葉玲芳，汪期明

米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全的療效分析

葉玲芳，汪期明

目的 探討米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全的安全性及可行性，以期尋找減少稽留流產(chǎn)流產(chǎn)后并發(fā)癥的較佳方案。方法 選擇因稽留流產(chǎn)（10周≤孕周≤12周）住院行藥物流產(chǎn)，之后子宮超聲檢查證實(shí)藥流不全的患者67例，按照知情選擇原則分為A、B兩組，A組32例，予口服米非司酮（25 mg/次，1次/d）直至血絨毛膜促性腺激素（HCG）正常后，再給予戊酸雌二醇（2mg/次，1次/d）及地屈孕酮（10mg/次，2次/d）行人工周期治療，B組35例行清宮術(shù)。觀察陰道流血時(shí)間、HCG恢復(fù)正常時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、經(jīng)量變化、盆腔感染、宮腔殘留及宮腔粘連等情況。結(jié)果 A組陰道流血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯多于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）；兩組HCG恢復(fù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。兩組患者均無(wú)發(fā)生陰道出血多而退出研究。兩組宮腔殘留及盆腔感染發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），A組經(jīng)量減少及宮腔粘連發(fā)生率均明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）。結(jié)論 米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全和清宮術(shù)比較有相近的成功率，且可明顯減少宮腔粘連的發(fā)生，對(duì)患者的月經(jīng)影響小，可作為治療稽留流產(chǎn)患者藥流不全的一種較佳方案。

流產(chǎn)，藥物；流產(chǎn)，不全；流產(chǎn)，稽留；米非司酮；戊酸雌二醇；地屈孕酮；

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒死亡后滯留在宮腔內(nèi)未及時(shí)排出者，是自然流產(chǎn)的一種特殊類型。稽留流產(chǎn)由于胚胎組織逗留宮腔時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生機(jī)化，并與子宮壁粘連緊密，大大增加了清宮術(shù)實(shí)施的困難；同時(shí)手術(shù)操作中不可避免會(huì)損傷到宮頸黏膜和子宮內(nèi)膜，因此術(shù)后極易出現(xiàn)宮腔粘連、月經(jīng)紊亂、不孕等諸多并發(fā)癥。如何預(yù)防并減少稽留流產(chǎn)流產(chǎn)后并發(fā)癥的發(fā)生是婦產(chǎn)科臨床診療的關(guān)注點(diǎn)，目前對(duì)于孕周大于10周的稽留流產(chǎn)患者先采取米非司酮及米索前列醇藥物流產(chǎn)已得到臨床的廣泛應(yīng)用，但該方案發(fā)生藥流不全的概率較高。本研究擬對(duì)米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全的療效進(jìn)行分析，以期尋找減少稽留流產(chǎn)流產(chǎn)后并發(fā)癥的較佳方案?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2015年10月因稽留流產(chǎn)于寧波市婦女兒童醫(yī)院住院、先予米非司酮及米索前列醇藥物流產(chǎn)、之后子宮超聲檢查（B超）證實(shí)藥流不全的患者67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往月經(jīng)規(guī)則，絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮檢測(cè)及子宮超聲檢查確診為稽留流產(chǎn)，10周≤孕周≤12周；（2）排除患有血液系統(tǒng)、嚴(yán)重心、肝、腎疾病者，排除子宮畸形、子宮肌瘤、子宮腺肌病及藥物禁忌者；（3）藥物流產(chǎn)后可見(jiàn)胚胎及絨毛組織排出，復(fù)查子宮超聲提示宮腔內(nèi)混合樣結(jié)構(gòu)或稍強(qiáng)回聲伴有血流信號(hào)，殘留組織最大徑線≤25 mm；（4）患者知情同意并選擇相應(yīng)治療方案；（5）陰道流血少量，無(wú)盆腔炎癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）送檢妊娠組織病理報(bào)告提示滋養(yǎng)細(xì)胞疾??；（2）治療期間發(fā)生陰道出血多而行急診清宮術(shù)，或發(fā)生嚴(yán)重盆腔感染而退出研究。按照知情選擇原則分為A、B兩組。A組32例，年齡20～40歲，平均(29.21±5.99)歲；孕周大小70～84 d，平均（77.15±4.41）d；既往流產(chǎn)次數(shù)1～6次，平均（2.78±1.12）次；宮腔殘留組織大小9～25 mm，平均（17.28±5.07）mm；B組35例，予行清宮術(shù)，年齡22～39歲，平均（30.11±5.33）歲；孕周大小70～84 d，平均（78.17±4.02）d；既往流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（2.51±0.74）次；宮腔殘留組織大小 12～ 24 mm，平均（17.71±4.17）mm。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均需完善流產(chǎn)前相關(guān)檢查，排除藥物禁忌后予口服米非司酮50 mg，每12小時(shí)1次，服藥前后的2 h禁食。第3天早上口服米索前列醇600 g，如妊娠組織未排出，可予4～6 h后重復(fù)給藥。所有納入研究的患者于24 h后檢查子宮B超。A組予口服米非司酮（25 mg/次，1次/d），每周復(fù)查血絨毛膜促性腺激素（HCG）直至正常（＜10 IU/ml），再給予戊酸雌二醇（2 mg/次，1次/d，共21 d）及地屈孕酮（10mg/次，2次/d，后10d與戊酸雌二醇同服）行人工周期治療，每2周復(fù)查子宮B超，如B超提示宮腔內(nèi)殘留物已吸收或排出，直接行上述人工周期治療；B組35例行清宮術(shù)，術(shù)中予6～7號(hào)吸引管低負(fù)壓下[200～300 mmHg（1 mmHg≈0.133kPa）]吸宮，或刮鑰匙搔刮宮腔，如未再有組織刮出，結(jié)束手術(shù)。兩組患者治療期間均予鮮益母草膠囊口服促宮縮及抗生素預(yù)防感染，如陰道流血時(shí)間超過(guò)2周，可重復(fù)給予抗生素預(yù)防感染。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察治療后兩組在陰道流血持續(xù)時(shí)間、HCG恢復(fù)正常時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、經(jīng)量情變化的情況。

