張 弢，謝 輝，孫 靜，何衛(wèi)平，李 歡，薛 慧，徐慧軍，王華明，段學(xué)章

立體定向放射治療與射頻消融治療肝癌的臨床對比研究

張 弢，謝 輝，孫 靜，何衛(wèi)平，李 歡，薛 慧，徐慧軍，王華明，段學(xué)章

目的 對比立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy， SBRT）與射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療肝癌的療效。 方法 我院收治的不適合或拒絕手術(shù)的77例單個、直徑≤5 cm的肝細(xì)胞癌患者，37例接受SBRT，40例接受RFA。結(jié)果 隨訪3～58個月。其中SBRT組：完全緩解（complete response， CR）19例（51.35%），部分緩解（partial response， PR）13例（35.13%），穩(wěn)定（stable disease， SD）4例（10.81%），進(jìn)展（progression disease， PD）1例（2.71%），有效率（CR率+PR率）為86.48%。RFA組：CR 23例（57.50%），PR 13例（32.50%），SD 1例（2.50%），PD 3例（7.50%），有效率為90.00%，2組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。SBRT組和RFA組1年、2年、3年生存率分別為94.59%、81.08%、70.27%和97.50%、87.50%、82.50%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.209）。SBRT組和RFA組1年、2年和3年局部控制（local control， LC）率分別為94.59%、91.89%、89.19%和90.00%、85.00%、82.50%，2 組LC率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.394）。結(jié)論 對于不適合手術(shù)的肝癌（單個、直徑≤5 cm），SBRT與RFA均是有效的局部治療選擇，SBRT可以作為不適合手術(shù)治療的肝癌的替代治療。

肝腫瘤；立體定向放射治療；射波刀；射頻消融；療效

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是世界第五大常見惡性腫瘤，每年全球有超過50萬例患者死于HCC［1］。目前，由于對慢性肝炎、肝硬化等肝癌高危人群的定期篩查，更多的小肝癌被發(fā)現(xiàn)，從而降低了HCC的病死率［2］。手術(shù)切除和肝移植術(shù)作為小肝癌的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療，經(jīng)常由于供體的匱乏或肝功能失代償而受到限制［3］。而各種局部消融治療逐步成為臨床治療小肝癌的替代治療選擇，主要包括射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）、微波消融、氬氦刀冷凍治療、無水酒精注射等［4］。由于易于操作、安全、微創(chuàng)等優(yōu)點，RFA成為臨床治療小肝癌應(yīng)用最為廣泛的一種微創(chuàng)療法［5］，并在東西方國家實踐指南中推薦為早期HCC的根治性治療選擇［6-7］。

立 體 定 向 放 射 治 療（stereotactic body radiotherapy， SBRT）是利用立體定向原理和技術(shù)，對人體內(nèi)腫瘤施行精準(zhǔn)定位，實現(xiàn)了腫瘤的高劑量和周圍正常組織的低劑量照射［8］。SBRT已成為不適合外科手術(shù)、肝移植術(shù)和RFA的小肝癌患者的治療選擇［9-10］。本研究回顧性分析2011年1月—2012年12月解放軍第三○二醫(yī)院收治的77例初治或復(fù)發(fā)的HCC（單個腫瘤，直徑≤5 cm）患者的臨床資料，旨在比較SBRT與RFA的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年1月—2012年12月期間77例在我院腫瘤放射治療中心和腫瘤介入治療中心行射波刀或RFA的HCC患者，按治療方法分為SBRT組和 RFA組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤最大直徑≤5 cm；②無血管、淋巴結(jié)侵犯；③無肝外轉(zhuǎn)移灶；④不適合或拒絕手術(shù)治療；⑤Child-Pugh分級A或B；⑥ECOG評分0或1；⑦均為單個病灶。臨床確診主要基于國際肝癌指南關(guān)于肝癌的影像學(xué)特點［6］，結(jié)合CT、MRI或肝動脈造影得到確診。所有患者均經(jīng)過肝癌多學(xué)科會診，并在治療前簽署知情同意書。

SBRT組37例，其中，男30例（81.1%），女7例（18.9%），中位年齡56歲（22～78歲）。伴有肝硬化35例（94.6%）。AFP水平中位數(shù)19.3 ng/ml（1.3～2621.0 ng/ml）。腫瘤最大直徑中位數(shù)2.1 cm（1.1～5.0 cm）。13例（35.1%）為初治患者，24例（64.9%）為復(fù)發(fā)患者。24例復(fù)發(fā)患者均拒絕手術(shù)治療，13例初治患者因病灶鄰近大血管或合并有較嚴(yán)重的其他臟器疾病而不適合手術(shù)治療。

