王　金，于麗艷，呂昌生，徐智杰，王錦光

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116011；2. 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116011)

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胸壁軟骨肉瘤治療及預后的多因素分析

王金1，于麗艷2，呂昌生1，徐智杰1，王錦光1

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116011；2. 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116011)

目的探討胸壁軟骨肉瘤的治療及預后情況，篩選可能影響軟骨肉瘤預后的因素。方法收集1986-2014年大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院手術治療并有完整隨訪資料的22例胸壁軟骨肉瘤患者的病歷資料進行回顧性分析。采用Kaplan-Meier方法對患者5年生存率進行單因素分析，并進行Log-rank檢驗，再將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素采用Cox回歸模型進行多因素分析，篩選影響預后的獨立因素。結果本組患者均切除病灶，部分行胸壁重建術，中位隨訪時間88.5個月(2～310個月)。患者無手術死亡，術后病理均證實為軟骨肉瘤，15例來源于肋骨，5例來源于胸骨，2例來源于胸骨及肋骨。行胸壁重建后，胸部外表形態(tài)近于正常。病理分級、年齡、切緣陰性及腫瘤大小是影響預后的獨立因素。結論早期發(fā)現(xiàn)，盡可能根治切除，盡可能獲得較大無瘤邊緣以減少局部復發(fā)仍是胸壁軟骨肉瘤的主要治療策略。

軟骨肉瘤; 胸壁; 預后

[引用本文]王金，于麗艷，呂昌生，等.胸壁軟骨肉瘤治療及預后的多因素分析[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(4)：356-360.

軟骨肉瘤是以腫瘤細胞形成軟骨基質(zhì)并直接形成病灶為特征的惡性骨腫瘤，是胸壁最常見原發(fā)惡性腫瘤，約占胸壁惡性腫瘤的15%[1]。常位于前胸壁，起源于肋軟骨、肋弓或胸骨、胸椎。目前，以手術治療為主。多因素可評價軟骨肉瘤的預后，其中病理學分級與預后相關已經(jīng)得到公認，但對其他預后評價因素仍存在爭議。本研究通過對大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院22例胸壁軟骨肉瘤的病歷資料進行回顧性分析，總結臨床特點及診斷要點，研究患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、病理分級、殘端情況、局部復發(fā)等因素，對生存率進行單因素分析，再將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素采用Cox回歸模型進行多因素分析，同時結合文獻進行研究，以期能篩選出影響預后的因素，指導臨床。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1986年3月至2014年12月大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的術后病理證實胸壁軟骨肉瘤患者22例，其中男性13例，女性9例，平均年齡49歲(17～78歲) 。22例均為漸進性胸壁增大腫物，14例伴有持續(xù)性疼痛，8例始為無痛性，后腫物明顯增大出現(xiàn)疼痛。胸壁腫物從發(fā)現(xiàn)到就診時間最短為3個月，最長為5年。均無胸壁皮膚破潰。7例術前活檢斷確診為軟骨肉瘤，余術中診斷?；颊呔行夭緾T檢查，發(fā)現(xiàn)胸壁軟組織腫塊影，密度不均，內(nèi)有多發(fā)不規(guī)則結節(jié)狀和點片狀鈣化灶，膨脹生長，凸向胸腔(圖1)，CT值為35～115 Hu，伴有肋骨或胸骨皮質(zhì)破壞，CT測得腫瘤直徑4～25 cm，平均9 cm。病理分級I級7例、II級9例、III級6例(Dahilin 和Unni 分級1989年)。

