孫文晶，趙江浩

(1.廣東醫(yī)科大學(xué) 中美腫瘤研究所，東莞 廣東 523808;2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湛江 廣東 524001)

殼聚糖與順鉑分子的相互作用及對順鉑分子的保護機理研究

孫文晶1，趙江浩2*

(1.廣東醫(yī)科大學(xué) 中美腫瘤研究所，東莞 廣東 523808;2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湛江 廣東 524001)

使用密度泛函方法，研究了殼聚糖與順鉑的分子電子結(jié)構(gòu)以及殼聚糖-順鉑相互作用。結(jié)果表明，殼聚糖分子中的C-O-C和-OH結(jié)構(gòu)非常容易給出電子，并與順鉑中的N-H部位發(fā)生氫鍵相互作用。而順鉑在殼聚糖內(nèi)部吸附時，體系更加穩(wěn)定。由于順鉑與殼聚糖主要通過氫鍵作用，因此很容易在環(huán)境pH值改變時，導(dǎo)致氫鍵裂解，從而釋放順鉑分子，達到可控釋放的目地。

殼聚糖；順鉑；密度泛函方法

順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，可以抑制細胞DNA的復(fù)制過程，并對細胞膜上的結(jié)構(gòu)造成損害[1]。因此，其常被用來作為臨床的抗癌藥物。但是順鉑對癌細胞無選擇性，即其對正常細胞和癌細胞均具有毒負作用，對人體的消化道、腎毒性具有嚴重的影響[2]。

因此，如何控制順鉑在人體中的釋放，并可靶向輸送順鉑到特定的器官、組織等，實現(xiàn)可控釋放，以達到減少對正常組及器官的毒負作用，增強抗癌效果已經(jīng)成為近幾年新藥物研究的熱點。

殼聚糖是一種天然的、可生物降解的高分子材料[3]。其具有降低膽固醇、促進傷口愈合等效果。并且其來源廣泛，價格低廉，也有一定的抗癌效果。其多枝狀的結(jié)構(gòu)可以形成自聚合的微球，因此，很適合作為一種緩釋材料，用于包裹順鉑，以達到可控負載和釋放的目的[4]。

然而，很少有報道研究了殼聚糖與順鉑的分子作用方式。本工作擬從分子的角度，通過密度泛函方法考察殼聚糖和順鉑分子的相互作用機制。

2 計算細節(jié)

計算基于Accelrys公司的Material studio 的Dmol3模塊來完成所有的工作。采用使用廣義梯度近似的泛函和基組，對進行了分子結(jié)構(gòu)的全優(yōu)化和電子性質(zhì)的計算。 體系采用自旋極化的方法。能量收斂精度設(shè)置為10-5a.u. 吸附能Eb=E(cp-CHI)-E(CHI)- E(cp)

3 結(jié)果與討論

圖1a展示了順鉑的分子結(jié)構(gòu)圖。Pt形成了一個四配位的結(jié)構(gòu)，其中Pt-Cl鍵長為2.39 ?，Pt-N鍵長為2.21 ?。這就導(dǎo)致順鉑分子是較為平面結(jié)構(gòu)的構(gòu)型。殼聚糖分子(圖b)，從圖中可以觀察到，殼聚糖分子結(jié)構(gòu)單元易形成分子內(nèi)的氫鍵。這主要是因為殼聚糖分子中包括的大量的-OH 結(jié)構(gòu)，易發(fā)生氫鍵相互作用。

圖1 (a) 順鉑的分子結(jié)構(gòu)圖; (b) 殼聚糖的分子結(jié)構(gòu)圖

Fig.1 The molecular structure of (a) cis-platimum; (b) chitosan

圖2 順鉑分子的HOMO(a)和LUMO(b)軌道分布圖;殼聚糖分子的HOMO(c)和LUMO(d)軌道分布圖

圖2 展示了兩個分子的前線軌道分布圖。從圖中我們可以觀測到，順鉑的HOMO軌道主要分布在Pt原子和Cl原子。其LUMO軌道主要分布在Pt, Cl, N 原子上。而殼聚糖分子的HOMO軌道主要分布在C-OH，-OH，及C-O-C上。而LUMO軌道主要分布在臨近的C-OH，-OH，及C-O-C。說明這些位點最容易在反應(yīng)時發(fā)生反應(yīng)。