1.3.2 觀察治療后兩組在經(jīng)量減少、盆腔感染、宮腔殘留及宮腔粘連等并發(fā)癥的情況，并發(fā)癥判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）經(jīng)量減少。月經(jīng)復(fù)潮后，經(jīng)量較既往減少1/2甚至閉經(jīng)的判定為經(jīng)量減少。（2）盆腔感染。表現(xiàn)為下腹痛、陰道分泌物增多、色黃，或伴有體溫增高，查血白細(xì)胞及血C反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板壓積（PCT）增加。（3）宮腔殘留：A組患者療程結(jié)束并撤退性出血后或療程結(jié)束10 d后仍未撤退性出血者予復(fù)查子宮B超，如仍有殘留組織，判定為宮腔殘留；B組患者清宮術(shù)后2周復(fù)查B超，如提示宮腔殘留，再繼續(xù)予口服鮮益母草膠囊促宮縮，隔2周后復(fù)查B超，如仍有殘留，判定為宮腔殘留。所有診斷為宮腔殘留的患者予收住入院行宮腔鏡手術(shù)，術(shù)后病理提示蛻膜或絨毛組織。（4）宮腔粘連：月經(jīng)復(fù)潮后隨訪6個(gè)月，如子宮三維B超提示子宮內(nèi)膜連續(xù)性中斷或?qū)m腔粘連帶者收住入院行宮腔鏡手術(shù)，根據(jù)術(shù)中探查情況。參照美國(guó)生殖協(xié)會(huì)評(píng)分，根據(jù)月經(jīng)類型、粘連類型、累及宮腔范圍對(duì)宮腔粘連評(píng)分，1～4分為輕度，5～8分為中度，9～12分為重度。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 A組陰道流血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯多于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）；兩組HCG恢復(fù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。兩組患者均無(wú)發(fā)生陰道出血多而退出研究。見(jiàn)表1。

表1 兩組間觀察指標(biāo)的比較 d

2.2 兩組并發(fā)癥比較 兩組宮腔殘留及盆腔感染發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），A組經(jīng)量減少及宮腔粘連發(fā)生率均明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）。其中B組15例發(fā)生經(jīng)量減少的患者之后均宮腔鏡證實(shí)為宮腔粘連，其中4例閉經(jīng)患者宮腔鏡證實(shí)為重度粘連，13例患者均有≥3次的流產(chǎn)史。而A組患者中僅有5例發(fā)生宮腔粘連，且均為輕中度粘連。另外發(fā)生盆腔感染的患者兩組中分別有2例在陰道流血未停止時(shí)有性生活史，但均不嚴(yán)重。見(jiàn)表2。

表2 兩組間并發(fā)癥發(fā)生率的比較 例（%）

3 討論

稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后發(fā)生宮腔殘留、經(jīng)量減少、宮腔粘連、不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)較普通人工流產(chǎn)比例增高。目前對(duì)于孕周大于10周的稽留流產(chǎn)患者先采取米非司酮及米索前列醇藥物流產(chǎn)已得到臨床的廣泛應(yīng)用，且已作為該孕周稽留流產(chǎn)患者的常規(guī)方法，該方案明顯減少了宮腔殘留、宮腔粘連等并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。但治療期間發(fā)生不全流產(chǎn)、出血多時(shí)仍需進(jìn)行清宮，所以仍有部分患者發(fā)生了相應(yīng)的并發(fā)癥，尤其對(duì)于既往流產(chǎn)次數(shù)≥3次的患者。國(guó)內(nèi)已有較多研究對(duì)稽留流產(chǎn)患者清宮術(shù)后采取相應(yīng)的治療，如清宮術(shù)后予戊酸雌二醇及地屈孕酮片 行人工周期治療[3,4]、口服屈螺酮炔雌醇片[5]以及口服避孕藥[6]等來(lái)減少宮腔粘連的發(fā)生，予米非司酮[5]口服來(lái)治療流產(chǎn)后宮腔殘留而避免再次清宮[7]。但這些研究均關(guān)注于稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后，而在稽留流產(chǎn)行米非司酮配伍米索前列醇預(yù)處理后發(fā)生藥流不全的患者是否可以開(kāi)始采取藥物保守治療，而非清宮術(shù)，目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)報(bào)道。筆者即在探討米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全的安全性及可行性，以期尋找減少稽留流產(chǎn)流產(chǎn)后并發(fā)癥的較佳方案。

