顧福根，王林峰

化療序貫胸部精確放療治療非小細(xì)胞肺癌臨床療效分析

顧福根，王林峰

目的 探討化療后達(dá)疾病控制初診Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）序貫胸部精確放療治療的近期療效、生存期及毒副反應(yīng)等。方法 將86例經(jīng)臨床及病理確診并完成4周期含鉑方案化療后達(dá)疾病控制的初診Ⅳ期NSCLC患者分為化療組和放化組，各43例?；熃M接受觀察或繼續(xù)化療1～2個(gè)療程；放化組接受胸部累及野照射精確放療，后觀察或繼續(xù)化療1～2個(gè)療程。觀察兩組有效率（RR），疾病控制率（DCR），胸部癥狀發(fā)生率，1、2、3年生存率及放化療毒副反應(yīng)等。結(jié)果 放化組RR，DCR及1、2、3生存率均高于化療組（均＜0.05）；咳痰/喘鳴、胸壁疼痛等胸部癥狀低于化療組（均＜0.05）；化療毒副反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液學(xué)毒性，無(wú)Ⅳ級(jí)毒性病例發(fā)生；無(wú)放療相關(guān)死亡病例。結(jié)論 對(duì)含鉑化療4周期后有效或穩(wěn)定的初診Ⅳ期NSCLC病例，行序貫胸部累及野照射精確放療療效優(yōu)于化療組，并減少了胸部癥狀的發(fā)生率，毒副反應(yīng)可耐受。

非小細(xì)胞肺癌；化療；精確放療；累及野；寡轉(zhuǎn)移

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和病死率逐年增加，其中約 40%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即Ⅳ期。IV期NSCLC患者的治療策略多以藥物治療為主（化療或分子靶向），但新藥聯(lián)合鉑類(lèi)化療療效已達(dá)平臺(tái)期，化療未能進(jìn)一步提高生存期；而靶向治療的合適人群及耐藥等問(wèn)題亦成為療效提高的瓶頸。Spigel等[1]研究表明，IV期NSCLC治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但局部未控也是重要的治療失敗因素；同時(shí)證實(shí)即使單純二維胸部放療，通過(guò)增加分割次數(shù)、提高局部照射劑量可明顯改善生存質(zhì)量，并延長(zhǎng)了生存期。本研究對(duì)寧波市第一醫(yī)院2008年1月至2014年6月收治的接受化療及化療聯(lián)合胸部累及野照射精確放療治療Ⅳ期NSCLC86例臨床資料進(jìn)行分析，以評(píng)價(jià)胸部累及野照射精確放療在Ⅳ期NSCLC中的治療作用。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診初診Ⅳ期肺癌患者；（2）已接受4周期化療，評(píng)估病情穩(wěn)定或有效，預(yù)期生存期≥3個(gè)月；（3）身體功能狀況WHO/ECOG體力狀況評(píng)分（PS）0 ～2分；（4）有可測(cè)量評(píng)估病灶；（5）無(wú)放療史；（6）血常規(guī)、肝腎功能及心電圖、1s用力呼吸容積（FEV1）≥1等無(wú)明顯異常；排除大量胸腔積液、多發(fā)肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移等。共入選86例，其中男47例，女39例；年齡35～76歲，平均（58.5±3.7）歲；單器官轉(zhuǎn)移48例，2個(gè)器官及以上轉(zhuǎn)移38例。鱗癌36例，腺癌43例，大細(xì)胞癌2例，其他5例；中央型40例，周?chē)?6例。隨按照隨機(jī)數(shù)表將患者分為化療組與放化組，各43例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 化療組觀察或繼續(xù)化療2個(gè)周期。放化組接受放療，采用三維適形放射治療（3DCRT）或逆向強(qiáng)調(diào)放療（IMRT）技術(shù)，患者采用熱塑體膜或面膜固定，以5 mm層厚CT掃描，采用8MV-X線或15MV-X線ELEKT直線加速器實(shí)施外照射，照射部位、范圍根據(jù)腫瘤臨床情況決定，原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶均采用3DCRT放療，90%等劑量曲線給予190 Gy/次，5次/周。體質(zhì)較好、單發(fā)或腫瘤數(shù)目較少者，在周?chē)＝M織結(jié)構(gòu)耐受劑量范圍內(nèi)給予根治性放療，部分患者原發(fā)灶殘留及轉(zhuǎn)移灶孤立者行3DCRT補(bǔ)充精確放療；體質(zhì)差、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、估計(jì)預(yù)后差者僅選擇影響患者生存質(zhì)量的一個(gè)或數(shù)個(gè)腫瘤姑息放療。原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)的照射劑量28.5～79.8 Gy，轉(zhuǎn)移灶的照射劑量19 ～79.8 Gy，治療中部分病例配合升血、止痛、保肝及降顱壓等對(duì)癥及藥物支持治療。放療劑量腫瘤吸收劑量（DT）50 ～70 Gy/5～7周。轉(zhuǎn)移灶可根據(jù)情況適時(shí)選用放療等治療方法。放療計(jì)劃確定標(biāo)準(zhǔn)：（1）95%的等劑量線覆蓋PTV；（2）正常組織照射不超過(guò)最大耐受劑量，其中脊髓≤45 Gy；肺V20＜30%、V30 ＜20%、V5＜60%；食管最大劑量＜50 Gy；心臟1/3體積≤60 Gy，2/3體積≤45 Gy。結(jié)束后觀察或接受 2周期鞏固化療。部分治療后進(jìn)展病例接受二線、三線化療或靶向治療。所有病例均未接受維持化療。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 臨床療效：治療結(jié)束4周后評(píng)價(jià)胸部病灶完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）、疾病控制率（DCR）；胸部癥狀發(fā)生率、1年、2年、3年生存率及放化療毒副反應(yīng)、并發(fā)癥等。

