李芬蘭，晉雅凌，李　娜，田雪葉，黃　譜

(1.陜西省第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710043；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

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妊娠早期血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期

李芬蘭1，晉雅凌1，李娜2，田雪葉2，黃譜2

(1.陜西省第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710043；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

目的探討早孕期妊娠相關(guān)血清蛋白A(PAPP-A)，游離β-人絨毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)及雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值。方法隨機(jī)選擇2014年1月至2015年1月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及陜西省第四人民醫(yī)院產(chǎn)科門診進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)前檢查的孕9周至孕12周的單胎孕婦960例。分別檢測(cè)PAPP-A、Freeβ-hCG及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(PI、RI、S/D)。結(jié)果①PAPP-A預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度為75.00%，特異度96.79%；Free-β-hCG靈敏度78.57%，特異度為96.22%；②子宮動(dòng)脈PI、RI及S/D的靈敏度分別為74.65%、70.27%、77.27%，特異度為別為95.97%、95.83%、97.04%；③PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動(dòng)脈血流聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期靈敏度86.21%，特異度95.67%，約登指數(shù)為0.82。 結(jié)論早孕期血清PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)孕期發(fā)生子癇前期具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

子癇前期；妊娠相關(guān)血清蛋白A；游離β-人絨毛膜促性腺激素；子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(博動(dòng)指數(shù),阻力指數(shù),收縮期峰值流速與舒張末期血流速度比值)；

[Abstract]Objective To assess the efficacy of pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A), free β human chorionic gonadotropin (free-β-hCG) and hemodynamic indexes of bilateral uterine arteries to predict preeclampsia in first trimester of pregnancy. Methods From January 2014 to January 2015, 960 outpatients of singleton at gestational weeks of 9-12, taking regular prenatal examination in Fourth People’s Hospital of Shaanxi or First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, were randomly selected. PAPP-A, Free-β-HCG and hemodynamic indexes of bilateral uterine arteries (PI, RI, S/D) were detected for them. Results The sensitivity and specificity of PAPP-A in predicting preeclampsia were 75.00% and 96.79%, respectively, and those of free-β-hCG were 78.57% and 96.22%, respectively. The sensitivity of PI, RI and S/D in uterine arteries was 74.65%, 70.27% and 77.27%, respectively, while the specificity of them was 95.97%, 95.83% and 97.04%, respectively. Using combination of PAPP-A, free-β-hCG and indexes (PI, RI, S/D) of bilateral uterine arteries, the specificity and sensitivity of prediction were 86.21% and 95.67%, respectively. Youden index was 0.82. Conclusion Combining of PAPP-A, free-β-HCG and hemodynamic index of bilateral uterine arteries appear to be more valuable in predicting preeclampsia in first trimester of pregnancy.

[Key words]preeclampsia; pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A); free β human chorionic gonadotropin (free-β-hCG); index of bilateral uterine arteries(PI,RI,S/D)

子癇前期是妊娠期特有疾病，嚴(yán)重威脅母嬰健康，病因及發(fā)病機(jī)制至今未明，終止妊娠是唯一有效的治療手段。早期預(yù)測(cè)對(duì)預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，改善母兒結(jié)局有重要意義。研究表明，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常與子癇前期發(fā)生密切相關(guān)，且在臨床癥狀出現(xiàn)之前，已存在滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈不足，血管重鑄障礙，致胎盤血流量減少，胎盤處于缺血缺氧狀態(tài)。目前臨床上有關(guān)子癇前期的預(yù)測(cè)研究主要圍繞血管內(nèi)皮功能紊亂及滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床的機(jī)制而展開[1-3]。妊娠相關(guān)血清蛋白A (pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A)及游離β-人絨毛膜促性腺激素(free β human chorionic gonadotropin, Free-β-hCG)是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，可反映滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力和活性。子癇前期患者臨床癥狀出現(xiàn)前，滋養(yǎng)細(xì)胞功能已出現(xiàn)異常，由此提示早孕期母體內(nèi)的PAPP-A及Free-β-hCG變化，可能是預(yù)測(cè)子癇前期的潛在指標(biāo)；同時(shí)，由于胎盤血流灌注減少，子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，早在妊娠11～12周子宮動(dòng)脈血流就已經(jīng)表現(xiàn)出異常。因此，妊娠子宮動(dòng)脈血流學(xué)指標(biāo)亦可能作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究擬探討早孕期PAPP-A、Free-β-hCG及雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值，以期早期預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生，降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象

