張秀珍，羅健平，黃景培，黃小杏，何潤(rùn)文廣東省江門(mén)市新會(huì)區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 江門(mén) 529100

臨床研究

慢性阻塞性肺疾病患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與血漿生長(zhǎng)素釋放肽水平的相關(guān)性

張秀珍，羅健平，黃景培，黃小杏，何潤(rùn)文
廣東省江門(mén)市新會(huì)區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 江門(mén) 529100

目的 了解慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者血漿生長(zhǎng)素釋放肽（Ghrelin）水平及其營(yíng)養(yǎng)不良和疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。方法采用放射免疫法測(cè)定80例穩(wěn)定期COPD患者（分營(yíng)養(yǎng)不良COPD組42例，非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組38例）及32例健康對(duì)照者血漿Ghrelin水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β，并測(cè)定身高體質(zhì)量指數(shù)、三頭肌皮膚皺厚度、上臂中部臂圍、血清白蛋白。計(jì)算分析血漿Ghrelin水平與營(yíng)養(yǎng)參數(shù)、細(xì)胞因子的關(guān)系。結(jié)果 營(yíng)養(yǎng)不良COPD組血漿Ghrelin水平顯著高于健康對(duì)照組及非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組（P＜0.01），營(yíng)養(yǎng)不良COPD組細(xì)胞因子水平顯著高于健康對(duì)照組及非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組（P＜0.01）。血漿Ghrelin水平與絕大多數(shù)營(yíng)養(yǎng)參數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。血漿Ghrelin水平與細(xì)胞因子水平呈正相關(guān)。但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 COPD患者Ghrelin水平升高；病情越重，營(yíng)養(yǎng)狀況越差，Ghrelin水平越高，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。

慢性阻塞性肺疾?。谎獫{生長(zhǎng)素釋放肽；營(yíng)養(yǎng)不良；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-1β

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是由于吸煙或吸人有害氣體及顆粒，引起肺部炎癥反應(yīng)，蛋白酶一抗胰蛋白酶失衡和氧化應(yīng)激，臨床上表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限。除了典型的肺部病理和病理生理改變外，COPD還存在肺外表現(xiàn)，包括全身炎癥反應(yīng)，體質(zhì)量下降，人體組成改變和骨骼肌功能障礙等。這些全身效應(yīng)加重了COPD患者的活動(dòng)受限［1］。約25%～60%COPD患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良是COPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。生長(zhǎng)素釋放肽（Ghrelin）是起源于胃的腦腸多肽，主要促進(jìn)食欲與能量正平衡［3］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有關(guān)于Ghrelin與COPD的相關(guān)報(bào)道［4-5］，但Ghrelin與COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系目前還不清楚。本研究觀察COPD患者血漿Ghrelin水平與營(yíng)養(yǎng)不良指標(biāo)，細(xì)胞因子和疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料

COPD組穩(wěn)定期COPD組80例。符合《慢性阻塞性肺疾病指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入沙丁胺醇400 μg后，F(xiàn)EV1＜80%，F(xiàn)EV1/FVC＜70%［1］。3月之內(nèi)無(wú)急性加重、呼吸困難，咳嗽咳痰癥狀穩(wěn)定；男45例，年齡68±8.7歲，女35例，年齡66±10.9歲。健康對(duì)照組資料共32例，身體健康，否認(rèn)呼吸系統(tǒng)疾病，來(lái)源于我院職工，肺功能在正常范圍。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜20；（2）血清白蛋白＜35 g/L兩項(xiàng)者歸入COPD營(yíng)養(yǎng)不良組，其余歸入COPD非營(yíng)養(yǎng)不良組。排除標(biāo)準(zhǔn)：可能影響激素水平或炎癥水平因素，包括口服糖皮質(zhì)激素，急性感染，肝腎功能不全，高血壓，冠心病，慢性左心衰，胃腸道疾病，惡性腫瘤，代謝性疾病如糖尿病，甲亢，近期手術(shù)。

1.2方法

1.2.1營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的測(cè)定 參考文獻(xiàn)［2］方法測(cè)定反映營(yíng)養(yǎng)狀況的人體測(cè)量指標(biāo)：身高、體質(zhì)量，TSF、MAC，計(jì)算BMI。

1.2.2Ghrelin、TNF-α、IL-Iβ的測(cè)定 空腹10～12 h后上午8：00～9：00抽取靜脈血9 mL，EDTA抗凝，離心分離血漿，-20℃凍存待測(cè)。用放射免疫法檢測(cè)總Ghrelin，ELISA測(cè)定TNF-α、IL-1β，

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

檢測(cè)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用SPSSl6.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。不符合正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示，并且取自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，組間比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)分析用直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組之間營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較

營(yíng)養(yǎng)不良COPD組與非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組及健康對(duì)照組相比。年齡性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BMI、TSF、MAC、ALB均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組與健康對(duì)照組相比。年齡性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BMI、TSF、MAC、ALB無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1　兩組COPD患者與對(duì)照組之間各項(xiàng)指標(biāo)的比較（）

表1　兩組COPD患者與對(duì)照組之間各項(xiàng)指標(biāo)的比較（）

*P＜0.05 vs健康對(duì)照組；#P＜0.05 vs非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組.