1.4 療效與毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)定，包括胸內(nèi)原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶等可測(cè)量病灶（胸外病灶不在比較范圍內(nèi)），分為CR、PR、SD和PD，RR為CR+PR，DCR為CR+PR+SD；化療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)按CTCAE V 3.0標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度。放療毒性：正常肺組織 V20、V30、V5、全肺平均劑量（MLD）；放射性肺炎發(fā)生率和放射性食管炎發(fā)生率，按RTOG早、晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療與隨訪 全組86例患者接受繼續(xù)化療共106個(gè)療程，化療組與放化組分別為54、52個(gè)療程，其中繼續(xù)完成2個(gè)周期化療46例（25、21例），1個(gè)周期14例（7、7例），26例未繼續(xù)化療（11、15例）。放化組40例按計(jì)劃完成放療，3例減低照射劑量，DT均＞50 Gy，其中3DCRT36例，IMRT7例，劑量DT 50～70 Gy，平均56.5Gy；治療失敗后后續(xù)治療，分別有20、21例接受了絡(luò)氨酸激酶抑制劑分子靶向治療，接受二線或三線化療分別30、28例。末次隨訪至2015 年3月，已死亡63例（35、28例），最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為52個(gè)月。

2.2 臨床療效 放化組CR5例，PR 25例，SD 10例，PD 3例；化療組CR 1例，PR 14例，SD 18例，PD 10例。放化組RR、DCR及1年、2年、3年生存率均明顯高于化療組（均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效、生存率比較 例（%）

2.3 胸部癥狀發(fā)生率 放化組咳痰/喘鳴、胸壁疼痛低于化療組（均＜0.05）；兩組咯血、胸腔積液、肺不張、胸壁侵犯及其他差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組胸部癥狀發(fā)生率比較 例（%）

