董桂英（北京大學國際醫(yī)院 急診科，北京 102206）

論著

高壓氧治療急性腦梗死的療效以及對患者血清血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成素Ⅱ的影響

董桂英
（北京大學國際醫(yī)院 急診科，北京 102206）

目的觀察高壓氧治療對急性腦梗死的臨床療效及其血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、促血管生成素Ⅱ（Ang-2）含量的影響。方法選取200例急性腦梗死患者隨機分為高壓氧治療組（治療組）114例、非高壓氧治療組（對照組）86例，兩組患者均進行30 d治療。分別比較兩組治療前后神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分，日常生活活動能力（ADL）評分及血清中Ang-2、VEGF水平的變化。結(jié)果治療后兩組患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分均有所減少，與治療前比較，兩組均在治療后24 h內(nèi)評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分顯著減少，且隨著時間延長，評分呈時間依賴性降低；治療后兩組患者ADL評分均有所提高，與治療前比較，兩組在治療后24 h評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療15 d后評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分顯著增高，且隨著時間延長，評分呈時間依賴性升高；兩組治療后血清VEGF及Ang-2含量的比治療前患者血清中VEGF及Ang-2含量均有不同程度增加，治療組較對照組VEGF及Ang-2含量顯著增加，VEGF及Ang-2含量15 d時達到高峰，30 d時有所下降，與治療前比較，兩組在治療后24 h VEGF及Ang-2含量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療15 d后及30 d后VEGF及Ang-2含量差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論高壓氧治療可調(diào)節(jié)腦梗死患者血清中Ang-2、VEGF的含量，改善神經(jīng)功能缺損及提高日常生活活動能力，值得進一步研究及應(yīng)用。

急性腦梗死；高壓氧；Ang-2；VEGF；

急性腦梗死是嚴重危害人類生命健康的常見病，調(diào)查顯示每年新發(fā)腦卒中為200萬人左右[1]。它是指腦內(nèi)血栓形成或動脈硬化后所致的缺血缺氧進一步導(dǎo)致腦組織局部缺血性壞死[2]。目前，高壓氧（Hyperbaricoxygenation，HBO）在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面得到了越來越多的應(yīng)用，臨床也在進行逐漸深入的實踐探索以及研究。前期研究表明，在高壓氧早期治療后的急性腦梗死患者，生活質(zhì)量得到顯著提高[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能參與急性梗死的發(fā)生、發(fā)展[4]，促血管生成素Ⅱ（Angiopoietin-2，Ang-2）也是急性梗死中待研究的一個靶點。本實驗選取神經(jīng)功能缺損（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分，日常生活活動能力（activities of dailyliving，ADL）評分以及血清中Ang-2、VEGF水平的變化作為測評高壓氧治療急性腦梗的療效評估標準，觀察高壓氧治療對急性腦梗死患者的臨床療效以及其血清中Ang-2、VEGF水平的影響，并且探討高壓氧治療急性腦梗死后血管發(fā)生發(fā)展可能存在的作用機制。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月-2015年12月于北京大學國際醫(yī)院急診科收入的急性缺血性腦梗死患者200例。納入標準：依據(jù)第4屆全國腦血管病制定的診斷標準[5]，經(jīng)頭顱CT和或MRI確診證實，初次發(fā)病且在發(fā)病72 h內(nèi)入院，性別不限，意識清晰，能自主配合治療，各項生命體征穩(wěn)定，生活不能完全自理，有肢體癱瘓并向患者或家屬說明臨床試驗情況，簽署知情同意書，并報請醫(yī)院倫理委員會批準通過。排除標準：①有意識障礙者；②大面積腦梗死且生命體征未平穩(wěn)者的患者；③腦梗死合并顱內(nèi)出血；④合并有嚴重慢性阻塞性肺氣腫者；⑤前6周內(nèi)有過腦卒中的患者；⑥腦外傷性腦梗死；⑦合并有嚴重心、肝、腎功能不全者。兩組患者入院一般情況見表1，年齡、性別、體重、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病史、心房顫動、血壓、膽固醇、入院NIHSS及ALD評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩組患者基線水平具有可比性。