本研究隨機(jī)選擇自2014年1月至2015年1月期間，在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院及陜西省第四人民醫(yī)院產(chǎn)科門診進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)前檢查的孕9～12周的單胎孕婦共計(jì)960例。均排除慢性高血壓、心臟病、糖尿病、慢性肝腎疾病、自身免疫性疾病等。入組時(shí)采集完整的病史并核實(shí)孕周，孕周按末次月經(jīng)或B超頂臀徑計(jì)算。每次產(chǎn)前檢查監(jiān)測(cè)孕婦血壓及尿常規(guī)，定期檢查血常規(guī)及肝腎功能。隨訪至分娩結(jié)束。

納入研究的孕婦通過電話聯(lián)系，門診預(yù)約等方式督促其規(guī)律產(chǎn)檢，發(fā)生子癇前期者歸入病例組，正常妊娠者歸入對(duì)照組，發(fā)生其他并發(fā)癥及失訪者視為研究脫落。研究自妊娠早期追蹤至分娩結(jié)束。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)，標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg伴蛋白尿≥0.3g/24小時(shí)或隨機(jī)尿蛋白≥(+)，960例孕婦中發(fā)生子癇前期者86例，入選為病例組，其余804為對(duì)照組。

1.2研究方法

于孕9～12周期間空腹時(shí)抽取肘靜脈血液2～3mL，以4 000rpm離心10分鐘，取上血清液，標(biāo)本皆為透明無溶血污染之標(biāo)本。采用PerkinElmer公司全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑檢測(cè)PAPP-A、Free-β-hCG濃度；同時(shí)由同一超聲醫(yī)生經(jīng)腹超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方法：孕婦取仰臥位，平靜呼吸，將多普勒超聲探頭置于子宮下段肌壁外側(cè)緣，正確識(shí)別子宮動(dòng)脈，其與髂內(nèi)動(dòng)脈的解剖關(guān)系是垂直交叉。子宮動(dòng)脈為紅色彎曲帶狀血流，其搏動(dòng)與孕婦心率一致，而且伴有舒張期血流信號(hào)。找到子宮動(dòng)脈后，連續(xù)獲得5個(gè)無干擾的、形態(tài)一致、穩(wěn)定的子宮動(dòng)脈血流的特征性頻譜后凍結(jié)圖像。計(jì)算兩側(cè)子宮動(dòng)脈血流的搏動(dòng)指數(shù)(pulsative index, PI)、阻力指數(shù)(resistance index, RI)及收縮期峰值流速與舒張末期血流速度比值(S/D)，取平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及處理。兩樣本均數(shù)間用t檢驗(yàn)來比較各指標(biāo)的組間差異，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各項(xiàng)指標(biāo)根據(jù)約登指數(shù)最大值選擇合適的界值。

2結(jié)果

2.1一般資料

完整隨訪至分娩共920例，發(fā)生子癇前期86例，發(fā)生孕周28～32周，正常妊娠804例，發(fā)生其他并發(fā)癥30例，失訪40例。兩組間年齡、初產(chǎn)婦率、規(guī)律產(chǎn)檢率、不良孕產(chǎn)史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。

組別 例數(shù)(n)年齡(歲)初產(chǎn)婦規(guī)律產(chǎn)檢不良孕史病例組8630.62±2.1277(89.53)80(93.02)3(3.49)對(duì)照組80429.98±2.47730(90.80)798(99.25)10(1.24)χ20.581.041.991.76P1.341.780.990.83

2.2兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較

病例組孕婦早孕期PAPP-A、Free-β-hCG濃度、PI、RI、S/D均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)(n)PAPP-A(IU/L)Free-β-hCG(IU/L)PIRIS/D病例組8624.62±16.9757.77±39.000.80±0.210.77±0.172.26±0.74對(duì)照組8049.67±9.7744.06±40.20.44±0.190.51±0.221.47±0.31t1.562.061.331.651.44P<0.0010.049<0.001<0.005<0.005

2.3各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)意義

根據(jù)約登指數(shù)最大值選擇各項(xiàng)指標(biāo)合適的預(yù)測(cè)界值，PAPP-A的界值為13.76IU/L，F(xiàn)ree-β-hCG 的界值為66.43 IU/L，PI的界值為0.71，RI的界值為0.68，S/D的界值為2.01。PAPP-A預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度為75.00%，特異度96.79%；Free-β-hCG靈敏度78.57%，特異度為96.22%；子宮動(dòng)脈PI、RI及S/D的靈敏度分別為74.65%、70.27%、77.27%，特異度為別為95.97%、95.83%、97.04%。PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動(dòng)脈血流聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期靈敏度86.21%，特異度95.67%，見表3。

