魯　未，趙　卉，魏　紅

血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7對(duì)特發(fā)性肺纖維化的診斷意義及與肺功能的關(guān)系

魯未1，趙卉1，魏紅2

目的 探討血清Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（KL-6）、肺表面活性蛋白A（SP-A）、肺表面活性蛋白D（SP-D）及基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP-7）對(duì)特發(fā)性肺纖維化（IPF）的診斷意義及與肺功能的關(guān)系。方法 收集38例IPF患者血清、38例肺炎患者血清及38例正常者血清標(biāo)本，使用ELISA法檢測(cè)KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的水平，對(duì)血清標(biāo)記物水平按受試者工作特性曲線（ROC）進(jìn)一步分析，從中得出每種血清標(biāo)記物的理想水平，并對(duì)IPF患者隨訪6個(gè)月，探索其對(duì)IPF的診斷意義及與肺功能的關(guān)系。結(jié)果 在IPF患者血清中KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的表達(dá)較肺炎對(duì)照組和健康對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。KL-6的最佳截?cái)嘀禐?23.0 U/ml，SP-A為67.2 ng/ml，SP-D為98.1 ng/ml，MMP-7為10.1 ng/ml。KL-6診斷的敏感性、特異性為71.1%、98.7%；SP-A為81.6%、97.4%；SP-D為81.6%、97.4%；MMP-7為68.4%、98.7%。聯(lián)合KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7四種血清標(biāo)志物的敏感性為100%，與單一血清指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。IPF患者血清SPA、MMP-7與用力肺活量在6個(gè)月內(nèi)的變化有明顯的相關(guān)性（r1=-0.574、P1＜0.001，r2=-0.465、P2=0.003）。結(jié)論KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7在IPF患者的血清中高表達(dá)，在IPF患者的診斷中，四種血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高IPF患者早期診斷的敏感性。聯(lián)合血清中SP-A、MMP-7水平可提高對(duì)IPF患者肺功能改變判斷的準(zhǔn)確性，對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)有一定意義。

特發(fā)性肺纖維化；KL-6；SP-A；SP-D；MMP-7；ELISA

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-9 15：43：11 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160509.1543.048.html

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）為一種特殊類型的慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎，病因未明，好發(fā)于老年人，病變局限于肺，組織病理學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［1-2］，主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞灶的形成、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，伴有刺激性干咳，雙肺聞及Velcro音，常有杵狀指，肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣障礙。IPF的患病率和病死率逐年增加，據(jù)估計(jì)在（4.6～16.3）/10萬(wàn)，患病率大概在（13～20）/10萬(wàn)［3］，中位生存時(shí)間為2～3年，缺乏有效治療藥物。而早期診斷和治療干預(yù)對(duì)于改善IPF患者預(yù)后具有重要意義［4］。IPF發(fā)病隱襲，機(jī)制不明，預(yù)后差。目前已有報(bào)道［5-8］Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（krebs Yon den lungen-6，KL-6）、肺表面活性蛋白A（surfactant protein A，SP-A）、肺表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）及基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metalloprotease 7，MMP-7）對(duì)IPF的診斷、判斷疾病的進(jìn)展有一定的價(jià)值。然而，既往報(bào)道對(duì)每種標(biāo)記物的研究是獨(dú)立進(jìn)行的，該研究為了進(jìn)一步了解血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7在診斷中的作用，采用ELISA法聯(lián)合檢測(cè)血清中四種標(biāo)記物的表達(dá)并進(jìn)行對(duì)比分析，探討其在IPF診斷及疾病進(jìn)展中的應(yīng)用價(jià)值。

1　材料與方法

1.1病例資料 收集2014年6月～2015年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院及合肥電子工程學(xué)院門診部38例診斷為IPF的患者為IPF組。IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：①排除其他間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）（例如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性相關(guān)ILD）；②高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）者，不建議行外科肺活檢；③不典型者（可能、疑似診斷者）需接受肺活檢：HRCT表現(xiàn)和肺活檢組織病理學(xué)表現(xiàn)符合特定的組合。排除標(biāo)準(zhǔn)［1］：其他肺間質(zhì)纖維化疾?。ㄟ^(guò)敏性肺炎、放射線肺炎、結(jié)節(jié)?。?、結(jié)核病、惡性腫瘤的患者。所有患者臨床資料完整，明確診斷為IPF的38例患者中，男23例，女15例；年齡51～78（60.6±8.7）歲，另選同期入院的38例診斷為細(xì)菌性肺炎的患者為肺炎對(duì)照組，男22例，女16例；年齡47～81（60.3±9.3）歲，排除合并其他呼吸系統(tǒng)疾病（慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、肺癌等）及嚴(yán)重疾?。ǜ文I功能異常、結(jié)締組織疾病等）。同時(shí)選擇同期本院體檢中心健康成人38例作為正常對(duì)照組，男27例，女11例；年齡50～75（61.1±8.9）歲，兩組對(duì)照組匹配入組，均無(wú)間質(zhì)性肺疾病病史及家族史。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組患者在年齡、性別等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2主要試劑 KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7 ELISA檢測(cè)試劑盒（ELISA法）購(gòu)自武漢華美公司。