表1　兩組患者入院一般情況比較

1.2治療方法

兩組患者入院后按中華醫(yī)學會制定的中國急性缺血性卒中診治指南-2010[6]給予同樣的基礎(chǔ)治療，包括改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)細胞、抗凝、抗栓、控制顱壓、調(diào)控血糖、調(diào)控血壓、調(diào)控血脂等處理以及一般支持治療。

按數(shù)字隨機分組的原則分成兩組，高壓氧治療組（治療組）114例，非高壓氧治療組（對照組）86例。治療組在患者入院完成相關(guān)檢查后第2天開始加用高壓氧治療：采用SHO/2200/7000型多人氧艙，壓力為0.2MPa，給予面罩吸氧法吸氧30min，然后休息10min，再次吸氧30min，1次/d，2 h/次，連續(xù)治療10 d為1個療程，共觀察3個療程，每療程中間間隔2 d。對照組不給予高壓氧治療。

兩組分別在入院時及治療30 d后進行NIHSS評分和ADL評分，并于入院時及治療結(jié)束后清晨干燥管采集空腹肘靜脈血3m l，在室溫放置待凝固后，用離心機3 000 r/min離心10min分離血清，置于-20℃低溫冰箱保存待測。

1.3評定方法

1.3.1神經(jīng)功能評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）于患者治療前后進行神經(jīng)功能評估。范圍為0～42分，分數(shù)越高表示神經(jīng)受損嚴重：①0～1分表示正?；蜈吔谡＃虎?～4分表示輕微中風；③5～15分表示中度中風；④16～20表示中重度中風；⑤20分以上為重度中風。比較治療前后神經(jīng)功能缺損評分變化情況。

1.3.2日常生活活動能力（ADL）評定采用改良巴氏指數(shù)評定患者的ADL，共10項，總分100分。包括進食、穿衣、修飾、用廁、洗澡、大便控制、小便控制、床椅轉(zhuǎn)移、上下樓梯、活動（步行）。①0～20分為極嚴重功能障礙；②25～45分為嚴重功能障礙；③50～70分為中度功能缺陷；④50～70分為中度功能缺陷；⑤75～95分為輕度功能缺陷；⑥100分為ADL自理。

1.4VEGF、Ang-2濃度檢測

VEGF、Ang-2濃度檢測采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），美國BD公司及深圳欣博盛生物科技有限公司提供試劑盒，檢測步驟嚴格按照說明書操作，于波長450 nm的酶標儀上讀取各孔的光密度（optical density，OD）值。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)表示，用Pearsonχ2檢驗；多組間比較用重復(fù)測量的方差分析，各組之間兩兩比較用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1治療組和對照組治療前后NIHSS評分比較

由表2可見，治療后兩組患者臨床NIHSS評分均有所減少。與治療前比較，兩組均在治療后24 h評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分低。且隨著時間延長，評分呈時間依賴性降低。對照組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），治療組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者神經(jīng)功能缺損程度在發(fā)病后各時點差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2治療組和對照組治療前后ADL比較

由表3可見，治療后兩組患者ADL評分均有所提高。與治療前比較，兩組在治療后24 h評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療15 d后評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分高，且隨著時間延長，評分呈時間依賴性升高。對照組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組與自身治療前比較，差異有有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者ADL評分在發(fā)病后各時點差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表2　治療前后臨床神經(jīng)功能缺損程度評分比較 （）

表2　治療前后臨床神經(jīng)功能缺損程度評分比較 （）

注：1）與自身治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05

治療30 d后治療組（n=114）　11.433±3.985　8.43±1.3441）2）　5.343±1.7571）2）　3.129±1.9751）2）對照組（n=86）　11.235±3.127　9.128±1.7561）　6.765±2.1481）　4.343±2.9651）t值　0.345　13.766　13.247　35.438 P值　0.873　0.023　0.028　0.001組別NIHSS評分治療前治療24 h后治療15 d后

2.3兩組治療前后血清VEGF含量的比較

兩組治療后血清VEGF含量的比治療前患者血清中VEGF含量均有不同程度增加。與治療前比較，兩組在治療后24hVEGF含量差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。治療15 d后VEGF含量差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組VEGF含量增加較多。兩組VEGF含量15 d時達到高峰，30 d時有所下降，30 d時兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），治療組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組患者治療后血清VEGF含量在發(fā)病后各時間點差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4兩組治療前后血清Ang-2含量的比較