圖3 (a)順鉑分子在殼聚糖分子內(nèi)部吸附；(b)順鉑分子在殼聚糖分子外部吸附

圖3 a 和b 分別展示了順鉑分子在殼聚糖外部和內(nèi)部的相互作用。這兩種作用的吸附能分別為25.6 kcal/mol 及17.8 kcal/mol. 這說明當順鉑吸附在殼聚糖環(huán)狀的內(nèi)部結(jié)構(gòu)時，比在外部吸附穩(wěn)定。從圖中我們可以觀測到，順鉑與殼聚糖發(fā)生的作用主要是通過兩種氫鍵作用：N-H…O及 N-H…C。其中C和O元素是殼聚糖的組成原子。而此類的氫鍵，在非常容易受到環(huán)境pH值的影響，從而發(fā)生斷裂。根據(jù)文獻報道，癌瘤內(nèi)外及癌細胞外的pH值范圍在8.0-8.5之間，高于正常細胞外的pH值(7.1-7.6)[5]。這就說明，當環(huán)境的pH值改變時，將影響氫鍵的斷裂，從而實現(xiàn)釋放藥物的目的。

4 結(jié)論

本文使用密度泛函方法，從分子角度考察了抗癌藥物順鉑分子及殼聚糖的相互作用。結(jié)果表明，順鉑在殼聚糖內(nèi)部吸附時的結(jié)構(gòu)比在外部吸附的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。而順鉑與殼聚糖的主要通過氫鍵發(fā)生作用，因此，可以達到保護和輸送順鉑的目的。當環(huán)境的pH值發(fā)生改變時，就會促進氫鍵的斷裂，從而達到藥物釋放的目的。

[1]Rijt S V, Zutphen S V, Dulk H D, et al. Structure-activity relationship studies for three new asymmetric cis-platinum(II) aminoethanol-based complexes[J].Inorg Chim Acta, 2006, 359 (12), 4125-4129.

[2]Shi Y, Koneru B, Redfearn W,et al. Platinum(IV) cisplatin derivative trans, cis, cis-bis(heptanoato)amine(cyclohexylamine)dichloridoplatinum(IV) has an enhanced therapeutic index compared to cisplatin for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Inorg Chim Acta ,2014, 423: 215-219.

[3] Juárez A R, Anota E C, Cocoletzi H H,et al. Adsorption of chitosan on BN nanotubes: A DFT investigation[J]. Appli Surf Sci, 2013, 268:259-264.

[4] Oberhauser W, Stampfl T, Bachmann C,et al. Palladium(II), platinum(II), and platinum(IV) complexes containing trans-1,2-bis(diphenylphosphino)ethene or cis,trans,cis-1,2,3,4-tetrakis(diphenylphosphino)cyclobutane: complete X-ray structural characterization of binuclear compounds[J]. Polyhedron ,2000, 19 (8), 913-923.

[5] 牛振明.人體癌瘤pH值的測試及其意義[J]. 中外健康文摘, 2012, 09(26): 447-448.

(本文文獻格式：孫文晶，趙江浩.殼聚糖與順鉑分子的相互作用及對順鉑分子的保護機理研究[J].山東化工，2016，45(14)：9-10.)

A DFT Study of Chitosan- cis-platinum Interactions and the Protection Mechanism of Chitosan on Cis-platinum

SunWenjing1,ZhaoJianghao2

(1.China-America Cancer Research Institute, Guangdong Medical University, Dongguan 523808, China; 2.Department of Neurology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang 524001, China.)

In this study, the DFT methods were applied to study the molecular structure of chitosan (CHI) and cis-platinum (cp) as well as the CHI-cp interactions. The results show that the C-O-C and -OH groups in CHI are very easy to apply electrons, and could interact with the N-H in cp with hydrogen bonds. ChI-cp complexes are more stable when it adsorb in inner sites of CHI. Because the hydrogen interactions between CHI-cp, the bonds are easy to broke, leading the leaching of the cp molecular, when the pH values changes.

chitosan; cis-platinum; DFT

2016-07-04

國家自然基金(21406039)

孫文晶(1984—)，女，青海省海西州蒙古族藏族自治州人，助理研究員,博士。研究方向：計算化學(xué)；通訊作者：趙江浩(1984-)，陜西省韓城市人，醫(yī)師，博士。研究方向：分子生物學(xué)。

TQ460.6

A

1008-021X(2016)14-0009-02