趙柏林　戈　偉　鄭永法　羅　衛(wèi)　尹竺晟　李長(zhǎng)虎武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢　430060

恩度聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

趙柏林戈偉鄭永法羅衛(wèi)尹竺晟李長(zhǎng)虎
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

目的觀察恩度（重組人血管內(nèi)皮抑素，YH-16）聯(lián)合同步化療、放療方案治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的近期臨床效果和安全性。方法回顧性分析2010年2月～2012年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)病理組織學(xué)確診59例局部晚期NSCLC患者的臨床資料。依納入標(biāo)準(zhǔn)，分為30例恩度聯(lián)合同步放化療組（試驗(yàn)組）和29例同步放化療組（對(duì)照組），以客觀有效率（RR，CR+PR）、臨床獲益率（CBR）、1年生存率和1年無(wú)進(jìn)展生存率為近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、心臟毒性、放射性肺炎和放射性食管炎等毒副反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組與對(duì)照組的RR和CR+PR分別為66.7%、37.9%，CBR分別為90%、69%，兩組的RR和CBR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），1年生存率分別為70.0%、51.7%，1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為56.6%、44.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心嘔吐、心臟毒性、急性放射性肺炎及食管炎，兩組不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 同步放化療聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC的臨床治療近期療效好，其毒副反應(yīng)可以耐受。

非小細(xì)胞肺癌；恩度；同步放化療；不良反應(yīng)

［Abstract］Objective To evaluate the recent clinical efficacy and safety of Endostar（YH-16）combined with concurrent chemotherapy and radiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods Clinical data of 59 patients confirmed by Department of Oncology in Renmin Hospital of Wuhan University with locally advanced NSCLC from February 2010 to December 2012 were analyzed retrospectively.According to the inclusion criteria，30 cases of them were treated by endostar plus chemoradiotherapy（trial group），29 cases of them were treated by chemoradio therapy（control group）.The response rate（RR，CR+PR），clinical benefit rate（CBR），1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate were evaluated for the short-term efficacy.The hematological toxicity，cardiactoxicity，gastrointestinal and radiation reactions were evaluated.Results The response rates were 66.7%and 37.9%in trial group and control group respectively.The clinical benefit rates of the trial group and control group was 90%and 69%respectively.The difference of these two groups in RR and CBR were statistically significant （P＜0.05）.The 1-year overall survival rate and 1-year progression free survival rate in trial group and control group were 70.0%vs 51.7%and 56.6%vs 44.8%respectively，without significant difference（P＞0.05）.The difference of main adverse reactions including gastrointestinal and radiation reactions，hematological toxicity，cardiactoxicity，acute radiation pneumonitis and acute radiation esophagitis between two groups were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Endostar combined with concurrent chemoradio therapy can improve the short-term efficacy for advanced NSCLC and its toxicity can be tolerated.

［Key words］Non-small cell lung cancer；Endostatin/ endostar；Concurrent chemoradiotherapy；Adverse reaction

肺癌在我國(guó)發(fā)病率和死亡率均是最高的惡性腫瘤，其中80%的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）且70%～80%確診時(shí)已為Ⅲ、Ⅳ期，不宜手術(shù)。同步放化療 （concurrent chemoradiotherapy，CRCT）是目前不能手術(shù)切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。許多臨床研究表明，抗血管生成藥恩度聯(lián)合化療增強(qiáng)了局部晚期NSCLC的臨床效果［1-2］。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)恩度可能是通過(guò)改善乏氧狀態(tài)、使腫瘤血管“正常化”從而提高腫瘤的放射敏感性［3］。武漢大學(xué)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）30例晚期NSCLC患者是應(yīng)用恩度與CRCT聯(lián)合治療，并將同期單用CRCT方案的29例患者作為對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年2月～2012年12月我院腫瘤內(nèi)科收治的59例晚期NSCLC住院患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，具有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，以往未接受過(guò)任何抗腫瘤治療，無(wú)放化療禁忌證。其中男44例，女15例；年齡44～80歲；鱗癌39例，腺癌20例；腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期均為ⅢB期；KPS評(píng)分＞60分；血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能等未見(jiàn)明顯異常。均經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者均知情同意。依納入標(biāo)準(zhǔn)，分為30例恩度聯(lián)合同步放化療組 （試驗(yàn)組），29例同步放化療組 （對(duì)照組）。試驗(yàn)組和對(duì)照組的NSCLC住院患者的基本特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　兩組局部晚期非小細(xì)胞肺癌住院患者的基本特征（例）

