任 鵬，楊彥楠

曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步及序貫應(yīng)用于乳腺癌輔助治療的安全性和近期療效比較

任 鵬，楊彥楠

目的 比較曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步及序貫應(yīng)用于乳腺癌輔助治療的安全性和近期療效。方法 將124例乳腺癌患者分為同步組及序貫組，各62例。兩組均在手術(shù)后進(jìn)行輔助化療，同步組采用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步化療，序貫組采用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物序貫化療，隨訪并記錄兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平變化、心臟毒性事件及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。結(jié)果 兩組治療后3、6、12及24個(gè)月的LVEF水平均未發(fā)生明顯變化（均＞0.05）；且兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。同步組心臟毒性事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)陰率與序貫組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），兩組均無死亡病例出現(xiàn)。結(jié)論 曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步應(yīng)用于乳腺癌輔助化療，未增加心臟毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺腫瘤；藥物療法，聯(lián)合；曲妥珠單抗；蒽環(huán)類藥物

表皮生長因子受體2（HER-2）過度表達(dá)的乳腺癌患者存在惡性度高、進(jìn)展快及生存期短等特點(diǎn)，其治療一直是婦科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。曲妥珠單抗是一種靶向型化學(xué)藥物，臨床廣泛用于HER-2陽性乳腺癌的治療。研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物序貫輔助化療能有效提高乳腺癌患者的生存期[2]。但關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步化療的安全性及療效尚存在一定的爭(zhēng)議。本研究擬比較乳腺癌患者行曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步輔助化療治療與序貫化療的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年3月至2013年12月浙江省嘉興市婦幼保健院收治的乳腺癌患者124例，均經(jīng)病理檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥80分；（2）確診為浸潤癌，腫瘤直徑≥1.0 cm，腋窩淋巴結(jié)陽性；（3）HER-2熒光原位雜交呈陽性；（4）無腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯指征；（5）血、尿常規(guī)基本正常；（6）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥55%；（7）單側(cè)乳腺癌；（8）患者同意知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有化療治療史或乳腺癌局部治療史；（2）有蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗治療史；（3）妊娠、哺乳婦女；（4）依從性差，精神病患者；（5）冠心病、心律失常、心肌梗塞、心絞痛、高血壓及糖尿病等疾病患者；（6）過敏體質(zhì)者。

按照治療方式的不同將124例患者分為同步組和序貫組，124例患者均行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)治療，同步組術(shù)后采用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步輔助化療，序貫組采用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物序貫輔助化療。

1.2 治療方法 根據(jù)美國國家綜合癌癥乳腺癌治療指南中建議[3]，均予蒽環(huán)類藥物，根據(jù)患者病情及主治醫(yī)師建議，可采用周療、2周及3周的化療方案，必要時(shí)可聯(lián)合紫衫類藥物。

同步組：蒽環(huán)類藥物單獨(dú)運(yùn)用時(shí)，采用60mg/m2的吡柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格：10mg）、90～100mg/m2的表阿霉素（輝瑞制藥無錫有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10mg）；聯(lián)合紫衫類藥物時(shí)，采用50 mg/m2的吡柔比星、75 mg/m2的表阿霉素。同步運(yùn)用曲妥珠單抗（羅氏藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格：440 mg），初次劑量8mg/kg，然后將劑量改為6 mg/kg，采用3周化療方案，持續(xù)治療1年。

序貫組：蒽環(huán)類藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合紫衫類藥物時(shí)，采用60 mg/m2的吡柔比星、90～100 mg/m2的表阿霉素。在蒽環(huán)類藥物下一個(gè)療程開始時(shí)，曲妥珠單抗首次給藥，治療方案與同步組相同。

1.3 毒性標(biāo)準(zhǔn) 采用美國癌癥研究院通用的毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）[4]，分為I級(jí)，無癥狀LVEF下降10%～20%；II級(jí)，無癥狀LVEF下降≥20%；III級(jí)，出現(xiàn)充血性心功能衰竭。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組患者臨床資料，包括年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、腫瘤類型、手術(shù)方式、聯(lián)合放療、聯(lián)合內(nèi)分泌治療、腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、增殖指數(shù)及化療方案等；（2）采用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)并記錄患者治療前，治療后3、6、12及24個(gè)月LVEF水平的變化；（3）隨訪24個(gè)月，記錄心臟毒性事件及復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用檢驗(yàn)，組間比較采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、腫瘤類型、手術(shù)方式、聯(lián)合放療、聯(lián)合內(nèi)分泌治療、腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、增殖指數(shù)及化療方案差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見表1。

2.2 LVEF變化 兩組治療后3、6、12、24個(gè)月的LVEF水平均未發(fā)生明顯變化（均＞0.05）；且兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組LVEF水平變化 %

2.3 心臟毒性事件及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況同步組出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移2例，其中肝轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移1例；序貫組出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移6例，其中肺轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例。同步組心臟毒性事件發(fā)生率（11.29%，1級(jí)7例，7/62）、復(fù)發(fā)率（3.23%，2/62）、轉(zhuǎn)陰率（3.23%，2/62）與序貫組（[16.13%，1級(jí)9例，2級(jí)1例，10/62）（、1.61%，1/62）（、9.68%，3/62）]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.614、0.342、2.209，﹠gt;0.05）；兩組均無死亡病例出現(xiàn)。