RFA組40例，其中，男34例（85.0%），女6例（15.0%），中位年齡55歲（35～72歲）。伴有肝硬化38例（95.0%）。AFP水平中位數(shù)12.0 ng/ml（2.0～6359.0 ng/ml）。腫瘤最大直徑中位數(shù)2.0 cm（0.7～4.2 cm）。33例（82.5%）為初治患者，7例（17.5%）為復(fù)發(fā)病灶。

2組患者的基礎(chǔ)肝病類型、腫瘤大小、治療前AFP水平以及Child-Pugh評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。入選患者的臨床特征見表1。

表1 2組患者基本臨床特征［例（%）］Table1 Basic clinical features of the 2 groups ［cases（%）］

1.2 儀器和設(shè)備 Accury公司生產(chǎn)的6MV第4代射波刀和Multiplan 4.0.2放療計劃系統(tǒng)，SIEMENS定位模擬CT機(jī)，3DD數(shù)控立體定位儀，18G穿刺針，直徑0.8 mm金標(biāo)。日本Toshiba公司Aquilion16排CT機(jī)，Olympus Celon多極RFA治療系統(tǒng)。輸出功率1～250 W，頻率470 KHz，頻道3個雙極，電極針直徑1.8 mm。

1.3 射波刀治療 ①金標(biāo)植入。術(shù)前需行血常規(guī)、凝血功能以及心肺等各系統(tǒng)檢查，評估病情，無肝臟穿刺禁忌證。SBRT組患者中有36例在射波刀治療前7 d于CT引導(dǎo)下在肝腫瘤附近植入3～5枚金標(biāo)。植入金標(biāo)的患者采用呼吸同步及金標(biāo)追蹤技術(shù)，1例患者采用脊柱追蹤技術(shù)。②CT定位。金標(biāo)植入體內(nèi)后1周行CT定位?；鶞?zhǔn)影像為CT平掃，可根據(jù)條件配以相應(yīng)輔助影像，如CT增強(qiáng)、MRI、PET、3D血管造影等。定位時要求機(jī)架角度為0°，層厚1 mm，電壓120 V，電流400 mA，長度不少于20 cm，層數(shù)不超過512層，患者以仰臥位，頭先進(jìn)方式掃描。③射波刀治療計劃設(shè)計。由放療治療醫(yī)師勾畫出腫瘤靶區(qū)（gross target volume， GTV）及相應(yīng)危及器官（正常肝組織、胃、小腸、十二指腸、雙腎和脊髓等），GTV外放3～5 mm為計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。放射物理師根據(jù)要求，利用G4 射波刀治療計劃系統(tǒng)（MultiPlan 4.0.2）行逆向調(diào)強(qiáng)治療計劃設(shè)計，總劑量35～60 Gy/3～5f，處方劑量線為72%～80%，周圍正常器官受量均在正常耐受范圍內(nèi)（TG-101報告）。將設(shè)計好的射波刀治療計劃傳輸至治療控制系統(tǒng)，確定治療參數(shù)無誤后開始治療。

1.4 RFA 術(shù)前檢查排除RFA禁忌證。術(shù)前6 d禁食水，先應(yīng)用CT平掃定位，確定腫瘤位置。根據(jù)瘤體位置，確定患者采用平臥、側(cè)臥還是俯臥位。體表定位后，于局部麻醉下將射頻針穿刺定位于腫瘤后再次行CT掃描，定位準(zhǔn)確后開始行熱消融治療。消融范圍大于病灶范圍0.5～1.0 cm，但臨近肝包膜、膽囊或肝門部病灶，應(yīng)慎重消融，嚴(yán)防損傷上述部位。治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行針道消融，術(shù)后常規(guī)止血治療，預(yù)防應(yīng)用抗生素3 d。對術(shù)中疼痛明顯者給予鹽酸哌替啶等鎮(zhèn)痛治療。

1.5 隨訪和療效評價 每位患者在完成治療后3個月進(jìn)行第1次隨訪，第1年每3個月隨訪1次，后每3個月至半年隨訪1次。每次隨訪對患者的癥狀、體征、血像、肝功能、AFP以及腹部CT或MRI（均為對比增強(qiáng)掃描）進(jìn)行評價。