1.3標(biāo)本采集 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組采3～5 ml靜脈血結(jié)束后，室溫、3 500 r/min離心15 min，留取上清液1 ml分裝后放入-80℃冰箱保存。同時(shí)實(shí)驗(yàn)組隨訪6個(gè)月，監(jiān)測(cè)肺功能的變化。

1.4KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7血清指標(biāo)含量檢測(cè) 采用人KL-6、人SP-A、人SP-D及人MMP-7 ELISA試劑盒檢測(cè)IPF組及對(duì)照組KL-6、SP-A、SPD及MMP-7血清指標(biāo)含量：每孔各加入標(biāo)準(zhǔn)品或10、50、100倍稀釋IPF組樣本或?qū)φ战M樣本100 μl，37℃孵育2 h，吸棄每孔液體，加入檢測(cè)溶液A 100 μl，37℃孵育1 h，洗板3次；加檢測(cè)溶液B 100 μl，37℃孵育30 min，洗板5次；加TMB底物90 μl，37℃避光反應(yīng)15～20 min，每孔加入終止液100 μl，立即用酶標(biāo)儀測(cè)定450 nm處光密度（optical density，OD）值。IPF組設(shè)置副孔，結(jié)果取兩孔平均值。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)樣品OD值在該曲線圖上查出相應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)含量，再乘上稀釋倍數(shù)，即樣本的實(shí)際濃度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)均以±s表示；樣本間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，單因素相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.1ELISA法檢測(cè)血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的表達(dá)結(jié)果 在IPF患者血清中KL-6、SPA、SP-D及MMP-7的表達(dá)較肺炎對(duì)照組和健康對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。肺炎對(duì)照組SP-A、SP-D較正常對(duì)照組高（P＜0.05），而KL-6、MMP-7在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。結(jié)果表明四種血清標(biāo)記物與IPF之間具有良好相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)IPF的鑒別具有意義。

2.2血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7截?cái)嘀档囊饬x 利用受試者工作特性曲線（ROC）曲線，KL-6的最佳截?cái)嘀禐?23.0 U/ml，SP-A為67.2 ng/ml，SP-D為98.1 ng/ml，MMP-7為10.1 ng/ml（圖1），其曲線下面積及95%置信區(qū)間見表2。KL-6診斷的敏感性、特異性為71.1%、98.7%；SP-A為81.6%、97.4%；SP-D為81.6%、97.4%；MMP-7為68.4%、98.7%。在IPF患者中血清SP-A及SP-D的敏感性最高，與血清KL-6及MMP-7比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合任意兩種或三種血清標(biāo)志物的敏感性均高于單一血清標(biāo)志物（除外KL-6聯(lián)合MMP-7），但低于聯(lián)合四種血清標(biāo)志物的敏感性。聯(lián)合KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7血清標(biāo)志物的敏感性為100%，與單一血清指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1　血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的表達(dá)結(jié)果（±s）

表1　血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的表達(dá)結(jié)果（±s）

與IPF組比較：**P＜0.01；與肺炎對(duì)照組比較：#P＜0.05

?

表2　血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的ROC曲線下面積及其95%置信區(qū)間

2.3IPF患者血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7與肺功能的關(guān)系 IPF患者入院后監(jiān)測(cè)肺功能的變化，進(jìn)一步分析四種血清標(biāo)志物與肺功能的相關(guān)性結(jié)果顯示：KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7與用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、CO彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO）、肺總量（total lung capacit，TLC）等肺功能無(wú)明顯相關(guān)性。在IPF患者中SP-A、MMP-7與FVC在6個(gè)月內(nèi)的變化有明顯的相關(guān)性（r1=-0.574、P1＜0.001；r2=-0.465、P2=0.003）。而KL-6、SP-D與FVC在6個(gè)月內(nèi)的變化無(wú)明顯的相關(guān)性（r1=-0.297、P1= 0.070；r2=-0.078、P2=0.640）。見圖2。

表3　血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的敏感性比較

圖1　血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的ROC曲線A：KL-6；B：SP-A；C：SP-D；D：MMP-7