圖1　軟骨肉瘤CT表現(xiàn)Fig 1 CT appearance of chondrosarcoma

1.2方法

病人均行腫瘤切除術，并根據(jù)胸壁切除范圍行胸壁重建術。若切緣肉眼及顯微鏡均為陰性則完整切除，否則為不完整切除。切除病變包括受累肋骨及胸膜，累及胸骨時均切除鄰近的肋軟骨，并根據(jù)腫瘤大小和位置分別行部分胸骨切除、胸骨次全切、胸骨全切并切除胸鎖關節(jié)。所有胸壁缺損均一期行胸壁重建。根據(jù)缺損的大小選擇修補材料，缺損面積較小利用胸部肌肉瓣(最常用的肌肉為背闊肌瓣)添補缺損，大則用人造修補材料：PTFE(polytetrafluoroethylene)補片、Marlex(polypropylene) 網(wǎng)、Marlex mesh-methylmethacrylate三明治補片[2]和鈦網(wǎng)。放化療指證為肺部有轉移或切緣陽性。

1.3觀察項目及隨訪

觀察腫瘤位置、大小(切除后標本最大徑)、切除及胸壁重建方式、殘端情況、是否輔助或新輔助化療及放療、復發(fā)和生存時間。生存期為從手術到死亡，或到最后隨訪的時間，無病生存期從接受手術到首次復發(fā)時間。術后隨訪采用門診復查、信訪或電話隨訪相結合的方式，患者死亡為隨訪終點，隨訪至2014年12月。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier方法對生存率進行單因素分析，并進行Log-rank檢驗，再將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素采用Cox回歸模型進行多因素分析，篩選影響預后的獨立因素。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1一般情況

術中見腫物呈單發(fā)或多發(fā)結節(jié)狀，單結節(jié)直徑4～17 cm。結節(jié)中央為實性無壞死，內(nèi)有黏液膠凍樣物(圖2)。腫瘤位于肋骨15例，平均累及肋骨2根(1～7根)，胸骨5例；胸骨體切除2例、胸骨柄切除2例、全胸骨切除1例，同時累及肋骨和胸骨2例。需要切除肺組織3例，切除部分膈肌3例。切除部分心包1例，切除部分肝臟1例。9例因缺損較小或在肩胛骨附近未用補片只用肌肉填補，13例用補片、鈦網(wǎng)等行胸壁重建(圖3)。術后化療3例，放療2例、放化療1例。腫瘤直徑中位數(shù)7.5 cm(2～19 cm)，切緣陰性16例。中位隨訪時間88.5個月(2～310個月)，14名患者仍生存。8例死亡，6例因復發(fā)和轉移死亡，2例其它原因死亡。

全組患者無圍手術期死亡，無反常呼吸，胸部外表形態(tài)均近于正常。1例因局部感染再手術去除補片，3例肺部感染，2例切口裂開，2例出現(xiàn)心律失常。

圖2　切除的軟骨肉瘤及剖開所見Fig 2 Gross and section findings of resected chondrosarcoma

圖3　用鈦網(wǎng)行胸壁重建Fig 3 Chest wall reconstruction by titanium mesh

2.2單因素分析

全組病例中位生存時間82個月，5年和10年生存率分別為68.2%和31.8%。5例局部復發(fā)，4例遠處轉移并伴有復發(fā)?？傊形粡桶l(fā)時間17個月(3～77個月)。Kaplan-Meier方法對5年生存率進行單因素分析顯示年齡、腫瘤大小、病理分級及殘端性質(zhì)與預后明顯相關(P<0.05)。見表1。單因素分析可見切緣陰性同切緣陽性的中位生存期為110和11個月 (P<0.0001)(圖4)，腫瘤直徑≤6 cm組和>6 cm組的中位生存期分別為123和61個月 (P=0.002)(圖5)，病理分級為G1、G2、G3的中位生存期分別為134、89、11個月(P<0.0001)，年齡≤55歲組和>55歲組的中位生存期為127和55個月(P=0.02)(圖6)，差異均有顯著性意義。