2.4 毒副反應(yīng) 放化組放射性食管炎36例，其中Ⅰ度26例，Ⅱ度8例，Ⅲ度2例；放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查影像學(xué)照射野內(nèi)放射性肺炎18例，其中Ⅰ級(jí) 8例，Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)2例，其中2例為有癥狀性放射性肺炎，1例住院治療后好轉(zhuǎn)；放射性皮炎均為Ⅰ～Ⅱ度；血液學(xué)毒性以白細(xì)胞和血小板減少為明顯，多為Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ度8例；無(wú)明顯心臟毒性反應(yīng)發(fā)生?；熃M不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。血液學(xué)毒性以白細(xì)胞和血小板減少為明顯，多為Ⅰ～Ⅱ度，其中10例為Ⅲ度粒細(xì)胞減少，4例為Ⅲ度血紅蛋白減少，經(jīng)升血等治療均恢復(fù)正常，對(duì)后續(xù)治療無(wú)影響。兩組消化道反應(yīng)發(fā)生率相似，主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，惡心、嘔吐、便秘和腹瀉及肝功能轉(zhuǎn)氨酶增高，但均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解；無(wú)腎功能異常病例發(fā)生。無(wú)化放療相關(guān)死亡病例。

3 討論

IASLC研究獲得的亞組分析結(jié)果表明，IV期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在多樣性，單一系統(tǒng)藥物的治療模式并不合理，很難解決轉(zhuǎn)移的多樣性問(wèn)題[2]，療效亦未得到進(jìn)一步改善。Fairchild等[3]對(duì)13項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果系統(tǒng)總結(jié)分析認(rèn)為，胸部原發(fā)病灶放療不僅能顯著延長(zhǎng) IV期NSCLC中位生存期和1年生存率，而且增加原發(fā)病灶照射劑量，可更好的改善胸部癥狀。另外全組有41例患者轉(zhuǎn)移灶接受了局部放射治療（包括伽馬刀），減輕了轉(zhuǎn)移灶所致的相關(guān)癥狀，提高了患者生活質(zhì)量[4]。本研究顯示，采用精確放療累及野照射DT均能達(dá)到50 Gy以上，毒副反應(yīng)可耐受，無(wú)放療相關(guān)死亡病例。

Hellman等[5]認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)是一段腫瘤生物侵襲性較溫和的時(shí)期，存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過(guò)渡階段。IV期NSCLC轉(zhuǎn)移存在多樣性，單器官轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，占64%～70%，且存在寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)[6]。Parlak等[7]研究報(bào)道，63例同時(shí)單器官腦轉(zhuǎn)移 IV期NSCLC患者，平均生存期、局部無(wú)進(jìn)展生存期、腦內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展、無(wú)進(jìn)展生存期分別為28.6、17.7、26.4、14.6個(gè)月；療效較好。Wagner等[8]系統(tǒng)總結(jié)既往的臨床研究分析認(rèn)為，放療提高局部控制率應(yīng)基于化療基礎(chǔ)之上，放化療可能更為合理，有利于進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，因此，IV 期NSCLC的局部治療同全身治療同樣重要，最佳治療模式應(yīng)是在同一時(shí)間既控制原發(fā)病灶又控制轉(zhuǎn)移灶，包括可能已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶。歐陽(yáng)偉煒等[9]報(bào)道201例Ⅳ期NSCLC患者經(jīng)4～5個(gè)周期化療并同期胸部DT＞63 Gy三維放療，使PFS、OS明顯延長(zhǎng)。本研究顯示：放化組RR、DCR及1、2、3年生存率均高于化療組。而胸部癥狀咳痰/喘鳴、胸壁疼痛發(fā)生率低于化療組，表明IV期NSCLC可能存在寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，經(jīng)積極的胸部放療能夠增加局部控制，減少因原發(fā)病灶進(jìn)展所致的胸部癥狀的發(fā)生，并提高了1、2、3年生存率。

綜上所述，對(duì)初診IV期NSCLC含鉑化療有效的患者，行序貫胸部精確放療累及野照射有助于提高局部控制率，降低因原發(fā)病灶所致的胸部癥狀的發(fā)生率，并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且毒副反應(yīng)可耐受；本研究的局限性在于樣本數(shù)量太少，且缺乏對(duì)可能作用機(jī)制的深入分析，有待于擴(kuò)大樣本展開(kāi)研究。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.063

R734.2

A

1671-0800(2016)06-0813-03

2016-01-20

（本文編輯：孫海兒）

315700浙江省象山，象山縣老年醫(yī)院（顧福根）；寧波市第一醫(yī)院（王林峰）

顧福根，Email:25944474 31@qq.com