覃媛媛，張順，郭林英，朱文珍

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·論著·

阿爾茨海默病患者扣帶束和后扣帶回的改變

覃媛媛，張順，郭林英，朱文珍

目的：探討輕中度阿爾茨海默?。ˋD）患者扣帶束及后扣帶回的各項異性（FA）值及功能連接改變。方法：采用3.0T磁共振掃描儀對19例AD患者（AD組）及14例正常對照（NC組）進行DTI及rsfMRI掃描。采用GE 4.4工作站測量，分別測量扣帶束的FA值，對各部位的FA值進行獨立樣本t檢驗分析，比較其組間差異。采用DPARSF_v2.和rest_vl.4軟件對rsfMRI數(shù)據(jù)進行分析，計算后扣帶回與全腦的功能連接，隨后對2組的功能連接進行獨立樣本t檢驗分析，比較其組間差異。結(jié)果：AD組雙側(cè)扣帶束扣帶回部和海馬部的FA值均明顯低于NC組（P<0.05）。與NC組相比，AD組后扣帶回與左側(cè)楔前葉/扣帶回、左側(cè)額上/中回、左側(cè)額上/中內(nèi)側(cè)回、右側(cè)楔前葉/扣帶回、右側(cè)顳下/中回、右側(cè)角回的功能連接明顯減弱，全腦沒有出現(xiàn)與后扣帶回連接增強的腦區(qū)。結(jié)論：扣帶束FA值的變化和后扣帶回功能連接的變化可作為AD早期診斷的敏感指標。

阿爾茨海默病；擴散張量成像；靜息態(tài)功能成像

扣帶束是邊緣系統(tǒng)最重要的白質(zhì)纖維，是海馬與扣帶回的連接通路，其完整性在大腦情景記憶、認知和情感中具有重要作用?？蹘Щ匾嗍沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，分為前部和后部，前部參與許多復(fù)雜的軀體和內(nèi)臟運動功能和痛反應(yīng)，而后部（posteria cingulate cortex，PCC）主要監(jiān)控感覺、立體定位及記憶。已有研究表明，早期阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD） 患者即可出現(xiàn)PCC萎縮[1]，AD患者情景記憶及認知功能障礙與邊緣系統(tǒng)的異常改變有密切關(guān)系[2]。

然而，結(jié)構(gòu)萎縮并非處于AD的早期階段，腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)和功能的變化要遠遠早于結(jié)構(gòu)的改變，早期發(fā)現(xiàn)AD患者腦區(qū)代謝或微觀結(jié)構(gòu)的變化可為其早期診斷提供有效證據(jù)。本研究聯(lián)合采用兩種功能磁共振成像技術(shù)—擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和靜息態(tài)fMRI技術(shù)，觀測輕中度AD患者扣帶束和PCC的早期微觀結(jié)構(gòu)變化及功能連接改變情況，以期找到敏感的生物學(xué)標志物，用于疾病的早期診斷與進展監(jiān)測。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2009年2月至2012年10月經(jīng)本院神經(jīng)內(nèi)科收入的輕中度AD患者19例為AD組，均為右利手，符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）診斷標準，男9例，女10例；平均年齡（66.5±10.3）歲；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分1～2分，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分（17.5±3.3）分；排除血管性癡呆（Hachinski缺血量表評分≤4分）、抑郁癥（漢密爾頓抑郁量表評分<7分）和焦慮癥（焦慮量表<6分）。從社區(qū)納入14例健康人作為正常對照（normal control，NC）組，均為右利手，男7例，女7例；平均年齡（65.4±7.6）歲；CDR評分0分，MMSE評分（28.6±0.5）分。受試者或家屬簽署知情同意書。2組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。所有受試者常規(guī)MRI檢查除腦萎縮與深部腦白質(zhì)少許T2flair高信號外，均無其他異常改變。

1.2方法

采用GE公司Signa HDxt 3.0 Tesla磁共振掃描儀，8通道頭顱專用線圈及其整套激發(fā)和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。所有受試者均行常規(guī)MRI、DTI及靜息態(tài)fMRI成像。DTI成像具體掃描參數(shù)如下：TR/TE=10 000/ 83 ms，F(xiàn)A=90°，Matrix=256×256，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，Phase FOV=1，層厚3.0 mm無間隔，NEX=1，42層覆蓋全腦，b值為1 000 s/mm2，30個方向，掃描時間約10 min。靜息態(tài)fMRI要求被試清醒、閉眼，平靜臥于檢查床上，同時無特定思維活動狀態(tài)。采用梯度回波-平面回波成像序列采集，TR/TE=2 000/30 ms，F(xiàn)OV= 240 mm×240 mm，Matrix=64×64，連續(xù)掃描33層，層厚3 mm，間隔1 mm，掃描8 min。