2.2各組之間炎癥因子的比較

營(yíng)養(yǎng)不良COPD組與非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組及健康對(duì)照組相比，TNF-α、IL-lβ濃度高于非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組及健康對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組TNF-α、IL-lβ濃度高于健康對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2　兩組COPD患者與對(duì)照組之間炎癥因子的比較

2.3各組之間Ghrelin的比較

營(yíng)養(yǎng)不良COPD患者血漿Ghrelin水平顯著高于非營(yíng)養(yǎng)不良COPD患者及健康者（P＜0.05）。非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組患者血漿Ghrelin水平與健康者之間無(wú)明顯差異（P＞0.05，表1）。

2.4血漿Ghrelin與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、炎癥因子的相關(guān)性分析

COPD組血漿Ghrelin水平經(jīng)對(duì)數(shù)處理后與BMl、TSF、MAC、ALB呈負(fù)相關(guān).有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），COPD組血漿Ghrelin水平與TNF-α、IL-1β呈正相關(guān)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組血漿Ghrelin水平與BMI、TSF、MAC、ALB、TNF-α、IL-1β無(wú)顯著相關(guān)性（表3）。

表3　血漿ghrelin濃度與營(yíng)養(yǎng)參數(shù)TNF-α、IL-1β的相關(guān)分析

2.5兩組COPD血漿Ghrelin水平與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、炎癥因子的相關(guān)性分析

營(yíng)養(yǎng)不良COPD患者血漿Ghrelin水平與BMl、TSF、MAC、ALB呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與TNF-α、IL-1β正相關(guān)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組血漿Ghrelin水平經(jīng)對(duì)數(shù)處理后與BMI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與TSF、MAC、ALB、沒(méi)顯著相關(guān)性。TNF-α、IL-1β正相關(guān)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（表4）。

表4　兩組COPD血漿9 hrelin濃度與營(yíng)養(yǎng)參數(shù)TNF-α、IL-1β的相關(guān)分析

3　討論

COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況日益受到人們的關(guān)注.當(dāng)COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良，直接地影響其預(yù)后，是獨(dú)立于肺功能的重要預(yù)后指標(biāo)之一［2］。COPD患者體質(zhì)量下降的確切機(jī)制并不清楚，研究證實(shí)COPD患者能量消耗增加，基礎(chǔ)代謝增加。COPD患者在營(yíng)養(yǎng)不良，全身炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激，組織低氧，骨骼肌凋亡，激素及生長(zhǎng)因子異常等因素協(xié)同作用下，蛋白質(zhì)失衡，從而發(fā)生骨骼肌功能障礙，肺功能及活動(dòng)耐力下降。

細(xì)胞因子與COPD營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系隨著研究的深入，COPD的發(fā)病機(jī)制從肺組織局部炎癥進(jìn)入到全身炎癥反應(yīng)，IL-α，TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)異常對(duì)COPD的發(fā)病有重要影響，細(xì)胞因子不僅導(dǎo)致氣道炎癥，肺功能減損。近來(lái)研究［9］發(fā)現(xiàn)在COPD患者存在全身炎癥反應(yīng)，已證明TNF-α導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，與COPD能量代謝異常有關(guān)。與它的慢性感染及慢性缺氧有關(guān)［2］。IL-α是一個(gè)多功能的促炎癥細(xì)胞因子家族。體外注射重組IL-1β可以導(dǎo)致健康動(dòng)物厭食，體質(zhì)量減輕和惡液質(zhì)［7］。1L-1β均與BMI等主要營(yíng)養(yǎng)參數(shù)呈負(fù)相關(guān)導(dǎo)致機(jī)體的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)［8］。本研究表明COPD患者TNF-α、IL-1β水平高于對(duì)照組，并且營(yíng)養(yǎng)不良COPD患者和非營(yíng)養(yǎng)不良COPD患者相比，增高更明顯，這提示COPD全身炎癥與功能性呼吸困難有關(guān)，并且可能與COPD低體質(zhì)量有關(guān)。

