陸鎮(zhèn)奇，劉麗君，高平明佛山市婦幼保健院新生兒科，廣東 佛山 528000

臨床研究

不同復(fù)溫速度對亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的影響

陸鎮(zhèn)奇，劉麗君，高平明
佛山市婦幼保健院新生兒科，廣東 佛山 528000

目的 探討不同復(fù)溫速度對亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的影響。方法 研究對象為36例亞低溫治療的HIE患兒，隨機(jī)分為Ⅰ組（n=12，復(fù)溫速度0.2℃/h）、Ⅱ組（n=12，復(fù)溫速度0.3℃/h）及Ⅲ組（n=12，復(fù)溫速度0.4℃/h）。治療過程中動態(tài)監(jiān)測心率、血壓、脈氧飽和度，每日測定血糖、血象、肝腎功能、血鉀，并于完成治療后7、14、28 d根據(jù)NBNA評分評定短期療效，生后3個(gè)月及6個(gè)月行Bayley嬰兒發(fā)育量表評估中期療效。結(jié)果（1）復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)Ⅲ組血糖明顯高于Ⅰ組及Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅲ組復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)血糖高于復(fù)溫前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）平均動脈壓波動：Ⅲ組平均動脈壓波動大于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）NBNA評分：生后7、14、28 dⅠ組及Ⅱ組NBNA評分明顯高于Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（4）生后3月及6月Ⅰ組神經(jīng)發(fā)育指數(shù)、心理運(yùn)動發(fā)育指數(shù)均高于Ⅱ組及Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 亞低溫治療時(shí)較慢的復(fù)溫速度可維持更穩(wěn)定平均動脈壓及血糖水平，有利于改善腦灌注及代謝，起到保護(hù)神經(jīng)功能并改善HIE預(yù)后，復(fù)溫速度過快可能會增加血壓波動及高血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生。

亞低溫；復(fù)溫速度；新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）；新生兒

亞低溫作為治療性溫度管理的一種主要方式，能夠顯著改善新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的預(yù)后，臨床試驗(yàn)［1-5］及Meta分析［6-7］均證實(shí)了亞低溫在治療新生兒缺氧缺血性腦病方面的安全性和有效性，能顯著降低足月兒18月齡時(shí)病死率和嚴(yán)重傷殘發(fā)生率（RR=0.76，95% CI:0.69～0.84），18月齡時(shí)患兒神經(jīng)功能正常者的存活率明顯增加（RR=1.63，95%CI:1.36～1.95），NNT值為7，95%CI為（5，10）［7］。因此，部分發(fā)達(dá)國家已將亞低溫作為新生兒HIE的常規(guī)治療方法，如2010年美國兒科學(xué)會就將亞低溫治療作為新生兒窒息復(fù)蘇后的常規(guī)管理方法［8］。亞低溫治療全過程分低溫誘導(dǎo)，亞低溫維持及復(fù)溫3大步驟，目前絕大部分臨床研究主要集中于亞低溫維持這一該步驟，對低溫誘導(dǎo)及復(fù)溫的研究相對較少，然而復(fù)溫同樣對亞低溫療效影響很大。在眾多因素中，復(fù)溫速度可能起至關(guān)重要的作用，本研究旨在探討不同復(fù)溫速度對亞低溫神經(jīng)保護(hù)作用及影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2015年1月我院新生兒科住院診斷為中度及重度HIE的36例足月兒為研究對象，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的HIE診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)［9］。男20例，女16例。隨機(jī)分為Ⅰ組（n= 12，復(fù)溫速度0.2℃/h）、Ⅱ組（n=12，復(fù)溫速度0.3℃/h）及Ⅲ組（n=12，復(fù)溫速度0.4℃/h）。行亞低溫治療前均要求家屬知情并簽署同意書，3組患兒性別、胎齡、體質(zhì)量、HIE嚴(yán)重程度等資料間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。復(fù)溫前3組患兒各項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)比較：3組復(fù)溫前心率HR、平均動脈壓、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血K、血糖等指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2治療方法

