ki-67≥14%及淋巴脈管侵犯。單因素分析結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)、Ki-67表達(dá)及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關(guān)（P＜0.05），而年齡、病理學(xué)類型、分期、分子亞型、手術(shù)方式、化療、曲妥珠單抗及放療對PFS無明顯影響，見表3。

2.4.2多因素分析組織學(xué)分級(jí)及Ki-67表達(dá)情況是影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），見表4，即組織學(xué)分級(jí)低及Ki-67＜14%患者的PFS優(yōu)于組織學(xué)分級(jí)高及Ki-67≥14%者，見圖1。

3　討論

M.D.Anderson研究顯示淋巴結(jié)陰性、體積小的乳腺癌總體預(yù)后可［2-4］。雖然ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌預(yù)后好，但某些亞組的患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。腫瘤組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的5 a無病生存（DFS）風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)（83.9%vs.90.3%，P=0.000 9），Ki-67高表達(dá)者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高于低表達(dá)者（≤15%vs.＞15%：92.3%vs.84.8%，P=0.05）［5-6］。本研究發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分級(jí)、Ki-67表達(dá)以及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關(guān)，組織學(xué)分級(jí)及Ki-67表達(dá)情況是影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

表3　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者預(yù)后單因素分析

表4　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者PFS多因素分析

圖1　ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者不同組織學(xué)分級(jí)及K i-67表達(dá)情況與PFS比較

Vaz-Luis等［7］對NCCN數(shù)據(jù)庫中4 113例淋巴結(jié)陰性、小腫瘤的治療及轉(zhuǎn)歸分析，提示早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者即使不化療預(yù)后同樣好。本研究發(fā)現(xiàn)ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者5 a PFS為96.3%，5 aOS為99.1%。正因?yàn)樵摬糠只颊邔熃^對獲益較小，針對此類低危乳腺癌治療方案的研究相對缺乏。故如何選出ⅠA期（T1N0M）0中的那些預(yù)后差并能從全身輔助治療中獲益的患者是目前面臨的課題之一。

Colleoni等［8］對2 257例接受經(jīng)典CMF方案或內(nèi)分泌治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進(jìn)行分析，提示該經(jīng)典方案仍為淋巴結(jié)陰性乳腺癌的治療選擇之一。MA5試驗(yàn)進(jìn)一步比較了CEF方案與傳統(tǒng)CMF方案在早期乳腺癌中的療效，Meta分析顯示HER-2陽性腫瘤從蒽環(huán)類化療中獲益最大［9］，另外，也有研究［9］證明了4周期TC方案在早期乳腺癌中優(yōu)于傳統(tǒng)的AC方案（DFS：TC 81%vs.AC 75%，P= 0.003，OS：87%vs.82%，P=0.032）。

2015 St.Gallen會(huì)議上，Winner教授認(rèn)為對于此類低風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、亞型、分級(jí)及患者年齡等因素確認(rèn)需要化療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，T1a、T1b期腫瘤可給予簡單方案化療（AC、TC、CMF），T1c期腫瘤可采用三陰性乳腺癌（TNBC）標(biāo)準(zhǔn)治療方案如蒽環(huán)類聯(lián)合或序貫紫杉類藥物［11-12］。本研究中的ⅠA期（T1N0M）0乳腺癌患者接受了較高比率（90.4%）的輔助化療，但單因素分析顯示包括AC、CMF、CAF、TA及AC→T方案對PFS無明顯影響，可見出于風(fēng)險(xiǎn)效益比的考慮，此類乳腺癌化療對于化療藥物的選擇需尤為慎重。

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，無論是激素受體陽性還是陰性的患者，曲妥珠單抗治療HER-2陽性小腫瘤患者的預(yù)后很好［13-14］。本研究中HER-2陽性患者占25%，但曲妥珠單抗的使用對PFS無明顯影響，其不是影響該類乳腺癌患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前指南及專家共識(shí)強(qiáng)力推薦在T1bN0及以上分期的HER-2陽性乳腺癌患者接受抗HER-2治療；T1aN0的HER-2陽性乳腺癌患者，抗HER-2治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)可能超過其治療獲益。