Ghrelin是由胃底部的嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，Ghrelin是第一個(gè)被證實(shí)具有刺激攝食和維持能量正平衡作用的循環(huán)激素［3］。給予大鼠生長(zhǎng)索釋放肽后可導(dǎo)致其體質(zhì)量增加［9］，而Ghrelin受體拮抗劑則減少攝食并使其體質(zhì)量降低。在多種疾病的惡液質(zhì)狀態(tài)下血漿Ghrelin水平升高［10-11］。我們的結(jié)果顯示：營(yíng)養(yǎng)不良COPD組血漿Ghrelin水平與非營(yíng)養(yǎng)不良COPD組和對(duì)照組相比升高?？侴hrelin主要受身體測(cè)量指標(biāo)BMl、TSF、MAC、ALB影響，兩者呈負(fù)相關(guān)。這個(gè)結(jié)果更支持Hoh［4］的研究結(jié)果，在慢性衰竭合并營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下。血漿Ghrelin水平升高。從而促進(jìn)食欲維持能量正平衡。這可能是機(jī)體對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的一種生理代償機(jī)制。本研究與Luo［5］的研究結(jié)果相反，這種差異可能由以下原因引起：一是本研究包括了吸煙者，而的研究排除了吸煙者，吸煙可以顯著增加血漿Ghrelin的水平［12］。二是本研究將COPD患者分出營(yíng)養(yǎng)不良和非營(yíng)養(yǎng)不良組，Luo等研究的COPD患者沒(méi)有進(jìn)行細(xì)分。三是血漿Ghrelin有辛?；c非辛酰化兩種，非辛?；J(rèn)為是無(wú)功能受體，不具有促進(jìn)GH分泌的作用。目前研究有生物活性作用的是辛酰化Ghrelin［13］，辛酰化Ghrelin水平增高，血漿總Ghrelin隨之增高。

目前認(rèn)為Ghrelin與炎癥密切相關(guān)，Ghrelin除了作為一種內(nèi)分泌激素，參與了COPD的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)，還可能作為一種抗炎介質(zhì)參與COPD的全身反應(yīng)。Ghrelin抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子，并且抑制NF-KB的激活［14］。在動(dòng)物模型中，Ghrelin能抑制CLP大鼠炎癥因子釋放，減輕肺水腫［15］。另有研究［16］發(fā)現(xiàn)IL-B處理后的小鼠血Ghrelin水平下降，外周使用Ghrelin可以阻斷IL-B導(dǎo)致的厭食和體質(zhì)量下降。本研究中發(fā)現(xiàn)Ghrelin和炎癥因子TNF-α、IL-B呈正相關(guān)，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示COPD全身炎癥反應(yīng)增加可能受Ghrelin抑制，但關(guān)系不明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明，COPD患者生長(zhǎng)素釋放肽水平升高；病情越重，營(yíng)養(yǎng)狀況越差，Ghrelin水平越高，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。Ghrelin對(duì)COPD患者有著重要的病理生理作用。

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Relationship between nutrition state of chronic obstructive pulmonary disease patients and the plasma level of growth hormone releasing peptide

ZHANG Xiuzhen，LUO Jianping，HUANG Jingpei，HUANG Xiaoping，HE Runwen
The second people's Hospital of Xinhui district，Jiangmen 529100，China

Objective To understand the relationship of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）between plasma Ghrelin level，degree of malnutrition and severity of disease.Methods Test plasma Ghrelin level of 80 COPD patients of stable stage were divided into malnutrition group 42 cases and normal nutrition group 38 cases and 32 healthy controllers were analysed by the method of radioimmunoassay.Enzyme-linked immunosorbent assay method was used to test tumor necrosis factor-1，Leukocyte interleukin-1，and bioelectrical impedance was used to test body adipose composition analysis. Body mass index，triceps skin fold thickness，middle arm circumference and serum albumin were tested.The relationship of plasma Ghrelin level，nutrition and cytokines were analysed.Results The plasma Ghrelin of malnutrition COPD group was higher than that of normal nutrition group and healthy controls（P＜0.01），so was to the cytokines level（P＜0.01）.The plasma Ghrelin level was negatively related to most nutritional index（P＜0.01），and positively related to the level of cytokines without significant statistical meaning（P＞0.05）.Conclusion The higher level of Ghrelin of COPD patients，the more severe the patient was and the worse nutrition with more severer inflammation response.

chronic obstructive pulmonary disease；ghrelin；malnutrition；TNF-1；LI-1

2016-05-16

張秀珍，本科，副主任醫(yī)師，E-mail:18028677813@163.com