兩組治療后血清Ang-2含量比治療前患者血清中Ang-2含量均有不同程度增加。與治療前比較，兩組在治療后24 h Ang-2含量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療15 d后Ang-2含量差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組Ang-2含量增加較多。兩組Ang-2含量15 d時達到高峰，30 d時有所下降，30 d時兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），治療組與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組患者治療后血清Ang-2含量在發(fā)病后各時間點差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

表3　治療前后日常生活活動能力評分比較 （）

表3　治療前后日常生活活動能力評分比較 （）

注：1）與自身治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05

治療30 d后治療組（n=114）　27.185±16.987　30.187±11.5851）　54.317±10.3581）2）　71.738±9.3721）2）對照組（n=86）　26.183±17.924　30.125±12.6261）　49.767±12.6381）　63.285±8.9371）t值　0.373　0.487　16.658　41.386 P值　0.824　0.676　0.021　0.001 ADL評分組別治療前治療24 h后治療15 d后

表4　兩組治療前后血清VEGF含量比較 （ng/L，）

表4　兩組治療前后血清VEGF含量比較 （ng/L，）

注：1）與自身治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05

治療30 d后治療組（n=114）　287.395±39.597　319.874±50.2871）　401.482±41.3851）2）　368.955±39.5721）2）對照組（n=86）　293.183±40.484　299.487±51.4851）　320.575±45.3811）　308.872±48.3841）t值　0.386　0.513　39.233　15.936 P值　0.827　0.626　0.001　0.023 VEGF組別治療前治療24 h后治療15 d后

表5　兩組治療前后血清Ang-2含量比較 （ng/L，）

表5　兩組治療前后血清Ang-2含量比較 （ng/L，）

注：1）與自身治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05

治療30 d后治療組（n=114）　23.192±2.538　28.383±1.2841）　49.396±2.9161）2）　39.388±3.2861）2）對照組（n=86）　23.561±1.981　26.392±2.3841）　32.984±3.2981）　28.984±2.1761）t值　0.573　0.433　40.983　17.285 P值　0.615　0.752　0.001　0.018 Ang-2組別治療前治療24 h后治療15 d后

3　討論

急性腦梗死的發(fā)病涉及血管壁、血流動力學以及血流狀態(tài)等多種因素。急性腦梗死患者在短時間內(nèi)突然發(fā)病并且達到高峰，患者自覺頭暈、頭痛、耳鳴、語言障礙以及消化道反應(yīng)如惡心嘔吐，嚴重者會出現(xiàn)暈厥及昏迷不醒等情況。急性腦梗死患者可有單個或一側(cè)肢體活動受限及運動障礙。研究表明，若持續(xù)5min腦動脈血流中斷狀態(tài)，神經(jīng)細胞就會發(fā)生不可逆損害，出現(xiàn)腦梗死。高壓氧治療急性腦梗死是近年來研究的熱點，其治療腦梗死的具體作用機制目前尚未明確。高壓氧能迅速提高急性腦梗死患者血氧分壓，改善腦組織病變區(qū)域的血氧供應(yīng)，并且提高患者生活質(zhì)量，促進腦梗死患者的康復(fù)。賀升萍等[7]通過觀察急性腦梗死患者不同時間窗的高壓氧治療對其療效的影響，發(fā)現(xiàn)越早進行高壓氧治療，對神經(jīng)功能的相應(yīng)損害程度越低，療效越顯著。具體機制可能為通過早期的高壓氧治療增加局部腦缺血組織的氧供應(yīng)量，從而促使細胞代謝以及功能的恢復(fù)，縮小腦梗死病灶的體積，改善細胞的能量供給，從而改善腦細胞的缺氧[8]，加速腦缺血區(qū)成纖維細胞分裂，促進微血管修復(fù)及毛細血管新生，從而建立側(cè)支循環(huán)減輕腦損傷[9]。有實驗證明，在約0.2MPa下吸氧后，循環(huán)血流量可增加18%左右[10]，該結(jié)論可應(yīng)用于臨床治療中。李慧等[11]通過形態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血發(fā)生6 h內(nèi)應(yīng)用高壓氧治療顯優(yōu)于24 h內(nèi)應(yīng)用。VEGF是一種多功能的促血管內(nèi)皮細胞生長因子，是神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)生長、分化以及遷移時產(chǎn)生的相似信號并且產(chǎn)生相互作用的紐帶，不僅可以對受損神經(jīng)元產(chǎn)生保護和修復(fù)功能，并且能刺激血管再生[12]。還可以直接與神經(jīng)細胞膜上的受體結(jié)合，促使神經(jīng)軸突生長[13]。VEGF參與腦血管毛細血管基底膜細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的合成與降解，對新生血管形成起到重要作用[14]，可以增強血管通透性，使血腦屏障通透性增高。相關(guān)研究表明VEGF不僅是調(diào)節(jié)腦血管發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子之一，更是具有獨立于血管生成的神經(jīng)營養(yǎng)以及神經(jīng)保護作用[15]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后進行VEGF基因移植，7 d后可見梗死的側(cè)腦組織有明顯的新生血管形成[16]。吳遠華等[17]研究發(fā)現(xiàn)Ang-2是一種分泌型的細胞因子，在腦梗死的急性期，Ang-2的水平顯著上升。其理論基礎(chǔ)為當VEGF等促血管生成因子存在時，Ang-2可競爭性抑制Ang-1的效應(yīng)，使血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)松解，從而減少周圍細胞以及血管基底膜對新生血管形成的限制，并且增加內(nèi)皮細胞對VEGF等促血管生長因子的敏感性，從而促進新生毛細血管的發(fā)生、發(fā)展[18]。