3組均維持良好的通氣及換氣功能，維持全身及臟器血流灌注，維持血糖正常高值，控制驚厥，預(yù)防顱內(nèi)高壓，止血、防治感染、維持營養(yǎng)、維持內(nèi)環(huán)境和生命體征穩(wěn)定對癥支持治療，并于生后6 h內(nèi)開始全身亞低溫治療。亞低溫的誘導(dǎo)和目標(biāo)溫度維持方法相同，亞低溫治療采用美國產(chǎn)BLANKETROLⅢModel 233全身亞低溫治療儀，將患兒裸體放在一個(gè)灌注可變溫循環(huán)液體的低溫墊上，初設(shè)10℃溫差模式，每10 min記錄1次肛溫，1 h內(nèi)使患兒肛溫達(dá)到33.5℃（控制溫度波動于± 0.3℃）并維持72 h，亞低溫維持結(jié)束后按既定的復(fù)溫速度復(fù)溫至36.5℃，復(fù)溫速度Ⅰ組控制在0.2℃/h，Ⅱ組控制在0.3℃/h，Ⅲ組控制在0.4℃/h。

1.3觀察指標(biāo)

3組患兒均采用多功能監(jiān)護(hù)儀動態(tài)心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、呼吸和脈氧飽和度等，亞低溫治療儀監(jiān)測肛溫，每天監(jiān)測血糖、血鉀、血?dú)夥治?、肝腎功能、凝血功能及血象，并于完成治療生后7、14、28 d及生后3個(gè)月及6個(gè)月根據(jù)NBNA評分及Bayley嬰兒發(fā)育量表評定療效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，各組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析兩兩比較q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血小板計(jì)數(shù)、血K及血糖

血糖比較：Ⅲ組復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)血糖高于同組復(fù)溫前，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1），達(dá)標(biāo)時(shí)Ⅲ組血糖明顯高于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2平均動脈壓波動比較

主要比較亞低溫治療過程中最高平均動脈壓與最低平均動脈壓差值：Ⅲ組平均動脈壓波動大于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1　三組各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

表1　三組各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

注:與同組復(fù)溫前比較，aP＜0.05；a與b比較，q=23.71，P＜0.01；a與c比較，q=9.36，P＜0.05；d與e比較，q=19.06，P＜0.01；d與f比較，q=12.01，P＜0.01.

組別I組復(fù)溫前復(fù)溫中1 h復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)過程最高-低值差Ⅱ組復(fù)溫前復(fù)溫中1h復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)過程最高-低值差Ⅲ組復(fù)溫前復(fù)溫中1 h復(fù)溫達(dá)標(biāo)時(shí)過程最高-低值差HR（次/分）90.5±12.7 92.1±11.5 110.8±10.0 25.8±9.1 90.7±10.9 97.4±10.7 118.8±16.9 30.8±7.2 90.6±11.6 99.4±12.4 121.6±10.1 37.8±8.2 MAP（mmHg 58.1±9.6 51.7±9.1 56.0±7.2 1.2±0.2e59.0±9.5 45.8±9.0 49.6±4.5 2.9±0.1f58.2±9.0 42.0±5.6 45.6±3.7 5.1±0.5dPLT（×109）117.77±42.16 90.69±14.32 103.85±21.77 20.77±5.16 127.31±51.63 95.15±18.60 92.69±22.83 21.77±3.16 109.54±17.90 87.31±15.96 89.00±23.47 20.71±6.29血K（mmol/L）4.34±0.50 3.79±0.64 3.98±0.39 1.15±0.12 4.18±0.56 3.98±0.42 3.93±0.29 1.65±0.28 4.15±0.65 3.60±0.40 4.08±0.41 1.95±0.24血糖mmol/L 6.28±4.38 5.38±2.66 3.58±1.85b2.31±0.32 6.35±3.16 5.08±1.89 4.89±2.21c3.01±0.52 6.18±3.43 4.76±1.54 6.66±1.92a2.51±0.22

2.3三組生后7、14、28 d NBNA評分比較

Ⅰ組及Ⅱ組NBNA評分明顯高于Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅰ組及Ⅱ組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

此外，生后3個(gè)月及6個(gè)月Ⅰ組及Ⅱ組神經(jīng)發(fā)育指數(shù)MDI、心理運(yùn)動發(fā)育指數(shù)PDI均高于Ⅲ組（表3），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅰ組同期MDI及PDI高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2　三組患兒生后7、14、28 d NBNA評分比較（，分）

表2　三組患兒生后7、14、28 d NBNA評分比較（，分）

注:與Ⅲ組比較，aP＜0.05；與Ⅱ組比較，bP＞0.05.