近期療效評價依據(jù)改良版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［11］。完全緩解（complete response，CR）指所有目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解（partial response， PR）指目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease， PD）指目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）指縮小未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD。有效率（response rate， RR）=CR率+PR率。

以1年、2年、3年總生存（overall survival， OS）率和局部控制（local control， LC）率作為遠(yuǎn)期療效評價指標(biāo)。LC率指影像學(xué)上腫瘤無增大的患者占總數(shù)的比例。毒性反應(yīng)評價依據(jù)國際癌癥協(xié)會頒布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版本［12］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。2組間率的比較用四格表χ2檢驗或校正χ2檢驗。用Kaplan-Meier法計算累計OS率和LC率，2條曲線的比較用long-rank檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療3個月后，SBRT組：CR 19例（51.35%），PR 13例（35.13%），SD 4例（10.81%），PD 1例（2.71%），RR為86.48%；RFA組：CR 23例（57.50%），PR 13例（32.50%），SD 1例（2.50%），PD 3例（7.50%），RR為90.00%。2 組RR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.230，P=0.632），2組患者近期療效相近。

2.2 遠(yuǎn)期療效 SBRT組和RFA組1年、2年和3年OS率分別為94.59%、81.08%、70.27%和97.50%、87.50%、82.50%。2組患者生存曲線見圖1，經(jīng)long-rank檢驗，2條曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.575，P=0.209）。2組患者OS率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 2組生存曲線圖Figure1 Survival curves of the 2 groups

SBRT組和RFA組1年、2年和3年LC率分別為94.59%、91.89%、89.19%和90.00%、85.00%、82.50%，2組患者肝癌LC生存曲線見圖2，經(jīng)long-rank檢驗，2條曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.728，P=0.394）。2組患者LC率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 隨訪和死亡情況 2組患者均隨訪至2015年10月。SBRT組患者的中位隨訪時間是36個月（3個月～53個月），共有11例患者死亡。隨訪第1年、第2年和第3年分別有2例、5例和4例患者死亡。死亡原因：上消化道出血5例、肝性腦病2例、肝腎綜合征2例、肝功能衰竭1例、膽道梗阻1例。RFA組中位隨訪時間40個月（3個月～58個月），共有7例患者死亡。隨訪第1年、第2年和第3年分別有1例、4例和2例患者死亡。死亡原因：上消化道出血3例、肝性腦病2例、肝功能衰竭2例。

圖2 2組LC生存曲線圖Figure2 LC survival curves of the 2 groups

2.4 治療不良反應(yīng)SBRT組患者均按治療計劃完成了治療，沒有1例患者因無法忍受的不良反應(yīng)而中斷治療。肝區(qū)不適、乏力、嘔吐及厭食是最常見的急性毒性反應(yīng)，治療后1周左右逐漸緩解。有1例患者發(fā)生了Ⅳ級高膽紅素血癥，并于放療后第3個月死于肝功能衰竭，這例患者腫瘤直徑僅3 cm，且治療前肝功能良好（Child-Pugh A級），給予的放療總劑量為50 Gy。放療后短期內(nèi)未出現(xiàn)肝臟腫大和大量腹水，且AFP僅輕度升高，低于正常值2倍，放療引起肝功能衰竭的可能性小，不能排除其他潛在原因?qū)е赂喂δ芩ソ摺Ａ?例患者發(fā)生肝臟毒性表現(xiàn)為輕度的轉(zhuǎn)氨酶和（或）膽紅素升高，經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)。血液毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級的WBC和PLT的下降，對于WBC下降者，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升高WBC，PLT下降未予處理，放療后逐漸恢復(fù)。沒有發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥，如出血和穿孔。RFA組患者術(shù)后主要不良反應(yīng)是肝區(qū)疼痛、發(fā)熱以及肝功能輕度異常，經(jīng)對癥以及保肝治療后，1周左右可緩解。

2.5 復(fù)發(fā)者治療情況 SBRT組和RFA組分別有24例和27例患者在治療后3年內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，補救治療措施主要是肝動脈化療栓塞、RFA或放療。