圖2　SP-A、MMP-7與FVC在6個(gè)月的變化值相關(guān)性A：SP-A；B：MMP-7

2.4SP-A、MMP-7與FVC變化量的關(guān)系 IPF患者血清中SP-A與MMP-7水平的高低與FVC在6個(gè)月內(nèi)減少的程度呈顯著的相關(guān)性，血清SP-A與MMP-7的組合預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展比任單一生物標(biāo)志物更好：在IPF患者中高水平的血清SP-A與MMP-7（SP-A≥67.2 ng/ml，MMP-7≥10.1 ng/ml）提示患者有較高頻率（28.5%）的肺功能下降（在6個(gè)月內(nèi)FVC減少10%以上）。而血清SP-A與MMP-7水平均處于低水平的的患者，其肺功能下降的頻率為4.6%（表4、5）。

表4　IPF患血清SP-A和MMP-7與FVC變化量的關(guān)系：?jiǎn)我坏纳飿?biāo)志物

表5　IPF患血清SP-A和MMP-7與FVC變化量的關(guān)系：組合的生物標(biāo)志物

3　討論

IPF主要發(fā)生于老年人，IPF的診斷主要依賴HRCT和（或）肺活檢組織病理學(xué)，2011年3月美國(guó)呼吸危重癥雜志全文發(fā)表的由美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）共同制定的特發(fā)性肺纖維化（IPF）診治指南［1］。指南中將HRCT影像學(xué)所見作為診斷IPF最重要診斷依據(jù)，對(duì)經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）和支氣管肺泡灌洗（BAL）等檢查方法的評(píng)價(jià)，多數(shù)IPF患者的診斷評(píng)估不建議使用TBLB。對(duì)于HRCT表現(xiàn)為非典型UIP、無(wú)法進(jìn)行外科肺活檢或無(wú)法獲得有效標(biāo)本而疑診為IPF的患者，通過(guò)檢測(cè)肺纖維化生物標(biāo)記物對(duì)于肺纖維化的診斷、疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)可能起到重要作用。

KL-6為Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原，是一種高分子量黏蛋白，1985年由Kohno et al發(fā)現(xiàn)，其基因?qū)儆贛UC1家族［1］。特發(fā)性肺纖維化患者外周血中的血清標(biāo)志物，如SP-A、SP-D、MMP-7、CCL-18等對(duì)IPF患者是有效的預(yù)測(cè)結(jié)果［9］。目前國(guó)際上對(duì)IPF生物標(biāo)記物的研究較多，特別是日本，在臨床上SP-A和SP-D可作為間質(zhì)性肺疾病診斷和預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)［10］。Kinder et al［11］分析了一組82例外科肺活檢確診的IPF中血清SP-A、SP-D的濃度與病死率之間的相關(guān)性，血清SP-A可以早期預(yù)測(cè)IPF的病死率。許多血清生物標(biāo)志物的水平是一個(gè)連續(xù)的變量，需要進(jìn)行多次檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)分析，以確定對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀怠５壳瓣P(guān)于血清標(biāo)志物在IPF的診斷及疾病進(jìn)展的研究尚不明朗。已有報(bào)道［9］KL-6、SP-A、SPD及MMP-7對(duì)IPF的診斷、判斷疾病的活動(dòng)性有一定的價(jià)值。然而，既往報(bào)道對(duì)每種標(biāo)記物的研究是獨(dú)立進(jìn)行的，有關(guān)IPF疾病活動(dòng)性標(biāo)志物的研究尚不完善，也還沒有關(guān)于IPF疾病活動(dòng)性的明確定義，本文為了進(jìn)一步解釋血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7在診斷及疾病進(jìn)展中的作用，將這四種標(biāo)記物同時(shí)研究并進(jìn)行對(duì)比分析。

本研究使用ELISA法檢測(cè)KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7的水平，其數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)血清標(biāo)記物水平按利用ROC曲線，KL-6的最佳截?cái)嘀禐?23.0 U/ml，SP-A為67.2 ng/ml，SP-D為98.1 ng/ ml，MMP-7為10.1 ng/ml。KL-6診斷的敏感性、特異性為71.1%、98.7%；SP-A為81.6%、97.4%；SPD為81.6%、97.4%；MMP-7為68.4%、98.7%。在IPF患者中血清SP-A及SP-D的敏感性最高，與血清KL-6及MMP-7相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合任意兩種或三種血清標(biāo)志物的敏感性均高于單一血清標(biāo)志物（除外KL-6聯(lián)合MMP-7），但低于聯(lián)合四種血清標(biāo)志物的敏感性。聯(lián)合KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7四種血清標(biāo)志物的敏感性為100%，與單一血清指標(biāo)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