3 討論

早期乳腺癌臨床最常用的治療方法為外科手術(shù)，雖取得了一定的臨床療效，但術(shù)后常出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者的生存期降低[5]。隨著乳腺癌是全身性疾病的認(rèn)識(shí)不斷的加深，化療及內(nèi)分泌治療在臨床的運(yùn)用價(jià)值逐步提升。HER-2主要參與上皮細(xì)胞增殖、分化等過程，其過度表達(dá)可使腫瘤惡化程度加重，病程加快，容易導(dǎo)致患者對(duì)放療或內(nèi)分泌治療敏感度下降，同時(shí)對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，增加了治療的難度[6]。病理研究表明，乳腺癌患者 HER-2過度表達(dá)可使拓?fù)洚悩?gòu)酶2A共擴(kuò)增。而拓?fù)洚悩?gòu)酶2A的基因是蒽環(huán)類藥物主要靶點(diǎn)之一，因此HER-2過度表達(dá)的乳腺癌患者對(duì)蒽環(huán)類藥物敏感性較好[7]。蒽環(huán)類藥物主要的心臟毒性機(jī)理為誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使線粒體及肌漿網(wǎng)腫脹，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死。該毒性受到心肌細(xì)胞中蒽環(huán)類血藥濃度的影響，當(dāng)阿霉素濃度達(dá)到550 mg/m2時(shí)，出現(xiàn)有癥狀的心臟毒性事件的發(fā)生率為25%。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性作用表現(xiàn)為急性或亞急性、慢性或遲發(fā)性心臟毒性事件。通常急性心臟毒性事件臨床表現(xiàn)為無癥狀心電圖異常，患者服藥數(shù)小時(shí)后癥狀可自行緩解，但此異?？深A(yù)示預(yù)后的心臟毒性事件。而慢性心臟毒性事件常在化療后數(shù)月后才表現(xiàn)為充血性心力衰竭，其中最主要的癥狀為LVEF下降[8]。

曲妥珠單抗是以 HER-2為靶點(diǎn)的治療藥物，對(duì)HER-2過度表達(dá)具有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制了概括為：特異性與HER-2結(jié)合，阻斷細(xì)胞信號(hào)傳遞，抑制上皮細(xì)胞增殖；促進(jìn)HER-2受體降解；通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，提高化療的細(xì)胞毒性，增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊力，促進(jìn)消除腫瘤細(xì)胞；抑制血管生長因子活性，緩解腫瘤血管組織生長[9]。HER-2受體不僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，還在心肌細(xì)胞作為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白受體表達(dá)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白受體對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。故使用曲妥珠單抗時(shí)，一方面抑制HER-2受體在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，一方面還抑制了其對(duì)心肌的保護(hù)作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，增加了心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

曲妥珠單抗的心臟毒性主要表現(xiàn)為無癥狀LVEF下降直至心力衰竭。有研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)無癥狀LVEF下降的發(fā)生率為5%～18%，出現(xiàn)心力衰竭的發(fā)生率為0.5%～3.0%，但無心源性死亡病例[11]。本研究結(jié)果顯示，124例患者出現(xiàn)無癥狀 LEVF下降的發(fā)生率為11.11%（16/142），無心力衰竭及死亡病例，與上述報(bào)道結(jié)果基本相似。結(jié)果提示，曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步使用未增加心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。蒽環(huán)類藥物化療造成的心臟毒性事件主要表現(xiàn)為NCICTCI級(jí)，屬于劑量依賴性損傷，常不可逆，并且化療停止后其毒性損傷依然存在。這可能就是序貫組心臟毒性事件與同步組的發(fā)生率無明顯差異的主要原因。而曲妥珠單抗化療造成的心臟毒性事件主要表現(xiàn)為NCI-CTC II級(jí)，屬于不依賴劑量型損傷，通?？赡妫幬锿Ｓ煤?，心臟毒性可逆轉(zhuǎn)[12]。

許多研究表明，曲妥珠單抗輔助化療乳腺癌可提高患者無病生存率[13]。有報(bào)道結(jié)果顯示，曲妥珠單抗同步化療的療效優(yōu)于序貫治療[14]。本研究結(jié)果顯示，同步組出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低于序貫轉(zhuǎn)移，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均無死亡病例出現(xiàn)。結(jié)果提示兩組同步過程中可能存在協(xié)同作用，有助于提高療效。由于本研究樣本量有限，且隨訪時(shí)間較短，現(xiàn)無法確定兩者是否存在協(xié)同作用。臨床還需擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步研究探討。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.037

R737.9

A

1671-0800(2016)06-0766-03

2015-07-02

（本文編輯：鐘美春）

314000浙江省嘉興，嘉興市婦幼保健院（任鵬）；武警浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院（楊彥楠）

任鵬，Email：rpyyn@126.com