中醫(yī)理論認(rèn)為乳腺癌的發(fā)病機(jī)制主要是正氣不足、風(fēng)寒內(nèi)侵、七情內(nèi)傷、所愿不遂、郁結(jié)傷肝、引起體內(nèi)臟腑功能紊亂、沖任失調(diào)，降低了機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視抵抗力，在癌基因作用和機(jī)體免疫功能低下時(shí)終致氣滯血瘀、邪毒蘊(yùn)內(nèi)，痰濁交凝，結(jié)滯乳部而成乳腺癌［15］?！岸拘啊笔秦灤┤橄侔┌l(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移始終的病因和病理產(chǎn)物，“六淫伏毒”和“七情郁毒”是乳腺癌發(fā)生的兩大主要病因，“癌毒內(nèi)生”是乳腺癌發(fā)生的核心變化，“痰毒瘀結(jié)”是乳腺癌發(fā)展的核心病機(jī)，“余毒未清”是術(shù)后的主要病機(jī)，“余毒旁竄”是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病機(jī)，“散結(jié)解毒”是術(shù)后抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療的重要治則［16］。

綜上，ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者雖然預(yù)后較好，但某些亞組患者預(yù)后較差，存在明顯的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級(jí)及Ki-67表達(dá)情況是影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高及Ki-67表達(dá)越高則預(yù)后越差，在結(jié)合患者淋巴脈管侵犯情況及分子亞型等進(jìn)行綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上，可為ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌的輔助化療提供參考依據(jù)。但本研究的是回顧性研究且入組病例較少，隨訪時(shí)間較短，患者仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為臨床治療的選擇提供依據(jù)。

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Analysisof clinicopathological characteristicsand syndromesof traditionalChinesemedicineand p rognostic factors in breast cancer patientsof stageⅠA

LU Ning，LIU Xiao-dong，XIE Xiao-juan，WANG Xu
（DepartmentofBreastOncology，Tianjin MedicalUniversity Cancer Instituteand Hospital，NationalClinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy，Tianjin’sClinical Research Center forCancer，Key Laboratory of BreastCancer Prevention and Therapy，Tianjin MedicalUniversity，Ministry of Education，Tianjin 300060，China）

［Objective］To investigate the relationship between clinicopathological characteristics，syndromesof traditional Chinese medicine（TCM），treatment and prognosis of 156 patients with breast cancer in stage IA.［Methods］Clinical and pathological data of 156 cases of early breast cancer（T1N0M0，IA）were collected and retrospectively analyzed from January 2004 to December 2009 in Tianjin Medical University Cancer Hospital.［Results］Infiltrate ductal carcinomawas themostcommon pathologic type；Syndrome differentiation of TCM can be divided into syndrome of stagnation of liver qi，disharmony syndrome，dryness toxin accumulation syndrome and Qi and blood deficiency and toxin depression syndrome type.Syndrome ofstagnation of liver Qiwas themost syndrome type；T1cwas themostprimary tumor size；Grade IIand Grade IIIwere themosthistological grades.5 year PFSwas 93.3%and 5 year OSwas 99.1%.PFSwas related to histological grade and Ki-67 expression and lymphvascular invasion in univariate analysis；Multivariate analysis showed that histological grade and Ki-67 expression were independentprognostic factors for PFS in breast cancer patientswith stage IA（T1N0M0）.［Conclusion］Although the overall prognosisofbreast cancer patientswith stage IA（T1N0M0）is better，therewasa significant risk of recurrence andmetastases in patientsin some subgroupswhohad a poor prognosis.

breast neoplasms；small tumor；clinicopathological characteristics；syndrome differentiation；prognosis

R730.2

A

1673-9043（2016）04-0225-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.04.03

國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2005BAI12B15）。

陸寧（1979-），男，博士，主治醫(yī)師，主要從事乳腺癌的中西醫(yī)結(jié)合治療工作。

2016-05-23）