IPF患者病情進(jìn)展表現(xiàn)為呼吸道癥狀增加、肺功能結(jié)果惡化、HRCT上纖維化進(jìn)展、急性呼吸衰竭或死亡。目前有關(guān)IPF疾病進(jìn)展的標(biāo)志物的研究尚不完善，也還沒有關(guān)于IPF疾病活動(dòng)性的明確定義［12］。IPF急性加重（AEIPF）是指IPF患者出現(xiàn)的急劇的（30 d內(nèi)）、原因不明的臨床明顯惡化，其可以在IPF慢性過(guò)程中隨時(shí)出現(xiàn)，與IPF的基礎(chǔ)病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，病死率高，預(yù)后極差。有關(guān)預(yù)計(jì)和監(jiān)測(cè)AEIPF的生物標(biāo)志物研究已引起國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師及研究者的關(guān)注。而本次研究顯示IPF患者血清中SP-A與MMP-7水平的高低與FVC在6個(gè)月內(nèi)減少的程度呈顯著的相關(guān)性，血清SP-A與MMP-7的組合預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展比任單一生物標(biāo)志物更好：在IPF患者中高水平的血清SP-A與MMP-7（SP-A≥67.2 ng/ml、MMP-7≥10.1 ng/ml）提示患者有較高頻率（28.5%）的肺功能下降（在6個(gè)月內(nèi)FVC減少10%以上）。而血清SP-A與MMP-7水平均處于低水平的的患者，其肺功能下降的頻率為4.6%。肺功能改變可在一定程度上反應(yīng)IPF患者疾病進(jìn)展的情況，IPF患者血清SP-A與MMP-7水平的升高可提示患者肺功能下降幅度增大，進(jìn)而對(duì)疾病進(jìn)展的的預(yù)測(cè)有一定意義。

綜上所述，在IPF患者的診斷中，KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7四種血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高IPF患者早期診斷的敏感性。聯(lián)合血清中SP-A和MMP-7水平可提高對(duì)IPF患者肺功能改變判斷的準(zhǔn)確性，對(duì)疾病進(jìn)展的的預(yù)測(cè)有一定意義。但該結(jié)論還需大規(guī)模的研究證實(shí)。

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The diagnostic significance of KL-6，SP-A，SP-D and MMP-7 in IPF and its relationship with pulmonary function

Lu Wei1，Zhao Hui1，Wei Hong2
（1Dept of Respiratory Medicine，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601；2Dept of Out-Patient，Electronic Engineering Institute of PLA，Hefei 230001）

Objective To investigate the significance of serum krebs Yon den lungen-6（KL-6），surfactant protein A（SP-A），surfactant protein D（SP-D）and matrix metalloprotease 7（MMP-7）in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）and its relationship with pulmonary function.Methods Serum levels of KL-6，SP-D，SP-A and MMP-7 were detected by ELISA in 38 patients with IPF and serum from 38 patients with pneumonia and 38 normal controls.Serum levels of markers were further analyzed by operating characteristic curve receiver（ROC），from which the ideal level of each serum marker was obtained，and the follow-up of 6 months in patients with IPF. Explore the significance of the diagnosis of IPF and its correlation with pulmonary function.Results The expression of MMP-7，SP-A，SP-D and KL-6 in serum of IPF patients was higher than that in the control group and healthy control group（P＜0.05）.The optimal cutoff value of KL-6 was 723.0 U/ml，SP-A was 67.2 ng/ml，SPD was 98.1 ng/ml，and MMP-7 was 10.1 ng/ml.The sensitivity of KL-6 was 71.1%and 98.7%，SP-A was 81.6%and 97.4%，SP-D was 81.6%and 97.4%，MMP-7 was 68.4%and 98.7%.The sensitivity of combined KL-6，SP-A，SP-D and MMP-7 four serum markers was 100%，compared with a single serum index，the P value was less than 0.05，with statistical significance.IPF patients serum SP-A，MMP-7 and forced vital capacity within 6 months were significantly correlated（r1=-0.574，P1＜0.001；r2=-0.465，P2=0.003）.Conclusion KL-6，SP-A，SP-D and MMP-7 were highly expressed in serum of patients with IPF，and in the diagnosis of IPF，combined detection of 4 serum markers can improve the early diagnosis of IPF patients.Combined serum SP-A and MMP-7 levels can improve the accuracy of the IPF patients with pulmonary function changes，the prediction of disease progression has a certain significance.

idiopathic pulmonary fibrosis；KL-6；SP-A；SP-D；MMP-7；ELISA

R 563.9

A

1000-1492（2016）06-0868-05

2016-04-06接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號(hào)：1508085MH192）

1安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 2306012合肥電子工程學(xué)院門診部，合肥 230001

魯 未，女，碩士研究生；趙 卉，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：zhaohuichenxi@126.com