米非司酮是一種孕酮受體拮抗劑，通過(guò)與內(nèi)源性孕酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，引起蛻膜和絨毛變性、退化剝落，興奮子宮，誘發(fā)宮縮。本文使用小劑量的米非司酮作用于殘留的妊娠物使之繼續(xù)與子宮壁剝離，并促進(jìn)絨毛變性壞死，輔以鮮益母草膠囊等藥物促進(jìn)其排出及吸收，且小劑量米非司酮口服對(duì)肝腎功能影響小，胃腸道反應(yīng)輕，患者易于接受。待血HCG正常后即殘存的絨毛已無(wú)活性后再予以戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮行人工周期治療，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。戊酸雌二醇可有效刺激子宮內(nèi)膜增生，對(duì)缺損的子宮內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)以減少子宮內(nèi)膜基底層受損條件下肌層組形成粘連形成[8]。此外，戊酸雌二醇還可改變宮頸黏液性狀，減少宮頸黏液分泌量，控制細(xì)菌上行性侵入，避免盆腔內(nèi)部感染，以預(yù)防腔粘連[9]。

本文A組患者在陰道流血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間長(zhǎng)于B組，這與藥物作用緩慢有關(guān)，A組雖陰道流血時(shí)間長(zhǎng)，但不增加盆腔感染的風(fēng)險(xiǎn)，另外兩組中發(fā)生盆腔感染的患者有分別兩例均在陰道流血未停止時(shí)有性生活史，故需充分告知患者治療期間應(yīng)禁止性生活。且適當(dāng)?shù)目股厥褂媚苡行p少盆腔感染的發(fā)生。兩組患者在治療期間均未因陰道流血多而退出研究，可能與宮腔殘留組織直徑尚小有關(guān)。兩組患者在HCG恢復(fù)時(shí)間上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），這可能是因?yàn)槊追撬就幸鸾q毛變性、壞死的作用。

本研究中兩組患者治療后最終發(fā)生宮腔殘留差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），提示應(yīng)用米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全和清宮術(shù)有相近的成功率，另外從研究中可發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)藥流后行清宮術(shù)仍有 28.57%的患者發(fā)生宮腔殘留，這可能與以下原因有關(guān)：（1）殘留組織與子宮壁粘連致密；（2）殘留組織因子宮內(nèi)膜基底層破壞嚴(yán)重而植入子宮肌層；（3）殘留組織位于宮角等清宮器械難以到達(dá)的位置。而A組患者發(fā)生經(jīng)量減少及宮腔粘連的概率低于 B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），其中行清宮術(shù)的患者如既往流產(chǎn)次數(shù)≥3次發(fā)生宮腔粘連的概率更高，而對(duì)于未生育的婦女這個(gè)危害是巨大的，即使行宮腔鏡下粘連分解后，仍有復(fù)發(fā)可能，其中重度粘連術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)62.5%。對(duì)于宮腔粘連目前沒(méi)有公認(rèn)的特效的治療，即使報(bào)道有革命性飛躍的干細(xì)胞移植也處于研究階段，故重在預(yù)防，減少清宮次數(shù)，盡量避免清宮，從而減少宮腔粘連的發(fā)生。

應(yīng)用米非司酮聯(lián)合戊酸雌二醇及地屈孕酮治療稽留流產(chǎn)藥流不全的方法是安全可行的；但治療前需與患者充分溝通并告知：治療期間禁止性生活，用藥后需嚴(yán)密觀察陰道出血及腹痛情況，以避免大出血；因陰道出血時(shí)間長(zhǎng)，需抗炎治療；如治療無(wú)效，需再次住院行宮腔鏡手術(shù)；用藥前需排除滋養(yǎng)細(xì)胞疾病；宮腔殘留組織直徑≤25mm，對(duì)于殘留組織較多者需慎重使用該方案。當(dāng)然該方案亦可推廣使用于人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔殘留的患者。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.041

R719.3+1

A

1671-0800(2016)06-0775-03

2016-04-01

（本文編輯：姜曉慶）

315012寧波，寧波市婦女兒童醫(yī)院

汪 期 明，Email：xuelian_12345@163.com