表1胸壁軟骨肉瘤5年生存率

Tab 1 Five-year survival rate in chest wall chondrosarcoma

例數(shù) 5年生存率(%)P性別0.895 男1376.9 女977.8年齡(歲)0.003 ≤551376.9 >55944.4部位0.910 肋骨1564.2 胸骨及肋骨775.0腫瘤直徑(cm)0.002 ≤6944.4 >61384.6病理分級0.003 G1785.7 G2966.7 G360殘端<0.001 陰性1681.3 陽性616.7術后治療0.032 無放化療1675.0 化療或放療650.0是否復發(fā)0.003 無1376.9 局部或遠處944.4

圖4　殘端情況生存曲線Fig 4 Survival curves of different stump

圖5　腫瘤直徑不同的生存曲線Fig 5 Survival curves of different tumor size

圖6　不同年齡的生存曲線Fig 6 Survival curves of different age

2.3多因素分析

多因素分析顯示病理分級、年齡、殘端性質(zhì)及腫瘤大小是影響預后的獨立因素。見表2。

3　討　論

軟骨肉瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診漏診。多數(shù)患者因胸壁包塊進行性增大，疼痛及不適就診。低度惡性的軟骨肉瘤很難與良性軟骨瘤鑒別，有觀點認為腫瘤的大小對診斷有一定意義，>4 cm惡性的可能性大[3]。該組資料所有患者腫物直徑均>4 cm。

表2　總存活率預后因素的Cox回歸分析

3.1病理分級對預后的影響

軟骨肉瘤的病理學分級同預后的關系明確，通常認為G1級為低度惡性，G2、G3級為高度惡性，反映腫瘤的生物侵襲性。本組病人5年生存率G1、G2和G3級分別為85.7%、66.7%和0%，顯示病理分級是影響預后的顯著危險因素，且本組89%復發(fā)的患者病理分級為G2和G3。

3.2切緣及腫瘤大小對預后的影響

切緣是否陰性及腫瘤的大小經(jīng)多因素分析是影響預后的獨立因素。Scandinavian團隊報道充分切除足夠的邊緣10年的生存率為92%遠大于切緣殘留的47%的生存率[4]。該組患者中，73%的患者得到了根治切除，切除的方式對于預后是非常有意義的獨立因素(5年生存率根治切除為81.3%，而姑息切除僅為50%)，提高生存率要盡可能的完整切除，邊緣盡量遠離,至少距腫瘤3 cm且殘端陰性[5]。要想獲得根治切除主要依靠下面幾方面：腫瘤的位置，靠近脊柱附近的腫瘤切除難度大；腫瘤的大小，直徑大的腫瘤手術復雜，本組平均大小為9 cm，直徑大的腫瘤很難獲得足夠的切緣。這也解釋了腫瘤的大小對預后有著顯著統(tǒng)計學差異。

3.3性別與年齡對軟骨肉瘤患者預后的影響

該組研究沒有顯示出性別的差異對預后有影響，Giuseppe等[6]對89例胸壁軟骨肉瘤患者研究未發(fā)現(xiàn)性別差異，而Giuffrida等[7]統(tǒng)計2890例患者得出女性軟骨肉瘤預后較男性好，其30年存活率分別為78.6%和68.7%有統(tǒng)計學意義，但是多因素分析性別不是預后的獨立因素。這可能與腫瘤發(fā)生的部位不同有關，前者只是研究胸壁軟骨肉瘤，后者的研究對象為各種部位的軟骨肉瘤患者，文中報道女性病變多發(fā)生在長骨，有著較高的切除率。

年齡分組研究中根據(jù)Giuseppe的年齡分層將55歲作為一個標準，顯示出年齡對預后有意義，而Giuffrida將50歲作為標志，同樣是>50歲的人預后較≤50歲的人差。那么多少歲作為標準來劃分年齡組，目前無統(tǒng)一的標準，仍需大樣本的研究。