1.2治療方法

1.2.1試驗(yàn)組治療方案恩度：7.5 mg/m2，一般用法為15 mg/d，加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注，第1～14天連續(xù)給藥，間歇7 d重復(fù)給藥，每次滴注時(shí)間為3～4 h?；煼桨福憾辔髯仙即?0 mg/m2，d1；順鉑30 mg/m2，d1～3，21 d為1個(gè)周期，共3～4個(gè)周期。

放療方法：調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），所有患者都采用負(fù)壓真空體模來(lái)體位固定，進(jìn)行CT模擬定位，掃描圖像范圍是從胸廓入口至肋隔角水平，掃描層厚3 mm，掃描完成后，圖像傳輸?shù)紼clipse 8.6治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國(guó)Varian公司）進(jìn)行IMRT計(jì)劃。依據(jù)ICRU50號(hào)文件來(lái)勾畫(huà)靶區(qū)，包括肺部原發(fā)灶（GTV-T）、累及淋巴結(jié)區(qū)域（GTV-N），總劑量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放療的第1天同時(shí)開(kāi)始恩度治療及化療。

1.2.2對(duì)照組治療方案 化療方案：多西紫杉醇60 mg/m2，d1；順鉑30 mg/m2，d1～3，21 d為1個(gè)周期，共3～4個(gè)周期。

放療方法：IMRT：所有患者都采用負(fù)壓真空體模來(lái)體位固定，進(jìn)行CT模擬定位，掃描圖象范圍是從胸廓入口至肋隔角水平，掃描層厚3 mm，掃描完成后，圖像傳輸?shù)紼clipse 8.6治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國(guó)Varian公司）進(jìn)行 IMRT計(jì)劃。依據(jù)ICRU50號(hào)文件來(lái)勾畫(huà)靶區(qū)，包括肺部原發(fā)灶（GTV-T）、累及淋巴結(jié)區(qū)域（GTV-N），總劑量DT 60～76 Gy/30～38次，共6～8周。在放療的第1天同時(shí)開(kāi)始化療。

1.3療效評(píng)價(jià)

按方案治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效判定［4］為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）（按WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)），以CR+ PR作為客觀有效率（response rate，RR）；CR+PR+SD作為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。腫瘤進(jìn)展時(shí)間為治療開(kāi)始至PD或末次隨訪時(shí)間。不良反應(yīng)評(píng)定分為0～Ⅳ度（按WHO抗癌毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

59例患者均可評(píng)價(jià)療效。試驗(yàn)組CR5例，PR15例，SD 7例，PD3例，RR 66.7%，CBR 90%。對(duì)照組CR 2例，PR 9例，SD 9例，PD 9例，RR為37.9%，CBR為69%。兩組的RR和CBR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2生存率

全組病例治療后均隨訪至2013年12月，無(wú)失訪。試驗(yàn)組和對(duì)照組1年生存率分別為70.0%（21/30）和51.7%（15/29），1年無(wú)進(jìn)展生存率 56.6%（17/30）、44.8%（13/29），試驗(yàn)組的1年生存率、1年無(wú)進(jìn)展生存率均高于對(duì)照組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3不良反應(yīng)

59例患者在整個(gè)治療過(guò)程中，毒副反應(yīng)能耐受，安全性良好。兩組的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐、心臟毒性、放射性肺炎及食管炎。骨髓抑制包括白細(xì)胞、血小板減少及貧血。心臟毒性是心律失常，其發(fā)生例數(shù)較少且輕微，對(duì)癥處理后可緩解。試驗(yàn)組中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低13例、血小板降低10例、貧血16例，心率失常5例，放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，惡心嘔吐10例，對(duì)照組中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低10例、血小板降低8例、貧血13例，心率失常2例，放射性食管炎3例，放射性肺炎1例，惡心嘔吐11例試驗(yàn)組中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血和心率失常發(fā)生率均高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組放射性食管炎及肺炎、惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

目前已經(jīng)證實(shí)CRCT的模式較序貫放化療的模式好［5］，推薦CRCT為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。其中化療是以第三代化療新藥加鉑類組成為主，放療一般采用三維適形放療或者調(diào)強(qiáng)放療，但晚期NSCLC患者5年生存率仍然只有20%［6］。聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療NSCLC已成為了新的有效治療方案［7］。CRCT聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的應(yīng)用問(wèn)題愈來(lái)愈受到關(guān)注。