3 討 論

由于患者多合并有基礎(chǔ)肝病，HCC的治療是復(fù)雜和極具挑戰(zhàn)性的。目前HCC的根治性治療手段包括手術(shù)切除、肝臟移植和RFA［13-15］，符合上述治療適應(yīng)證的早期HCC患者，治療后5年生存率可以達(dá)到70%左右［16］。由于肝移植供體的缺乏，以及我國約80%的HCC患者伴有不同程度的肝硬化，肝儲備功能差，不適合手術(shù)切除術(shù)。對于這部分患者，微創(chuàng)療法是治療小肝癌的另一個重要途徑。

RFA因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、療效確切和可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點，已成為目前臨床治療小肝癌應(yīng)用最為廣泛的一種微創(chuàng)療法。RFA的基本原理是通過高頻交流電使離子震動產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在高溫高熱下發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到消滅腫瘤的目的。目前國際上公認(rèn)的適合RFA治療的指征是：①單個腫瘤，直徑≤3 cm；②腫瘤個數(shù)≤3個，每個直徑≤3 cm；③無主要血管侵犯，無肝外轉(zhuǎn)移；④不適合或拒絕手術(shù)治療；⑤肝功能Child-Pugh分級A或B［17］。近年文獻(xiàn)報道RFA治療小肝癌1年、3年和5年生存率分別為90%～100%、65%～90%和50%～70%［18-20］。本組資料RFA組1年、2年和3年生存率分別為97.50%、87.50%和82.50%，與文獻(xiàn)相符。但RFA在治療小肝癌上也存在局限性，對于鄰近肝門、膽管和腹腔內(nèi)重要臟器的腫瘤，RFA治療時容易損傷上述器官。對于肝包膜下的腫瘤，RFA治療時容易導(dǎo)致出血。對于毗鄰大血管的腫瘤，因“熱流失效應(yīng)”，RFA療效會有不同程度的降低。因此，如何在確保治療安全的前提下，提高療效是今后研究的重點方向。目前已有報道針對臨近重要臟器肝癌的RFA治療，采用人工腹水技術(shù)來預(yù)防損傷重要器官［21］。

射波刀是一種新型的SBRT系統(tǒng)，屬于影像引導(dǎo)下精準(zhǔn)放射治療。治療過程中實時追蹤腫瘤的運動，同時實時監(jiān)測和修正腫瘤的位置偏差。根據(jù)立體定向原理，使用大劑量、低分割，窄束高能X射線準(zhǔn)確聚焦照射靶區(qū)，且靶區(qū)附近的射線劑量急速下降，可以起到最大程度消滅腫瘤和最大限度保護(hù)周圍正常組織的作用。對于不適合手術(shù)和RFA的小肝癌，SBRT已成為一種有效的替代治療方法［22］。Yoon等［9］報道SBRT治療不適合外科手術(shù)的93例小肝癌患者，腫瘤最大直徑＜6 cm，病灶≤3個，每次分割劑量10～20 Gy，總劑量30～60 Gy，1年和3年OS率分別是86.0%和53.8%，認(rèn)為SBRT可以作為不適合其他根治性治療的小肝癌的替代治療選擇。Wahl等［23］回顧性比較RFA和SBRT治療HCC的療效，RFA組和SBRT組1年、2年生存率分別是70%、53%和74%、46%；RFA組和SBRT組1年、2年LC率分別是83.6%、80.2%和97.4%、83.8%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但對于直徑≥2 cm的腫瘤，SBRT比RFA顯示出更好的LC率（P＜0.05）。研究者認(rèn)為SBRT和RFA均是不能手術(shù)的HCC的有效局部治療選擇，對于直徑較大的腫瘤，SBRT更應(yīng)成為一線治療選擇。本組資料中，SBRT組和RFA組1年、2年和3年的OS率、LC率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），SBRT同RFA一樣，對于不能手術(shù)的小肝癌，顯示了同等的治療效果。

為了提高軟組織腫瘤的照射精度，射波刀系統(tǒng)配置了獨特的金標(biāo)追蹤系統(tǒng)，通過對金標(biāo)的追蹤實現(xiàn)對腫瘤的追蹤。本研究中，SBRT組37例患者中有36例在射波刀治療前行CT引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)。金標(biāo)植入的要求為金標(biāo)最遠(yuǎn)距離腫瘤≤6 cm；每2顆金標(biāo)間距＞2 cm；每2顆金標(biāo)連線與水平線夾角＞15°，且避免成45°；最少植入3顆金標(biāo)。金標(biāo)植入1周后，與腫瘤形成相對穩(wěn)定的空間幾何關(guān)系，在治療中確定了金標(biāo)的位置也就確定了腫瘤的位置，金標(biāo)的動度也就代表腫瘤的動度［24］。所以，金標(biāo)植入是射波刀治療肝臟腫瘤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