本研究選取200例急性腦梗死患者，按隨機數(shù)字表法分為高壓氧治療組（治療組）114例、非高壓氧治療對照組（對照組）86例，兩組患者均進行30 d治療。分別比較兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分，日常生活活動能力（ADL）評分及血清中Ang-2、VEGF水平的變化。觀察高壓氧治療對急性腦梗死的臨床療效及其血清中VEGF、Ang-2含量的影響，探討高壓氧治療急性腦梗塞后血管生成可能的作用機制。結(jié)果顯示，治療后兩組患者臨床NIHSS評分均有所減少，與治療前比較，兩組均在治療后24h評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分顯著減少，且隨著時間延長，評分呈時間依賴性降低；治療后兩組患者ADL評分均有所提高，與治療前比較，兩組在治療后24 h評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療15 d后評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組較對照組評分顯著增高，且隨著時間延長，評分呈時間依賴性升高；兩組治療后血清VEGF及Ang-2含量的比治療前患者血清中VEGF及Ang-2含量均有不同程度增加，治療組較對照組VEGF及Ang-2含量顯著增加，VEGF及Ang-2含量15 d時達到高峰，30 d時有所下降，與治療前比較，兩組在治療后24 h VEGF及Ang-2含量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療15 d后及30 d后VEGF及Ang-2含量差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。本研究結(jié)果表明，高壓氧治療可調(diào)節(jié)腦梗死患者血清中Ang-2、VEGF的含量，提示Ang-2和VEGF兩者相互作用共同參與急性腦梗死患者的腦血管發(fā)生和重建，從而達到改善神經(jīng)功能缺損及提高日常生活活動能力的作用，值得臨床進行進一步的研究及拓展應(yīng)用。

[1]吳江.神經(jīng)病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:153.

[2]李煥生,周從斌,鐘俊亮.依達拉奉聯(lián)合醒腦靜治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2010,32(10):1228.

[3]艾志兵,孫延鵬,周嵐,等.亞低溫治療大面積腦梗死療效的系統(tǒng)評價[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(33):3656-3659.

[4]郭銳,趙高峰,封臻,等.丹紅注射液對急性腦梗死患者療效及血清MMP-9的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2010,13(24):17-19.

[5]全國第4屆腦血管病學術(shù)會議.腦血管病臨床療效評定標準[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-382.

[6]中華醫(yī)學會神經(jīng)病會分會腦血管病學組急性缺血性卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):1-8.