28 d 35.9±1.3ab35.2±0.7a33.7±1.2 11.1＜0.05組別I組Ⅱ組Ⅲ組FP 7 d 32.1±2.2ab31.5±1.0a30.2±1.2 9.8＜0.05 14 d 33.9±0.8ab33.1±0.9a31.5±1.2 41.4＜0.05

表3　三組患兒生后3、6個(gè)月Bayley嬰兒發(fā)育量表評分（，分）

表3　三組患兒生后3、6個(gè)月Bayley嬰兒發(fā)育量表評分（，分）

注:與Ⅲ組比較，aP＜0.05；與Ⅱ組比較，bP＜0.05.

組別I組Ⅱ組Ⅲ組FP 3月MDI PDI 91.8±8.3ab83.1±8.1a80.2±7.3 3.36＜0.05 88.6±6.2ab84.3±5.6a81.2±6.4 4.12＜0.05 6月MDI PDI 96.5±4.9ab93.1±4.5a90.4±6.8 3.67＜0.05 97.1±1.8ab95.1±2.6a91.2±5.7 9.89＜0.05

3　討論

3.1亞低溫治療HIE后神經(jīng)保護(hù)的可能機(jī)理

亞低溫治療在新生兒HIE中的神經(jīng)保護(hù)作用已得到大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究的證實(shí)，現(xiàn)已成為HIE神經(jīng)保護(hù)的常規(guī)治療措施之一，亞低溫治療可顯著改善中重度HIE患兒的預(yù)后，最佳治療的時(shí)間窗為生后6 h內(nèi)［1-6］。亞低溫治療的主要環(huán)節(jié)為原發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損傷后開始且有可能持續(xù)幾小時(shí)至幾天的繼發(fā)性損害，因?yàn)樽饔脵C(jī)理復(fù)雜，尚未完全弄清［10-11］。亞低溫治療HIE可能通過以下幾種病理生理機(jī)制達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的目的［12-14］，如：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激期間的代謝率；封閉缺氧或損傷后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡通道；調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺等介質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性毒性；減輕微血管的通透性并減少循環(huán)中炎性細(xì)胞的滲出等。

3.2亞低溫治療HIE后臨床療效的影響因素

越來越多的臨床研究表明亞低溫治療在中重度HIE中能起到較好的神經(jīng)保護(hù)作用，但亦有部分臨床研究未能觀察到預(yù)期的療效。因?yàn)橛绊懪R床療效的相關(guān)因素較多，如亞低溫治療的實(shí)施過程中可能出現(xiàn)低灌注、高血糖、血小板降低及感染等并發(fā)癥；此外低溫誘導(dǎo)速度、腦損傷程度不同患者的不同目標(biāo)溫度、維持時(shí)間及復(fù)溫速度等均可影響其療效，其中復(fù)溫速度對亞低溫神經(jīng)保護(hù)作用的影響至關(guān)重要。復(fù)溫過快可能引起氧自由基、炎性介質(zhì)釋放及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［15］；加重血管功能障礙，增加顱內(nèi)壓和減少腦灌注［16］；引起胰島素敏感性降低及血鉀升高［17］。鑒于復(fù)溫速度過快可逆轉(zhuǎn)亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用、引起神經(jīng)系統(tǒng)的二次打擊，國內(nèi)作者建議復(fù)溫速度不高于0.5℃/h［18］。在我們的研究中，根據(jù)復(fù)溫速度分為0.2℃/h、0.3℃/h及0.4℃/h三組，所有患兒均采用相同的低溫誘導(dǎo)和目標(biāo)溫度維持方法，且復(fù)溫前一般情況無差異，所得數(shù)據(jù)具有代表性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.4℃/h組的復(fù)溫過程中平均動脈壓波動明顯大于0.2℃/h組及0.3℃/h組；0.4℃/h組復(fù)溫達(dá)標(biāo)及復(fù)溫達(dá)標(biāo)后24 h血糖明顯高于復(fù)溫速度為0.2℃/h及0.3℃/h組，說明復(fù)溫速度越快，可能產(chǎn)生血壓波動、高血糖等不良反應(yīng)的幾率越大，但本研究中3組復(fù)溫達(dá)標(biāo)及復(fù)溫達(dá)標(biāo)后24 h血鉀均未較復(fù)溫前升高，且3組血鉀波動差異無統(tǒng)計(jì)意義，可能與實(shí)驗(yàn)樣本偏小、復(fù)溫后補(bǔ)液增加導(dǎo)致血液稀釋等因素有關(guān)，有待大樣本多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3NBNA評分用于新生兒HIE預(yù)后的預(yù)測