本研究中，SBRT組毒性反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級的血液和肝臟毒性，表現(xiàn)為輕度的肝功異常和WBC、PLT下降。1例有乙肝肝硬化基礎(chǔ)的患者在放療后3個月發(fā)生了肝功能衰竭，該患者臨床無肝臟增大和大量腹水表現(xiàn)，血清病毒復(fù)制指標(biāo)亦為陰性，對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者來說，導(dǎo)致肝功能損害的原因是復(fù)雜的，很難辨別其發(fā)生肝功能衰竭的確切原因。放射誘導(dǎo)性肝?。╮adiation-induced liver disease， RILD）是既往限制放療應(yīng)用于肝癌的主要障礙，全肝照射劑量達(dá)到30～35 Gy，發(fā)生RILD的風(fēng)險大約是5%～10%［25］。Jung等［26］利用臨床和劑量-體積參數(shù)，預(yù)測SBRT治療不可外科切除的小肝癌發(fā)生RILD的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh B級的肝硬化患者放療后發(fā)生Ⅱ級肝臟毒性或更嚴(yán)重的RILD的風(fēng)險更大。而RFA組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、發(fā)熱和轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，對癥及保肝治療均可緩解。

總之，本研究顯示了SBRT是最為有效的HCC局部治療方法之一，可以獲得和RFA相似的LC率和OS率，可以作為不能手術(shù)或RFA的HCC患者（單個、直徑≤5 cm）的替代治療方法。由于本研究入組病例較少以及隨訪時間相對短，因此須要更大樣本的隨機(jī)研究對比SBRT和RFA的療效。

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（2016-05-12收稿 2016-06-06修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 胡 玫）

Clinical comparison of stereotactic body radiotherapy and radiofrequency ablation in the treatment of liver cancer

ZHANG Tao， XIE Hui， SUN Jing， HE Wei-ping， LI Huan，XUE Hui， XU Hui-jun， WANG Hua-ming， DUAN Xue-zhang*Radiation Oncology Center， Department of Interventional Therapy， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail:duanxuezhang2006@163.com

Objective To compare the effectiveness of stereotactic body radiotherapy （SBRT） and radiofrequency ablation （RFA）for hepatocellular carcinoma. Methods From Jan 2011 to Dec 2012， 77 patients with inoperable single hepatocellular carcinoma 5cm or smaller underwent SBRT （n=37） or RFA （n=40）. Results The follow-up period was 3～58 months. In SBRT group， complete response （CR） was attained in 19 cases （51.35%），partial response （PR） was attained in 13 cases （35.13%），stable disease（SD） was attained in 4 cases （10.81%）， progression disease （PD） was attained in one case （2.71%）， the response rate（CR+PR） was 86.48%. In RFA group，CR was attained in 23 cases （57.50%）， PR was attained in 13 cases （32.50%）， SD was attained in 1 case （2.50%）， PD was attained in three cases （7.50%） ， and the response rate was 90.00%. There weren't significant differences between two groups（P＞0.0）. Overall survival rate （OS） ，1， 2 and 3 years after treatment were 94.59%， 81.08% and 70.27% after SBRT and 97.50%， 87.50% and 82.50% after RFA， there weren't significant difference between two groups （P=0.209）. Local control （LC） rate 1， 2 and 3 years after treatment were 94.59%， 91.89% and 89.19% after SBRT and 90.00%， 85.00% and 82.50% after RFA， there weren't significant difference between two groups（P=0.394）. Conclusions Both SBRT and RFA are effective local treatment options for inoperable hepatocellular carcinoma （single， diameter less than 5 cm）. SBRT should be considered as an alternative treatment for patients with hepatocellular carcinoma which is unsuitable for surgical treatment.

hepatocellular carcinoma； SBRT； cyberknife； radiofrequency ablation； efficacy

［中國圖書資料分類號］ R735.7；R441 A

1007-8134（2016）04-0222-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.007

解放軍第三〇二醫(yī)院院長創(chuàng)新基金（YNKT2014011）［作者單位 ］ 100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（張弢、孫靜、何衛(wèi)平、李歡、薛慧、徐慧軍、段學(xué)章）；腫瘤介入治療中心（謝輝、王華明）

段學(xué)章，E-mail：duanxuezhang2006@163.com