表3　　各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)意義

3討論

3.1妊娠相關(guān)血清蛋白A對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

PAPP-A最早是由妊娠女性體內(nèi)分離出來的妊娠相關(guān)蛋白之一，主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，隨著妊娠周數(shù)增加，其含量也逐漸增加。PAPP-A在體內(nèi)的主要作用是裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4(insulin-like growth factor binding protein 4, IGFBP-4)，從而釋放出胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors, IGF)，PAPP-A可以調(diào)節(jié)局部IGF濃度。IGF的主要生理作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，因此，PAPP-A在細(xì)胞增殖分化方面起一定的作用。在正常妊娠14～18周是滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈的重要時(shí)期，這一時(shí)期的的侵入，使母體螺旋動(dòng)脈血管直徑明顯擴(kuò)大，血管總橫截面積顯著增加，約為非孕時(shí)的4～6倍，從而血液阻力降低。這一過程使胎盤的血流量增加以滿足妊娠期的需要。發(fā)生子癇前期時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈及肌層過淺，致胎盤血流量減少，灌注不足，處于缺血缺氧狀態(tài)。PAPP-A由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，其在母體血清中的濃度可反映滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力和活性。在子癇前期癥狀出現(xiàn)前的早孕期，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力和活性就已表現(xiàn)出異常。早孕期母體內(nèi)PAPP-A水平的變化，可作為一個(gè)預(yù)測(cè)子癇前期的指標(biāo)。眾多研究表明，在子癇前期患者的妊娠早期，血清中PAPP-A的水平已明顯高于正常孕婦[3-5]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生子癇前期組早孕期PAPP-A水平高于對(duì)照組，其預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的靈敏度為75.00%，特異度96.79%，提示早孕期PAPP-A水平對(duì)子癇前期有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，這與眾多學(xué)者的觀點(diǎn)相一致[6-7]。

3.2游離β-人絨毛膜促性腺激素對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌和生成的糖蛋白激素，由α、β 兩個(gè)亞基組成。游離β-人絨毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)是hCG 的亞單位，在血清中具有穩(wěn)定性好，靈敏度高的特點(diǎn)[8]。Free-β-hCG 在體內(nèi)濃度與hCG 的濃度相似，均在受精后即進(jìn)入母血并快速增殖，于孕期的第8周緩慢降低濃度達(dá)到穩(wěn)定。早在20世紀(jì)50年代就有學(xué)者指出妊娠期高血壓疾病孕婦血清中β-hCG水平要比同孕周的健康孕婦明顯升高[9]。研究報(bào)道，妊娠15周，母體血清高水平的hCG與發(fā)生子癇前期有關(guān)，并與子癇前期的病情嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生子癇前期孕婦孕早期血清Free-β-hCG水平高于未發(fā)生子癇前期者，與既往研究一致。單獨(dú)用Free-β-hCG預(yù)測(cè)子癇前期靈敏度78.57%，特異度為96.22%。

3.3子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

既往研究表明，雙側(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速與舒張末期血流速度比值與孕齡均呈線性負(fù)相關(guān)[11]。在妊娠11～13周用多普勒超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈血流，發(fā)現(xiàn)發(fā)展為子癇前期的孕婦，其血流阻力增加，特別是在早發(fā)型子癇前期[12]。正常妊娠時(shí)，由于滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入，血管重鑄，血管總橫截面積增加，整個(gè)血流阻力減低，血流量增加。而子癇前期時(shí)，血管重鑄不足，導(dǎo)致血流量減少，血流阻力增加。

多普勒超聲是監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流的一種非創(chuàng)性、方便、可重復(fù)性的手段，在臨床上普遍使用。反映子宮動(dòng)脈血流的指標(biāo)有PI、RI及S/D值。子癇前期未出現(xiàn)臨床癥狀之前的早孕期，用多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，各指標(biāo)值增高。研究表明，子宮動(dòng)脈血流阻力PI、RI值越高，其危害程度越嚴(yán)重，越容易引起子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限[13]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生子癇前期孕婦早孕期子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)PI、RI及S/D的平均值明顯高于對(duì)照組，提示子癇前期時(shí)子宮動(dòng)脈血流阻力升高，血流量減少。