3.4腫瘤發(fā)生部位對軟骨肉瘤患者預后的影響

胸壁多發(fā)生于肋骨的兩端或與肋軟骨交界處，與該部位軟骨成分較多有關。表現(xiàn)肋骨骨質(zhì)破壞，腫瘤內(nèi)及周圍斑片狀、弧形、不規(guī)則形鈣化。此種鈣化是軟骨小葉間隔的鈣化，軟骨類腫瘤常見，與其他部位的軟骨肉瘤比較為特征性表現(xiàn)。胸壁軟骨肉瘤早期發(fā)現(xiàn)根治切除率85.4%,但靠近脊柱端大范圍切除困難。本組研究中未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生部位與預后因素有關。目前沒有確切的數(shù)據(jù)證實軟骨肉瘤的發(fā)生部位與預后有關[8]。

3.5軟骨肉瘤的治療

軟骨肉瘤的治療近年來沒有顯著的進展。放化療效果不好，也沒有新的化療或者靶向藥物問世。很多文獻報道大多數(shù)的軟骨肉瘤表達多重耐藥基因1[9]，糖蛋白P[10]導致體內(nèi)對多柔比星的耐藥。還有的觀點認為腫瘤細胞周圍存在大量的基質(zhì)導致藥物難以達到腫瘤細胞，軟骨肉瘤生長相對緩慢，大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥都是作用在分化活躍的細胞。最近發(fā)現(xiàn)BMPR2(bone morphogenetic protein receptor骨形成蛋白受體2)在軟骨肉瘤患者中異常表達，其抑制劑可能作為靶向治療的靶點[11]。外科手術目前仍是最有效的治療方式，根治切除是治療的重要基礎，切除后的重建技術十分重要，應做到以下幾點：維護胸壁的穩(wěn)定性；外觀盡量美觀，該疾病的生存期較長，應減少外觀的對其造成心理影響，尤其在前胸壁手術；選擇合適的補片，但目前還沒有理想能完全代替正常組織。表面覆蓋健康的軟組織，減少死腔、保護大血管及臟層胸膜避免感染。尚未發(fā)現(xiàn)補片材質(zhì)的對腫瘤復發(fā)及轉移有相關性[12]。放療作為首選治療是無意義的，如果切緣陽性，則術后放療是必要的。

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Multivariate analysis of treatment and prognosis in chest wall chondrosarcoma patients

WANG Jin1，YU Li-yan2，LV Chang-sheng1，XU Zhi-jie1，WANG Jin-guang1

(1.DepartmentofThorax，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China; 2.DepartmentofRespiratory，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

Objective To study clinical treatment and prognosis of primary chest wall chondrosarcoma by multivariate analysis of clinical data as well as surgical treatment and follow-up results and to screen for possible prognostic factors. Methods Totally 22 patients with primary chest wall chondrosarcoma received surgery and complete follow-up from March 1986 to December 2014 in our hospital. Univariate analysis was performed using Kaplan-Meier method on survival rate, followed by Log-rank test. Multivariate analysis was then performed on the significant indexes detected by univariate analysis using Cox regression models, to filter out the independent prognostic factors. Results All of the patients received excision of the lesion and some had reconstruction of chest wall. The median follow-up time was 88.5 months (2-310 months). There was no intra-operative death. All cases were confirmed for chondrosarcoma by postoperative histology. Fifteen of them were originated from rib, five from stern, and two from rib and stern. After reconstruction, the shape of chest wall was close to normal. Pathological grade, age, stump-negativity and tumor size were independent prognostic factors. Conclusion Currently, early detection and radical excision with as large tumor-free margins as possible to reduce local recurrence are still the main treatment options for chest wall chondrosarcoma.

chondrosarcoma; chest wall; prognosis

王 金(1979-)，男，遼寧大連人，主治醫(yī)師。E-mail:wj13942656219@163.com

于麗艷，主治醫(yī)師。 E-mail: sinowj@icloud.com

論著10.11724/jdmu.2016.04.10

R665.1

A

1671-7295(2016)04-0356-05

2016-01-19；

2016-07-01)