[7]賀升萍,楊麗娜,李艷霞.不同時間的高壓氧治療對急性腦梗死患者療效的影響[J].醫(yī)學臨床研究,2012,29(8):1608-1609.

[8]王曉紅,黃禮群,龔琴,等.不同時間窗及療程的高壓氧治療對急性腦梗死的影響[J].重慶醫(yī)學雜志,2011,40(31):3140-3142.

[9]徐偉,岳慧麗,常留軍.高壓氧治療急性腦梗死療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(13):38-39.

[10]王強,劉壘.高壓氧醫(yī)學教程[M].北京:軍事醫(yī)學科學出版社, 2006:35.

[11]李慧,姜亞芳.腦卒中患者早期康復(fù)護理干預(yù)措施的研究進展[J].中華護理雜志,2010,45(2):187-189.

[12]賴曉霏,駱斌.神經(jīng)營養(yǎng)因子在周圍神經(jīng)損傷后的作用[J].醫(yī)學分子生物學雜志,2007,4(2):168-170.

[13]DAVID G,KUNLIN J．From angiogenesis to neuropathology[J]. Nature,2005,438(7070):954-959.

[14]程育宏,申家泉.基質(zhì)金屬蛋白酶家族內(nèi)細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子與常見眼內(nèi)惡性腫瘤的關(guān)系[J].國際眼科雜志,2008, 8(3):1243-1245.

[15]WANG Y Q,GUO X,QIU M H,et al.VEGF over expression enheancesstriatal neurogenesis in brain of adult rat after a tran sient middle cerebral artery occlusion[J]．J Neurosci R es,2007, 85(1):73-82.

[16]齊治國,梁紅梅.不同外源途徑干預(yù)血管新生對腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能損傷修復(fù)的影響[J].第三軍大學報,2010,32(8):778-782.

[17]吳遠華,朱廣旗,曹麗平.VEGF、Ang-2測定在腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后評估中的應(yīng)用價值[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學, 2012,39(17):4548-4552.

[18]吳遠華,曹麗平,朱廣旗,等.通竅化栓湯對急性腦梗塞患者血清中VEGF、Ang-2的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2012,23(9):2202-2203.

（張蕾編輯）

Clinical effect of hyperbaric oxygenation on acute cerebral infarction and its influence on serum content of VEGF and Ang-2

Gui-ying Dong
（Department of Emergency，International Hospital of Peking University，Beijing 102206，China）

Objective To observe the clinical efficacy of hyperbaric oxygenation on patients with acute cerebral infarction and its effect on the serum content of VEGF and Ang-1．Methods Totally 200 acute cerebral infarction patients were divided into hyperbaric oxygenation treatment group（treatment group，114 cases）and control group（86 cases）.The course of treatment was 30 days.Degree of nervous functional defects（NIHSS）scores，activities of daily life abilities（ALD）scores and serum levels of Ang-2 and VEGF in the two groups were compared before and after treatment.Results The NIHSS scores of the two groups were obviously reduced after treatment.The scores after 24-h treatment were significantly different from those before treatment in both groups（P＜0.05），the improvements were more significant in the treatment group compared to those in the control group.The scores was time-dependently lowered.The ADL scores of both groups were obviously improved after treatment，the scores after 24-h treatmentwere not significantly different（P＞0.05）while the scores after 15-day treatment were significantly different（P＜0.05）from those before treatment in the two groups，the improvements were more significant in the treatment group than those in the control group.The scores was time-dependently increased.The serum levels of VEGF and Ang-2 were increased after treatment in both groups，the levels were significantly higher in the treatment group than in the control group（P＜0.05）.The VEGF and Ang-2 levels peaked after 15-day treatment and declined on the 30th day of treatment.In both groups VEGF and Ang-2 levels after 24-h treatment had no significant difference from those before treatment（P＞0.05），the levels after 15-day treatment were significantly different from those after 30-day treatment（P＜0.05）.Conclusions Hyperbaric oxygenation can regulate serum levels of Ang-2 and VEGF in patients with acute cerebral infarction and improve the degree of nervous functional defects and activities of daily life，therefore deserves further research and application．

acute cerebral infarction；hyperbaric oxygenation；Ang-2；VEGF

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.14.011

1005-8982（2016）14-0052-06

2016-05-05