3.4各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

眾多研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生缺乏特異性的指標(biāo)，與既往研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)一種指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度均較低。PAPP-A及Free-β-hCG的升高均與胎盤淺著床有關(guān)，子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)增高亦是子癇前期病理改變的一項(xiàng)表現(xiàn)，聯(lián)合這幾種指標(biāo)可顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值，PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動(dòng)脈血流聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期靈敏度86.21%，特異度95.67%。而且，這幾種指標(biāo)臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便，可操作性強(qiáng)，病人依從性良好。采用PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期，對(duì)高危人群加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與管理，有望降低子癇前期的發(fā)生，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

[1] Suri S, Muttukrishna S, Jauniaux E,etal. 2D-ultrasound and endocrinologic evaluation of placentation in early pregnancy and its relationship to fetal birth weight in normal pregnancies and pre-eclampsia[J]. Placenta, 2013, 34(9): 745-750.

[2]Myatt L, Clifton R G, Roberts J M,etal. First-trimester prediction of preeclampsia in low-risk nulliparous women[J]. Obstet Gynecol, 2012, 119( 6) : 1234-1242.

[3]Poon L C, Stratieva V, Piras S,etal. Hypertensive disorders in pregnancy combined screening by uterine artery Doppler blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks[J]. Prenatal diagnosis, 2010, 30(1): 216-223.

[4]Lambert-Messerlian G, Eklund E E, Chien E K,etal. Use of first or second trimester serum markers, or both, to predict preeclampsia[J].Pregnancy Hypertens,2014, 4(4): 271-278.

[5]Artunc-Ulkumen B, Guvenc Y, Goker A,etal. Maternal Serum S100-B, PAPP-A and IL-6 levels in severe preeclampsia[J]. Arch Gynecol Obstet. 2015, 292(1): 97-102.

[6]Saxena A R, Seely E W, Rich-Edwards J W,etal. First trimester PAPP-A levels correlate with sFlt-1 levels longitudinally in pregnant women with and without preeclampsia[J].BMC Pregnancy Childbirth, 2013, 13: 85.

[7]Skrastad R B, Hov G G, Blaas H G,etal. A prospective study of screening for hyperte.nsive disorders of pregnancy at 11-13 weeks in a Scandinavian population[J]. Acta Obstet Gynecol Scand.2014,93(12):1238-1247.

[8]Wright D, Papadopoulos S, Silva M,etal. Serum free β-human chorionic gonadotropin in the three trimesters of pregnancy:effects of maternal characteristics and medical history[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2015,46(1):51-59.

[9]Jelliffe-Pawlowski L L, Baer R J, Currier R J,etal. Early-onset severe preeclampsia by first trimester pregnancy-associated plasma protein a and total human chorionic gonadotropin[J]. Am J Perinatol,2015,32(7): 703-712.

[10]顧瑋,林婧,侯燕燕.妊娠早中期孕婦血清中β-hCG、PAPP-A、AFP及uE3水平檢測(cè)在聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期中的價(jià)值[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(2):101-107.

[11] 李昕,張晗,韓蓁,等. 妊娠12～24周胎盤床血流參數(shù)彩超測(cè)定研究[J].中國(guó)婦幼健康研究,2012,23(2):199-202.

[12]Roeder H A, Dejbakhsh S Z, Parast M M,etal. Abnormal uterine artery Doppler velocimetry predicts adverse outcomes in patients with abnormal analytes[J].Pregnancy Hypertens,2014, 4(4): 296-301.

[13]Gomez-Roig M D, Mazarico E, Sabria J,etal.Use of placental growth factor and uterine artery doppler pulsatility index in pregnancies involving intrauterine fetal growth restriction or preeclampsia to predict perinatal outcomes[J].Gynecol Obstet Invest,2015,80(2):99-105.

[專業(yè)責(zé)任編輯：李雪蘭]

Efficacy of serum markers and hemodynamic index of bilateral uterine arteries to predict preeclampsia in first trimester of pregnancy

LI Fen-lan1,JIN Ya-ling1, LI Na2, TIAN Xue-ye2, HUANG Pu2

(1.Department of Gynecology and Obstetrics, Fourth People’s Hospital of Shaanxi, Shaanxi Xi’an 710043, China;2.Department of Gynecology and Obstetrics, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-06-06

李芬蘭(1964-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科的臨床工作。

黃譜,副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.008

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0305-03