1971年，F(xiàn)olkman［8］首先提出了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，由此提出了實(shí)體瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，即抗腫瘤血管生成治療。重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）是一種重要的血管生成抑制劑，是膠原ⅩⅧ羧基末端一個(gè)分子量為20 kD的蛋白水解片段。研究表明，ES可以特異性地作用在新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗血管生成作用［9］；另外，ES可以調(diào)節(jié)腫瘤乏氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等表達(dá)調(diào)節(jié)血管因子信號(hào)通路，改善乏氧狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用［10-12］。由于國(guó)外生產(chǎn)的內(nèi)皮抑素性質(zhì)不穩(wěn)定、不能大規(guī)模的生產(chǎn)出來(lái)。而我國(guó)研究者通過(guò)加了9個(gè)氨基酸于內(nèi)皮抑素肽鏈末端并采用大腸埃希菌作為表達(dá)體系，使該蛋白得以大規(guī)模的成功復(fù)性，生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)皮抑制素（endostar，YH-16），中文名稱恩度。國(guó)內(nèi)許多研究者［13-14］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合放療可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，證實(shí)恩度聯(lián)合放療具有抗腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同作用。其機(jī)制可能是恩度能將腫瘤雜亂無(wú)章的血管出現(xiàn)了“正?；?，“正?；边@一短暫時(shí)期中，腫瘤重新獲得了正常的氧供，乏氧狀態(tài)改善，放療效果提高［15-16］。同時(shí)恩度能夠使腫瘤細(xì)胞周期重新分布，可提高放化療效果，從而發(fā)揮抗腫瘤協(xié)同作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，ES可通過(guò)影響能量代謝和改變腫瘤微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)放療療效［17］。王金萬(wàn)等［1］研究者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究表明了Endostar聯(lián)合NP方案化療能提高晚期NSCLC治療效果。有研究者［18］進(jìn)行的多中心Ⅰ+Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示，恩度聯(lián)合同期放化療治療不可手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC近期療效和耐受性均良好。且本研究結(jié)果與徐慧琳等［19］系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相似。

以上的理論和臨床試驗(yàn)提示恩度與化療、放療聯(lián)用有增敏作用并可提高臨床效果，為本研究提供了理論依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合CRCT組RR為66.7%（20/30），CBR為90%（27/30）較單用CRCT組提高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。機(jī)制可能是恩度可以使腫瘤血管出現(xiàn)短暫的“正常化”［20］，增加化療藥物到達(dá)腫瘤的濃度發(fā)揮更大的殺瘤作用，并改善腫瘤的乏氧狀態(tài)，提高其放療效果。另外試驗(yàn)組1年生存率、1年無(wú)進(jìn)展生存率的改善效果略高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需長(zhǎng)期隨訪觀察治療后其局部控制以及總體生存。

安全性方面，曾有許多研究報(bào)道恩度導(dǎo)致患者出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速的心臟毒性。本研究中發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)組中心律失常的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但均較輕微，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)。本研究結(jié)果中其他的毒副反應(yīng)，如惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎及食管炎等，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［21］。

綜上所述，回顧性研究恩度聯(lián)合放化療同步治療晚期NSCLC表明，恩度聯(lián)合含鉑方案CRCT治療局部晚期NSCLC能提高其客觀有效率、臨床獲益率。恩度與CRCT聯(lián)合具有抗腫瘤的協(xié)同作用，且無(wú)明顯增加放化療的不良反應(yīng)，故恩度與同步放化療聯(lián)合治療晚期NSCLC是一種安全、有效的方案，值得進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

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Endostar combined with concurrent chemoradio therapy in treatment of locally advanced non-small cell lung cancer

ZHAO BolinGE weiZHENG YongfaLUO WeiYIN ZhuchengLI Changhu
Department of Oncology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

R734.2

A

1673-7210（2016）05（b）-0084-04

［基本項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30970860）。

趙柏林（1984.11-），男，武漢大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2011級(jí)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)在讀碩士研究生，主要從事腫瘤分子靶向治療的研究。

戈偉（1960.5-），男，博士，主任醫(yī)師；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

2016-01-11本文編輯：趙魯楓）