雙側(cè)扣帶束各項異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值的測量采用GE 4.4工作站后處理完成，感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的選取參照美國約翰·霍普金斯大學(xué)的成人腦白質(zhì)MRI圖譜（www.mristudio.org），該圖譜將扣帶束分為兩部分，分別為沿胼胝體走行的扣帶回部（cingulum-cingulate gyrus，CGC）和沿海馬旁回走行的海馬旁回部（cingulum-hippocampus，CGH），見圖1。通過GE4.4工作站的Functool軟件，對DTI原始數(shù)據(jù)進行計算，分別得到FA圖和color map。由一名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生，參照MRI圖譜在color map上分別選取左側(cè)CGC、右側(cè)CGC和左側(cè)CGH、右側(cè)CGH的最大層面，手動勾畫ROI（圖1A、B），并同時測量各ROI的FA值。采用SPSS軟件對2組間FA值的差異進行兩樣本t檢驗分析，計量結(jié)果以（）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

靜息態(tài)fMRI采用DPARSF_v2.和rest_vl.4軟件進行預(yù)處理、統(tǒng)計分析和結(jié)果顯示。首先，去除功能數(shù)據(jù)前10個時間點，以排除開始掃描時磁場不均勻或受試者不適造成的影響，將剩余時間點進行預(yù)處理。預(yù)處理包括頭動校正（平移<2.0 mm或者旋轉(zhuǎn)角度超過2°，則拋棄這個時間點的數(shù)據(jù)）、時間層校正、配準、空間標準化和平滑（半高全寬采用4 mm×4 mm×4 mm）幾個步驟。隨后對每個體素的時間序列進行帶通濾波，帶寬為0.01～0.08 Hz；最后提取并去除協(xié)變量（全腦平均信號、腦白質(zhì)、腦積液和6個頭動參數(shù)）。預(yù)處理完成后，隨即選取PCC為種子點（MNI坐標9、－54、21，半徑4 mm），提取其平均時間序列信號。計算ROI-wise的全腦功能連接圖，然后經(jīng)過Fisher Z變換將其轉(zhuǎn)換為Z圖。隨后對 2組的 Z圖進行兩獨立樣本 t檢驗（P<0.05，AlphaSim校正，cluster size>23 voxels）分析，比較2組之間的差異。

圖1　扣帶束兩部分ROI的選取示意圖

2　結(jié)果

AD組雙側(cè)扣帶束CGC的FA值 [右側(cè)（0.31± 0.05），左側(cè)（0.32±0.04）]較NC組[右側(cè)（0.36±0.02），左側(cè)（0.38±0.02）]降低（P<0.05），雙側(cè)扣帶束CGH部的FA值[右側(cè)（0.27±0.05），左側(cè)（0.25±0.04）較NC組[右側(cè)（0.35±0.03），左側(cè)（0.33±0.03）]亦降低（P<0.05），見圖2。

與NC組比較，AD組PCC與左側(cè)楔前葉/扣帶回、左側(cè)額上/中回、左側(cè)額上/中內(nèi)側(cè)回、右側(cè)楔前葉/扣帶回、右側(cè)顳下/中回、右側(cè)角回的功能連接明顯減弱（P<0.05，AlphaSim校正，cluster size>23 voxels），見圖3、表1，全腦未出現(xiàn)與PCC連接增強的腦區(qū)。

圖2　AD與NC組扣帶束各部分的FA值比較

表1　AD組較NC組PCC功能連接減弱的腦區(qū)統(tǒng)計

圖3　AD組與NC組PCC功能連接差異的比較

3　討論

本研究聯(lián)合采用DTI及靜息態(tài)fMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)扣帶束及PCC早期微觀結(jié)構(gòu)及功能連接變化，AD組扣帶束CGC和CGH的FA值較NC組明顯降低，提示扣帶束的FA值可作為早期診斷AD的敏感指標。同時，PCC作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與前額葉等許多腦區(qū)的功能連接普遍減弱，提示輕中度AD患者腦功能連接在早期就已經(jīng)存在損害。

已有動物實驗證實FA值的降低與白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)破壞相關(guān)，可能預(yù)示著髓鞘和軸突的受損[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕中度AD患者扣帶束CGH的FA值明顯降低，提示在疾病早期髓鞘和軸突的完整性就已受到破壞。關(guān)于AD腦白質(zhì)受損的研究越來越受到關(guān)注[4]。Bartzokis等[5]指出，CGH神經(jīng)纖維發(fā)育具有較長的髓鞘發(fā)育周期，直到50歲左右才發(fā)育成熟，而髓鞘化越晚的區(qū)域，由于少突膠質(zhì)細胞較少，修復(fù)能力較差，因此更容易暴露于自由基和其它代謝性損害因素中，從而發(fā)生脫髓鞘病變，這些區(qū)域就包括扣帶束的CGH。因此，本研究發(fā)現(xiàn)輕中度AD患者扣帶束CGH的纖維結(jié)構(gòu)破壞，可能是由于其髓鞘化相對較晚，更容易受到AD相關(guān)神經(jīng)病損影響的結(jié)果。