國內(nèi)有作者指出，NBNA評分可預(yù)測新生兒HIE的預(yù)后［19］。本實(shí)驗(yàn)中0.2℃/h組及0.3℃/h組復(fù)溫后7、14、28 d NBNA評分均高于0.4℃/h組，說明復(fù)溫速度較慢時(shí)可改善腦循環(huán)，有效保護(hù)神經(jīng)及改善預(yù)后。生后3個(gè)月及6個(gè)月Ⅰ組神經(jīng)發(fā)育指數(shù)、心理運(yùn)動發(fā)育指數(shù)均高Ⅱ組及Ⅲ組，由此推測復(fù)溫速度0.2℃/h較0.3℃/h及0.4℃/h更可改善中重度HIE患兒的早期及中期預(yù)后，但生后12月及18月等遠(yuǎn)期預(yù)后資料仍有待進(jìn)一步觀察總結(jié)和薈萃分析。

總之，采用亞低溫治療中重度HIE患兒時(shí)，要使神經(jīng)保護(hù)效果好，同時(shí)得到較好的臨床療效，較慢的復(fù)溫速度建議作為操作常規(guī)應(yīng)嚴(yán)格遵守，但最佳復(fù)溫速度仍需通過多中心治療和系統(tǒng)評價(jià)以進(jìn)一步明確。

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The preliminary analysis about the effect of different rewarming speed on mild hypothermia therapy for HIE

LU Zhenqi，LIU Lijun，GAO Pingming
Department of Neonate，The Foshan Wenam and Children Hospital，F(xiàn)oshan 528000，China

Objective The preliminary analysis about the effect of different rewarming speed on mild hypothermia therapy for HIE.Method Research on 36 cases of mild hypothermia therapy of neonate with HIE，which randomly divided into the GroupⅠ（n=12，rewarming speed 0.2℃/h），the GroupⅡ（n=12，rewarming speed 0.3℃/h）and the GroupⅢ（n=12，rewarming speed 0.4℃/h）.Heart rate，blood pressure and pulse oxygen saturation are dynamically detected during the therapeutic process. Blood glucose，hemogram，hepatorenal function and serum potassium are daily measured.Short-term efficacy is evaluated in accordance with NABA Score when 7，14 and 28 days after treatment.Also the medium-term efficacy is accessed according Bayley Scales of Infant Development at 3-month-old and 6-month-old.Results 1.The blood glucose of the GroupⅢis apparently higher than the others when having a good control（P＜0.05）with statistical significance.2.The mean arterial pressure fluctuation:The GroupⅢis apparently higher than the others（P＜0.05）with statistical significance.3.NABA Score: The NABA Score of the GroupⅠand the GroupⅡof a postnatal baby at 7-day-old，14-day-old and 28-day-old are higher than the GroupⅢ（P＜0.05）with statistical significance.4.The MDI and PDI of the GroupⅠare higher than the others when babies are at 3-month-old and 6-month-old（P＜0.05）with statistical significance.Conclusion The slowly rewarming speed can maintain the mean arterial pressure and blood glucose level steadily on mild hypothermia therapy，which is in favor of improving brain perfusion and metabolism，especially protecting neurological function and HIE prognosis，while faster rewarming speed may result the blood pressure fluctuation and hyperglycemia.

mild hypothermia；rewarming speed；hypoxic ischemic encephalopathy；Neonate

2016-04-22

陸鎮(zhèn)奇，主治醫(yī)師，E-mail:luzhenqi2010@163.com

高平明，主任醫(yī)師，教授，博士學(xué)位，E-mail:fsgaopm666@sohu. com