PCC作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，是默認網(wǎng)絡(luò)的最重要節(jié)點。研究表明，在認知活動中，默認網(wǎng)絡(luò)活動與腦區(qū)間功能連接是密切相關(guān)的，它們互相協(xié)作調(diào)整自身認知功能，其功能連接水平能反映不同個體記憶、認知功能水平[6]。Hampson等[7]發(fā)現(xiàn)，個體內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回皮質(zhì)與PCC功能連接水平能預(yù)測不同個體的工作記憶能力。本研究發(fā)現(xiàn)AD患者PCC與前額葉功能連接顯著減弱，提示輕中度AD患者工作記憶能力存在損害，將來可能用于臨床藥物療效的監(jiān)測?？蹘蟛课挥赑CC深部，連接著內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶回皮質(zhì)、海馬等邊緣系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域，本研究同時發(fā)現(xiàn)AD患者扣帶束和PCC的結(jié)構(gòu)和功能異常，由此推測，AD患者PCC與前額葉功能連接改變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)可能是由于扣帶束白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致，但這一結(jié)論有待進一步證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)扣帶束的早期微觀結(jié)構(gòu)改變，以及PCC與前額葉等腦區(qū)的功能連接改變，從結(jié)構(gòu)及功能水平同時反映輕中度AD患者邊緣系統(tǒng)的早期病理變化，為AD的早期診斷提供了有效指標。在以后的研究中需要擴充樣本量，并進一步闡明腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的變化如何影響功能連接的改變。

[1]Choo IH,Lee DY,Oh JS,et al.Posterior cingulate cortex atrophy and regional cingulum disruption in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2010,31:772-779.

[2]Kiuchi K,Morikawa M,Taoka T,et al.Abnormalities of the uncinate fasciculus and posterior cingulate fasciculus in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease:a diffusion tensor tractography study[J].Brain Res,2009,1287:184-191.

[3]Song SK,Sun SW,Ramsbottom MJ,et al.Dysmyelination revealed through MRI as increased radial(but unchanged axial)diffusion of water[J]. Neuroimage,2002,17:1429-1436.

[4]Radanovic M,Pereira FR,Stella F,et al.White matter abnormalities associated with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment:a critical review of MRI studies[J].Expert Rev Neurother,2013,13:483-493.

[5]Bartzokis G,Lu PH,Geschwind DH,et al.Apolipoprotein E genotype and age-related myelin break down in healthy individuals:implications for cognitive decline and dementia[J].Aich Gen Psychiatry,2006,63:63-72.

[6]Molnar-Szakacs I,Uddin LQ.Self-processing and the default mode network:interactions with the mirror neuron system[J].Front Hum Neurosci, 2013,7:571.

[7]Hampson M,Driesen NR,Skudlarski P,et al.Brain connectivity related to working memory performance[J].J Neurosci,2006,26:13338-13343.

（本文編輯：王晶）

Structural and Functional Changes of Cingulum Fibers and Posterior Cingulate Cortex in Patients with Alzheimer’s Disease

QIN Yuan-yuan,ZHANG Shun,GUO Lin-ying,ZHU Wen-zhen.Depart-ment of Radiology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030,China

Objective:To investigate the changes of FA values of cingulum fibers and resting-state functional connectivity of posterior cingulate cortex(PCC)in patients with Alzheimer's Disease(AD).Methods:Nineteen AD patients(AD group)and 14 normal controls(NC group)were enrolled.All subjects were studied on a 3.0T MR system using both diffusion tensor imaging(DTI)and resting-state fMRI(rsfMRI).The differences of FA value in cingulum fibers were compared between the 2 groups.For resting-state functional connectivity study,PCC was chosen as the seed point.Then ROI-wised whole brain functional connectivity was calculated using DPARSF_v2. and rest_vl.4 software and compared between the 2 groups.Results:The FA value of bilateral cingulum fibers in the AD group was significantly lower than that in the NC group(P<0.05).Compared with the NC group,the six brain regions showed significant decreased functional connectivity with PCC:Left Precuneus/PCC,Left Superior/Middle Frontal Gyrus,Left Superior/Middle/Medial Frontal Gyrus,Right Precuneus/PCC,Right Inferior/middle Temporal Gyrus,and Right Angular(P<0.05).Conclusion:The FA values changes of cingulum fibers and functional connectivity changes in PCC could be used as a sensitive biomarker for monitoring the progression of AD.

Alzheimer's disease;diffusion tensor imaging;resting-state fMRI

R741;R742

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.008

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院放射科

武漢430030

國家自然科學(xué)基金（No.81401389，811 71308）

2015-11-08

朱文珍

zhuwenzhen@hotmail.com